本发明涉及用于转化倍半萜烯化合物的新反应，所述新反应使得有可能开辟获取维生素a(c20h30o)、其前体和其衍生物的途径。
维生素a的工业规模合成通过各种常规方法进行。在其他制剂中，维生素a可以通过所谓的c15+c5缩合途径获得，例如涉及砜的化学的所谓的julia反应，根据根据该反应，用苯基亚磺酸根阴离子处理乙烯基-β-紫罗兰醇，以产生c15砜，向c15砜中添加烯丙基溴以获得c20砜。然后通过消除将其转化为通常直接使用的维生素a醋酸酯，所述维生素a非常不稳定，或皂化为维生素a。
也使用其他方法。因此，维生素a可以通过wittig反应通过c15+c5偶联法制备；尽管如此，该方法仍产生有致癌、突变或生殖毒性作用(cmr)的中间体，例如c5醋酸酯，并且需要使用光气再生膦的装置，光气是剧毒气体。
另一个获取途径是通过炔烃化学的c6+c14偶联方法；其具有以下缺点：使用呈现明显hse(健康-安全-环境)风险的某些原料(例如乙炔和正丁基锂)，以及涉及非常不稳定且有毒的环氧中间体。
在关于视黄醛(维生素a的醛形式)的制备的文献avalla等人,helveticachimicaacta,第90卷(2007)512-520中，作者描述了由β-紫罗酮两步合成脱氢环法呢醛。该合成过程经过c15腈中间体，该中间体被二异丁基氢化铝还原为脱氢环法呢醛。
然而，这些合成方法自发现以来就没有发生任何实际变化，迄今为止，重要的是使用更安全且更经济的新的工业合成方法。
本发明提供了一种由倍半萜烯(特别是法呢烯、法呢醛和法呢醇)或倍半萜烯衍生物(特别是橙花叔醇和脱氢橙花叔醇)合成维生素a的新途径。这些化合物存在于自然界中，可以在某些植物精华中以及某些水果中或表面上发现，可以从中提取这些化合物，还可以通过微生物特别是真菌生物合成。由于反应物源因此是无穷尽的，因此本发明为常规方法的成本问题提供了持久的解决方案，并有助于维生素a以及其他合成过程中间体的生产的实际进展。
在本发明主题的反应中，其中一个构成维生素a合成的关键步骤。这是一种在酸存在下由脱氢法呢醛通过环化制备脱氢环法呢醛的方法。
根据本发明的将脱氢法呢醛转化为脱氢环法呢醛的反应构成了维生素a、其前体或其衍生物的合成链中的重要步骤，因为其允许在不诉诸乙烯基-β-紫罗兰醇的情况下获得含有维生素a环的c15结构。
可以根据也是本发明目的的反应，通过对法呢醛进行脱氢而获得脱氢法呢醛，这是有利的，因为法呢醛是容易获得的反应物。实际上，它可以根据本领域技术人员已知的方法由法呢烯、法呢醇、法呢酸乙酯、橙花叔醇或脱氢橙花叔醇合成制备(tetrahedronletters2016,57,40,4496-4499；newjournalofchemistry2001,25,7,917-929；catal.comm.2014,44,40-45)，但它也是从精油中分离出来的，例如柠檬草的精油。
如上所述，法呢醛可以由法呢烯制得，并且特别地，其可以根据作为本发明又一个目的的方法通过将法呢烯氧化来制备。
在更详细地讨论本发明之前，下面给出本文中使用的术语的定义。
所有提及的不饱和化合物都延伸至该化合物的异构体，特别是其位置异构体和立体异构体。
举例来说，术语法呢烯包括法呢烯的α位置异构体和β位置异构体，以及它们各自的立体异构体，如下所示：
-具有下式的α-法呢烯(3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯)
其可以作为以下4种异构体(3e,6e)、(3e,6z)、(3z,6z)和(3z,6e)存在，和
-具有下式的β-法呢烯(7,11二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯)
其可以以如下2种异构体(6e)和(6z)的形式存在。
另一个例子是，术语环法呢醛涵盖以下两种位置异构体：
-下式的环法呢醛：
及其异构体e,z
-下式的环法呢醛烯醇：
及其异构体e,z。
该定义特别适用于法呢醛、脱氢法呢醛、脱氢环法呢醛、法呢醇、橙花叔醇、脱氢橙花叔醇、视黄醛，它们的名称涵盖了所有它们各自的异构体。
术语酸是指任何形式(特别是液体、固体或气体)的任何无机或有机化合物，其以均相或非均相存在于反应介质中，并具有电子间隙，使其能够接受电子对。
下面更详细地公开本发明。
因此，本发明涉及在酸的存在下进行的脱氢法呢醛环化为脱氢环法呢醛。有利地，所述酸选自路易斯酸、布朗斯台德酸和沸石，及其任意组合。举例来说，它可以是氯磺酸、三氟化硼或其醚合物，或甚至氯化锡。
本发明还涉及通过催化脱氢由法呢醛制造脱氢法呢醛。在优选条件下，该脱氢在一种或多种钯(ii)盐的存在下进行。有利地将使用pd(oac)2型盐、碱和氧化剂。
通常，此反应的条件如下：pd(oac)2、选自na2co3和k2co3的碱，且在氧的存在下。质子极性类型溶剂的使用更特别地被指示为，例如，使用二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二羟甲基-乙烯脲(dmeu)。这些条件可以通过存在配体来补充，所述配体特别是选自芳族化合物，例如氢醌、儿茶酚或二氮杂芴酮，或π-烯丙基的前体添加剂例如二乙基磷酸烯丙酯。
本发明还提供了将法呢烯氧化成法呢醛的方法。该反应在wacker型方法的催化条件下在至少一种贵金属，主要是钯的存在下进行。有利地，反应介质包含钯(ii)盐(例如pdcl2)、铜盐和氧化剂。例如，反应在pdcl2(ch2ch2)、cucl2-limoo4存在下进行。
本发明还涉及根据实施上述步骤的方法由法呢烯制造脱氢法呢醛，即：
法呢烯氧化为法呢醛，然后
法呢醛脱氢为脱氢法呢醛，
这两个步骤是在上述本发明的条件下进行的。
本发明的另一个目的是由法呢烯合成维生素a的方法，该方法包括至少一个上述步骤，即：
-脱氢-法呢醛环化为脱氢环法呢醛；
-法呢烯氧化为法呢醛；
-法呢醛脱氢为脱氢法呢醛。
有利地，所述合成维生素a的方法包括这些步骤中的至少两个或甚至全部，然后根据具有一般知识水平的本领域技术人员所能达到的方法，将脱氢环法呢醛转化为维生素a。根据本发明的有利变型，维生素a通过如下方法获得：使脱氢环法呢醛与异戊烯醛的硅烷基烯醇醚反应，例如与三甲基硅烷基烯醇醚反应，得到视黄醛。
下文在支持本发明的实施但当然不受其限制的反应条件下进行的实施例中举例说明本发明。
在实施例中，使用的缩写定义如下：
tt定义转化率；
rr定义反应物产率；
测定的rr定义在反应介质中测定的反应物产率。
实施例1：脱氢法呢醛环化为脱氢-β-环法呢醛
脱氢法呢醛环化为脱氢-β-环法呢醛根据以下方案进行：
操作条件如下：
将在指定温度下添加的脱氢法呢醛(0.115mmol)、溶剂(0.46ml)以及最终的酸源引入装有磁力棒的4ml小瓶中，并置于氮气气氛下。然后在指定温度下在磁力搅拌下搅拌反应介质。表中指定的时间对应于获得的最佳产率。通过气相色谱(gc)分析样品(200μl)。测试了不同的条件，表1列出了最具代表性的条件。
表1
实施例2：β-法呢烯氧化为法呢醛
β-法呢烯氧化为法呢醛根据以下方案进行：
操作条件如下：
将pdcl2(ch3cn)2(0.25mmol)、li2moo4(1.7mmol)、cucl2(0.3mmol)、溶剂(2ml)、h2o(0.2ml)和烯烃(1.0mmol)引入到装有磁力棒的4ml小瓶中，并置于氮气气氛下。然后在90℃下在磁力搅拌下搅拌反应介质。下表中指定的时间对应于获得的最佳产率。通过gc分析样品(200μl)。
表2
实施例3：法呢醛脱氢为脱氢法呢醛
法呢醛脱氢为脱氢法呢醛根据以下方案进行：
操作条件如下：
将pd(oac)2(0.03mmol)、k2co3(0.05mmol)、4,5-二氮杂芴酮(daf)(0.045mmol)、溶剂(0.46ml)和法呢醛(0.5mmol)引入到装有磁力棒的开放4ml小瓶中，并置于氮气气氛下。然后在30℃下在磁力搅拌下搅拌反应介质。在1h、3h、5h、7h、24h后采集样品(约200μl)，然后用gc分析。
这些条件导致tt法呢醛(gc,％)为92％且测定的rr脱氢法呢醛(gc,％)为60％。
实施例4：由脱氢环法呢醛制备视黄醛
视黄醛根据以下方案制备：
具体来说，该转换在以下条件下发生，经过非分离的中间体：
这些条件导致tt脱氢-β-环法呢醛(tlc)为100％且测定的rr视黄醛为40％。