补体因子D抑制剂的形态形式的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月6日提交的美国申请号62/727,954的优先权权益。所述申请的全部内容并入本文。
本发明提供了补体因子d抑制剂化合物1和化合物2的有利的分离的形态形式。
背景技术：
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应于宿主生命过程中的变化，但是被适应性免疫系统所募集和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这一复杂的调控途径允许对病原生物体产生快速反应，同时保护宿主细胞不受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段组成补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞)、细胞裂解(使外源细胞的膜破坏)和凝集(使病原体簇集和结合在一起)起作用。
补体系统有三种途径：经典途径、替代途径和凝集素途径。补体因子d在补体级联的替代途径的激活中起着早期和核心作用。替代补体途径的激活始于c3蛋白质内硫酯键的自发水解，产生c3(h2o)，其与因子b缔合而形成c3(h2o)b复合物。补体因子d的作用是切割c3(h2o)b复合物内的因子b而形成ba和bb。bb片段仍与c3(h2o)缔合而形成替代途径c3转化酶c3(h2o)bb。另外，由任何c3转化酶生成的c3b也与因子b缔合而形成c3bb，因子d切割而生成后期替代途径c3转化酶c3bbb。替代途径c3转化酶的此后一形式可在所有三种所定义补体途径内提供重要的下游扩增，最终导致补体级联途径中其他因子的募集和组装，包括c5断裂为c5a和c5b。c5b在因子c6、c7、c8和c9组装成膜攻击复合物中起作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体的功能障碍或过度激活已经与某些自身免疫性、炎性和神经变性疾病以及缺血再灌注损伤和癌症关联起来。例如，补体级联的替代途径的激活有助于c3a和c5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，c3a和c5a也在许多炎性病症中起作用。因此，在一些情况下，期望的是减少补体途径(包括替代补体途径)的响应。由补体途径介导的病症的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(amd)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
年龄相关性黄斑变性(amd)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于多项遗传学研究，有证据表明补体级联与黄斑变性之间存在关联。在编码补体因子h的基因中具有突变的个体具有五倍增加的黄斑变性风险，且在其他补体因子基因中具有突变的个体也具有增加的amd风险。具有突变的因子h的个体也有着增高的c反应蛋白水平，c反应蛋白是炎症的标记物。在因子h未充分发挥作用的情况下，补体级联的替代途径受到过度激活，导致细胞损伤。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)是非恶性血液系统病症，其特征为缺乏一些表面蛋白质的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。pnh红细胞不能够调节它们的表面补体激活，这导致pnh的典型标志-补体介导的血管内贫血的慢性激活。美国目前仅有一种产品(抗-c5单克隆抗体依库珠单抗(eculizumab))已批准用于治疗pnh。然而，用依库珠单抗治疗的许多患者仍患贫血，且许多患者继续需要输血。另外，依库珠单抗治疗需要终身静脉内注射。
其他补体介导的病症包括归类于成分3肾小球病(c3g)的那些病症。c3g是最近定义的由致密沉积物病(ddd)和c3肾小球肾炎(c3gn)组成的实体，涵盖了一系列慢性肾脏疾病，其中替代补体途径和末端补体途径的活性升高导致仅由补体c3组成而无免疫球蛋白(ig)的肾小球沉积物。
免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(ic-mpgn)是一种肾病，其与c3g共有许多临床、病理、遗传和实验室特征，因此可被认为是c3g的姐妹疾病。在大多数患有ic-mpgn的患者中，鉴定了潜在的疾病或病症—最常见的是感染、自身免疫疾病或单克隆丙种球蛋白病，其中肾病是继发性的。患有特发性ic-mpgn的患者可具有低c3和正常c4水平，类似于在c3g中观察到的那些，以及与异常的替代途径活性相关的许多相同遗传或获得性因子。虽然目前的假设表明大多数ic-mpgn可归因于经典途径的过度活性，但具有低c3和正常c4的那些患者可能具有替代途径的显著过度活性。具有低c3和正常c4的ic-mpgn患者可受益于替代途径抑制。
已经与补体级联关联的其他病症包括非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)、溶血性尿毒症综合征(hus)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析、视神经脊髓炎(nmo)、重症肌无力(mg)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化。
因子d由于其在替代补体途径中的早期和必要作用，以及其在经典途径和凝集素补体途径内的信号放大中的潜在作用，其是用于抑制或调控补体级联的有吸引力的靶标。因子d的抑制有效地中断该途径并减弱膜攻击复合物的形成。
标题为“indolecompoundsoranaloguesthereofusefulforthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration”的novartispct专利公布wo2012/093101描述了某些因子d抑制剂。另外的因子d抑制剂描述于novartispct专利公布wo2012093101、wo2013/164802、wo2013/192345、wo2014/002051、wo2014/002052、wo2014/002053、wo2014/002054、wo2014/002057、wo2014/002058、wo2014/002059、wo2014/005150、wo2014/009833、wo2014/143638、wo2015/009616、wo2015/009977、wo2015/066241和wo2016088082中。
另外的补体因子d抑制剂描述于美国专利号9,598,446、9,643,986、9,663,543、9,695,205、9,732,103、9,732,104、9,758,537、9,796,741、9,828,396、10,000,516、10,005,802、10,011,612、10,081,645、10,087,203、10,092,584、10,100,072、10,138,225、10,189,869、10,106,563、10,301,336和10,287,301；国际公布号wo2019/028284、wo2018/160889、wo2018/160891、wo2018/160892、wo2017/035348、wo2017/035349、wo2017/035351、wo2017/035352、wo2017/035353、wo2017/035355、wo2017/035357、wo2017/035360、wo2017/035361、wo2017//035362、wo2017/035415、wo2017/035401、wo2017/035405、wo2017/035413、wo2017/035409、wo2017/035411、wo2017/035417、wo2017/035408wo2015/130784、wo2015/130795、wo2015/130806、wo2015/130830、wo2015/130838、wo2015/130842、wo2015/130845和wo2015/130854；以及美国专利公布号us2016-0361329、us2016-0362432、us2016-0362433、us2016-0362399、us2017-0056428、us2017-0057950、us2017-0057993、us2017-0189410、us2017-0226142、us2017-0260219、us2017-0298084、us2017-0298085、us2018-0022766、us2018-0022767、us2018-0072762、us2018-0030075、us2018-0169109、us2018-0177761、us2018-0179185、us2018-0179186、us2018-0179236、us2018-0186782、us2018-0201580、us2019-0031692、us2019-0048033、us2019-0144473和us2019-0211033中，这些专利全部由achillionpharmaceuticals,inc所拥有。
考虑到由有害的免疫或炎性反应引起的各种各样的医学病症，有益的是提供可以增加治疗活性和/或稳定性的另外的有利的化合物及其形式以实现有利递送。
技术实现要素：
已经发现化合物1和化合物2可以以表现出意想不到的有利治疗性质的高度纯化的形态形式制备。化合物1公开于转让给achillionpharmaceuticals的pct申请wo2015130795中，化合物2公开于转让给achillionpharmaceuticals的pct申请wo2017035353中。化合物1的形态形式称为形式ii，化合物2的形态形式称为形式i。这些形态形式有利于治疗功效且有利于药物制剂的制造。
如实施例4中所讨论，对形式ii进行的实验促使发现了另外五种晶体形式：形式iii(水合物)、形式iv(水合物)、形式v(水合物)、形式vi(混合溶剂合物/水合物)和形式vii(混合溶剂合物/水合物)。对这些形式进行表征，并评估选择的形式在25℃下的相对稳定性(实施例5)。显示形式ii在等于或低于0.55的水活度值(aw)下是稳定的水合物(在25℃下)。确定形式v是在aw＝0.75时稳定的水合物，而形式iii是在aw＝0.90时稳定的水合物。
化合物2的形式i也是一种出乎意料的、高度稳定的、高度结晶的形式。如实施例8中所讨论和图13中所示，化合物2形式i的xrpd显示出高度结晶形式。如实施例7中所讨论，设计了研究以探查化合物2的固体行为。使用了各种各样的溶剂和溶剂体系，从而发现了形式i。
化合物1的形式ii和化合物2的形式i具有用作固体剂型中的活性药物成分的有利性质，并且在这种制剂中可以具有提高的功效。
在一个实施方案中，化合物1的形式ii通过从庚烷和异丙醇中重结晶而产生，如下文更详细地描述。在一个实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于与图4c中所示的图谱基本上相似的pxrd图谱。在一个实施方案中，分离的化合物1形式ii的特征在于在差示扫描量热分析中在40℃与125℃之间具有约2％-3％(例如2.7％)的重量损失。
在一个实施方案中，化合物2的形式i通过从庚烷和异丙醇中重结晶而产生，如下文更详细地描述。在一个实施方案中，化合物2的形式i的特征在于与图13中所示的图谱基本上相似的xrpd图谱。在一个实施方案中，分离的化合物1形式ii的特征在于在大约118℃下具有放热特征和起始于大约242℃的吸热。
因此，本发明总体上提供了化合物1的分离的形态形式ii，含有这种形态形式的药物组合物，使用所述分离的形态形式抑制或降低宿主中因子d活性的方法，使用本文所述的形态形式治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症或c3肾小球病的宿主，以及制备这种形态形式的方法。
本发明总体上还提供了化合物2的分离的形态形式i，含有这种形态形式的药物组合物，使用所述分离的形态形式抑制或降低宿主中因子d活性的方法，使用本文所述的形态形式治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)或c3肾小球病(c3g)的宿主，以及制备这种形态形式的方法。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含分离的化合物1形态形式ii和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含分离的化合物2形态形式i和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗由补体因子d介导的病症的方法，例如，提供了治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)或c3肾小球病(c3g)的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物1的分离的形式ii。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自ii型膜性增生性肾小球性肾炎(mpgnii)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪肝、肝脏炎症、肝硬化、或肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物1的分离的形式ii。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自多发性硬化、关节炎、呼吸系统疾病、心血管疾病、copd、类风湿性关节炎、非典型溶血性尿毒症综合征和典型溶血性尿毒症综合征的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物1的分离的形式ii。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自膜性肾小球性肾炎、年龄相关性黄斑变性(amd)、视网膜变性和i型糖尿病或其并发症的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物1的分离的形式ii。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗由补体因子d介导的病症的方法，例如，提供了治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)或c3肾小球病(c3g)的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物2的分离的形式i。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自ii型膜性增生性肾小球性肾炎(mpgnii)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪肝、肝脏炎症、肝硬化、或肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物2的分离的形式i。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自多发性硬化、关节炎、呼吸系统疾病、心血管疾病、copd、类风湿性关节炎、非典型溶血性尿毒症综合征和典型溶血性尿毒症综合征的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物2的分离的形式i。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗选自膜性肾小球性肾炎、年龄相关性黄斑变性(amd)、视网膜变性和i型糖尿病或其并发症的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用治疗有效量的化合物2的分离的形式i。
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物1形式ii和c5抑制剂。在一个实施方案中，化合物1形式ii和c5抑制剂具有重叠的治疗效果。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物1形式ii和依库丽单抗。在一个实施方案中，化合物1形式ii和依库丽单抗具有重叠的治疗效果。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用化合物1形式ii和拉鲁珠单抗(ravulizumab)。在一个实施方案中，化合物1形式ii和拉鲁珠单抗具有重叠的治疗效果。例如，治疗效果可以是组合或协同抑制。
在一个实施方案中，化合物1结晶形式ii和c5抑制剂的auc重叠。
在一个实施方案中，c5抑制剂是依库丽单抗。在一个实施方案中，c5抑制剂是拉鲁珠单抗。在一个实施方案中，c5抑制剂是小分子。在另一个实施方案中，c5抑制剂是靶向c5的多克隆抗体。在另一个实施方案中，c5抑制剂是适体。
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物2形式i和c5抑制剂。在一个实施方案中，化合物2形式i和c5抑制剂具有重叠的治疗效果。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物2形式i和依库丽单抗。在一个实施方案中，化合物2形式i和依库丽单抗具有重叠的治疗效果。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有补体因子d介导的病症的患者的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用化合物2形式i和拉鲁珠单抗。在一个实施方案中，化合物2形式i和拉鲁珠单抗具有重叠的治疗效果。例如，治疗效果可以是组合或协同抑制。
在一个实施方案中，化合物2结晶形式i的auc和c5抑制剂重叠。
在一个实施方案中，c5抑制剂是依库丽单抗。在一个实施方案中，c5抑制剂是拉鲁珠单抗。在一个实施方案中，c5抑制剂是小分子。在另一个实施方案中，c5抑制剂是靶向c5的多克隆抗体。在另一个实施方案中，c5抑制剂是适体。
附图说明
图1a是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的1hnmr。x轴是测得的拉曼位移(cm-1)，且y轴是测得的强度(计数)。
图1b是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图1c是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图1d是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的plm图像。
图1e是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的dvs等温线图。x轴是测得的目标p/po(百分比)，且y轴是测得的质量(百分比)。
图1f是无定形化合物1(实施例2的溶解度研究和实施例3的结晶研究中使用的材料)的调制dsc图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的反向热流(w/g)。
图2是如实施例4中所讨论的化合物1的形式a、形式ii、形式iii、形式iv、形式v、形式vi和形式vii的pxrd图谱的叠加图。
图3a是如实施例4中所讨论的化合物1形式a的1hnmr。x轴是测得的拉曼位移(cm-1)，且y轴是测得的强度(计数)。
图3b是如实施例4中所讨论的化合物1形式a的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图3c是如实施例4中所讨论的化合物1形式a的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图3d是如实施例4中所讨论的化合物1形式a的plm图像。
图4a是如实施例4中所讨论的化合物1形式ii的1hnmr。x轴是测得的拉曼位移(cm-1)，且y轴是测得的强度(计数)。
图4b是如实施例4中所讨论的化合物1形式ii的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图4c是如实施例4中所讨论的化合物1形式ii的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图4d是如实施例4中所讨论的化合物1形式ii的plm图像。
图4e是如实施例4中所讨论的化合物1形式ii的dvs等温线图。x轴是测得的目标p/po(百分比)，且y轴是测得的质量(百分比)。
图5是比较了从化合物1形式ii(在实施例4中讨论)的结晶获得的化合物1形式iii和在实施例5的相对稳定性实验期间观察到的化合物1形式iii的pxrd图谱的叠加图。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图6a是如实施例4中所讨论的化合物1形式iii的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图6b是如实施例4中所讨论的化合物1形式iii的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图7a是如实施例4中所讨论的化合物1形式iv的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图7b是如实施例4中所讨论的化合物1形式iv的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图8a是如实施例4中所讨论的化合物1形式v的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图8b是如实施例4中所讨论的化合物1形式v的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图9a是如实施例4中所讨论的化合物1形式vi的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图9b是如实施例4中所讨论的化合物1形式vi的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图10a是比较了如实施例4中所讨论的化合物1形式v和化合物1形式vi的pxrd图谱的叠加图。两个pxrd图谱共享显著的重叠。
图10b是比较了如实施例4中所讨论的在暴露于环境温度过夜后化合物1形式v和化合物1形式vi的pxrd图谱的叠加图。两个pxrd图谱共享显著的重叠。
图11a是如实施例4中所讨论的化合物1形式vii的pxrd(粉末x射线衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图11b是如实施例4中所讨论的化合物1形式vii的tga-ira迹线。x轴是测得的温度(℃)，且y轴是测得的重量(百分比)。
图12是比较了如实施例4中所讨论的化合物1形式vi和化合物1形式vii的pxrd图谱的叠加图。两个pxrd图谱共享显著的重叠，指示化合物1形式vii可能是含有水和ipa的混合溶剂合物。
图13是如实施例8中所讨论的化合物2形式i的xrpd(x射线粉末衍射)。x轴是测得的2θ(度)，且y轴是测得的强度(计数)。
图14是如实施例8中所讨论的化合物2形式i的dsc和tga图。x轴是测得的温度(℃)，左y轴是测得的热流(w/g)，且右y轴是测得的重量(百分比)。
图15a是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在开始加热时(26℃)拍摄。
图15b是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在116.4℃下拍摄。检测到双折射特征略微增加。
图15c是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在188.1℃下拍摄。样品的双折射特征在此温度下持续变化，并观察到盖玻片起雾。
图15d是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在191.6℃下拍摄。继续观察到盖玻片起雾。
图15e是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在191.6℃与236.4℃之间拍摄。
图15f是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在236.4℃下拍摄。
图15g是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在250.9℃下拍摄，并且观察到熔融的开始。
图15h是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在260℃下拍摄，并且观察到熔融。
图15i是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在262.9℃下拍摄，并且观察到熔融。
图15j是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在263.4℃下拍摄，此时熔融完成。关闭热源。
图15k是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在30℃下拍摄，并且未观察到重结晶的迹象。
图15l是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在25.7℃下拍摄，此时对样品进行再加热。
图15m是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在99.3℃下拍摄，此时未观察到样品变化。
图15n是如实施例8中所讨论的从化合物2形式i的热台显微镜分析收集的图像。图像是在123.4℃下拍摄，此时未观察到样品变化。
图16是因子d抑制剂化合物1和化合物2。
具体实施方式
无法预先预测化合物是否以多于一种固体形式存在，或者如果确实存在一种或多种固体形式任一固体形式的各种性质可能是什么，或者这些性质是否对治疗剂型有利或是否便于制造和/或配制。作为一个实例，药物利托那韦(ritonavir)在呈一种多晶型形式时具有活性，而在呈另一种形式时无活性，并且该无活性形式更稳定。
化合物的固体形式可以通过分析方法来表征，所述分析方法如x射线粉末衍射图谱(xrdp或pxrd)、热重分析(tga)、tga联合ir废气分析、差示扫描量热法(dsc)、熔点、ft-拉曼光谱法、动态蒸汽吸附(dvs)、偏振光显微镜法(plm)或本领域中已知的其他技术。
化合物1
溶解度和结晶实验产生了有利的结晶形式：形式ii。实验还导致发现了其他五种形式：形式iii、形式iv、形式v、形式vi和形式vii。显示形式ii在等于或低于0.55的水活度(aw)下是稳定的水合物。
形式ii
本发明提供了化合物1的分离的形态形式ii。
在一个实施方案中，化合物1形式ii的特征在于图4c中所示的pxrd图谱或与图4c中所示的图谱基本上相似的pxrd图谱。在一个实施方案中，化合物1形式ii的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)至少包括或选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4°2θ的2θ值；
b)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)至少包括或选自5.1、14.0、15.4、18.6和20.5°2θ的2θ值；或
f)选自5.1、14.0、15.4、18.6和20.5°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，提供了化合物1的分离的结晶形式ii：
其特征在于包括选自5.1±0.2°、7.8±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°和23.4±0.2°的至少三个2θ值的粉末x射线衍射(pxrd)图谱。
在另一个实施方案中，提供了权利要求1的分离的结晶形式ii，其中所述pxrd图谱包括选自5.1±0.2°、7.8±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°和23.4±0.2°的至少四个2θ值。
在一个实施方案中，化合物1形式ii的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)至少包括或选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4+/-0.2°2θ的2θ值；
b)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4+/-0.2°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4+/-0.2°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4+/-0.2°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)至少包括或选自5.1、14.0、15.4、18.6和20.5°2θ的2θ值；或
f)选自5.1、14.0、15.4、18.6和20.5+/-0.2°2θ的至少一个2θ值。
用于描述形态形式的正负符号“+/-0.2°2θ”适用于列表中以+/-0.2°2θ为特征的所有2θ值。例如，在以上(a)中，至少包括或选自5.1、7.8、13.5、14.0、15.4、15.6、18.6、20.5、20.7和23.4+/-0.2°2θ的2θ值包括以下2θ值：5.1+/-0.2、7.8+/-0.2、13.5+/-0.2、14.0+/-0.2、15.4+/-0.2、15.6+/-0.2、18.6+/-0.2、20.5+/-0.2、20.7+/-0.2和23.4+/-0.2。
在一个实施方案中，分离的化合物1形式ii的特征在于在差示扫描量热分析中在40℃与125℃之间具有大约2％-3％(例如2.7％)的重量损失。
可以使用选择性结晶来制备化合物1形式ii。所述方法可以通过任选地在一种或多种包含化合物1形式ii的晶种的存在下在提供化合物1形式ii的结晶的条件下处理包含一种或多种合适的溶剂和化合物1的溶液来进行。选择性结晶可以在任何合适的有机溶剂中进行。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。选择性结晶可以例如通过循环40℃与5℃之间的温度来进行。在一个实施方案中，在庚烷:thf的溶剂体系中在循环所述温度时进行结晶。在一个实施方案中，在庚烷:甲醇:乙醇的溶剂体系中在循环所述温度时进行结晶。在一个实施方案中，在t-buoh:1,4二噁烷:乙醇:庚烷的溶剂体系中在循环所述温度时进行结晶。在一个实施方案中，在环己烷:甲苯:乙腈的溶剂体系中在循环所述温度时进行结晶。
在一个实施方案中，通过在异丙醇和庚烷的溶液中重结晶来产生化合物1形式ii。
形式iii
本发明提供了化合物1的分离的形态形式iii。
在一个实施方案中，化合物1形式iii的特征在于图6a中所示的pxrd图谱或与图6a中所示的图谱基本上相似的pxrd图谱。在一个实施方案中，化合物1形式iii的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)至少包括或选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1°2θ的2θ值；
b)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)至少包括或选自4.4、7.6、15.3、15.9和20.2°2θ的2θ值；或
f)选自4.4、7.6、15.3、15.9和20.2°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，化合物1形式iii的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)至少包括或选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1+/-0.2°2θ的2θ值；
b)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1+/-0.2°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1+/-0.2°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自4.4、7.6、11.6、13.2、15.3、15.9、17.7、20.2、27.0和29.1+/-0.2°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)至少包括或选自4.4、7.6、15.3、15.9和20.2°2θ的2θ值；或
f)选自4.4、7.6、15.3、15.9和20.2+/-0.2°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，分离的化合物1形式iii的特征在于在差示扫描量热分析中在40℃与125℃之间具有4.0％的重量损失。
可以使用选择性结晶来制备化合物1形式iii。所述方法可以通过任选地在一种或多种包含化合物1形式iii的晶种的存在下在提供化合物1形式iii的结晶的条件下处理包含一种或多种合适的溶剂和化合物1的溶液来进行。选择性结晶可以在任何合适的有机溶剂中进行。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。选择性结晶可以例如通过使温度在40℃与5℃之间循环来进行。在一个实施方案中，在庚烷和乙醇的溶剂体系中在温度在40℃与5℃之间循环时进行结晶。
形式v
本发明提供了化合物1的分离的形态形式v。
在一个实施方案中，化合物1形式v的特征在于图8a中所示的pxrd图谱或与图8a中所示的图谱基本上相似的pxrd图谱。在一个实施方案中，化合物1形式v的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)包括或选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4°2θ的2θ值；
b)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)包括或选自5.4、9.4、15.6、20.8和24.3°2θ的2θ值；或
f)选自5.4、9.4、15.6、20.8和24.3°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，化合物1形式v的特征在于包括以下的pxrd图谱：
a)包括或选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4+/-0.2°2θ的2θ值；
b)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4+/-0.2°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4+/-0.2°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自5.4、9.4、10.0、15.6、18.8、20.3、20.8、22.7、24.3和28.4+/-0.2°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)包括或选自5.4、9.4、15.6、20.8和24.3+/-0.2°2θ的2θ值；或
f)选自5.4、9.4、15.6、20.8和24.3+/-0.2°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，分离的化合物1形式v的特征在于在差示扫描量热分析中在62.3℃处具有宽泛的吸热。
可以使用选择性结晶来制备化合物1形式v。所述方法可以通过任选地在一种或多种包含化合物1形式v的晶种的存在下在提供化合物1形式v的结晶的条件下处理包含一种或多种合适的溶剂和化合物1的溶液来进行。选择性结晶可以在任何合适的有机溶剂中进行。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。选择性结晶可以例如通过使温度在40℃与5℃之间循环来进行。在一个实施方案中，在甲醇和10％(体积)水的溶剂体系中在大约25℃下进行结晶。
化合物2
化合物2的多晶型物研究导致发现了形式1。化合物2形式i的特征在于图13中所示的xrpd图谱。
形式i
本发明提供了化合物2的分离的形态形式i。
在一个实施方案中，形式i的特征在于图13中所示的xrpd图谱或与图13中所示的图谱基本上相似的xrpd图谱。在一个实施方案中，化合物2形式i的特征在于包括以下的xrpd图谱：
a)至少包括或选自4.5、8.2、9.2、9.6、11.9、15.8、16.2、17.4、18.0、18.4、21.1、22.0、22.6、23.8和27.4+/-0.2°2θ的2θ值；
b)选自4.5、8.2、9.2、9.6、11.9、15.8、16.2、17.4、18.0、18.4、21.1、22.0、22.6、23.8和27.4+/-0.2°2θ的至少两个、三个或四个2θ值；
c)选自4.5、8.2、9.2、9.6、11.9、15.8、16.2、17.4、18.0、18.4、21.1、22.0、22.6、23.8和27.4+/-0.2°2θ的至少五个、六个或七个2θ值；
d)选自4.5、8.2、9.2、9.6、11.9、15.8、16.2、17.4、18.0、18.4、21.1、22.0、22.6、23.8和27.4+/-0.2°2θ的至少八个或九个2θ值；
e)至少包括或选自15.8、16.2、17.4、18.4和22.6+/-0.2°2θ的2θ值；或
f)选自15.8、16.2、17.4、18.4和22.6+/-0.2°2θ的至少一个2θ值。
在一个实施方案中，分离的化合物2形式i的特征在于在差示扫描量热分析中在大约118℃下具有较弱的放热特征和起始于大约242℃的急剧吸热。在一个实施方案中，分离的化合物2形式i的特征在于在热台显微镜法期间在251℃与263℃之间熔融。
可以使用选择性结晶来制备形式i。所述方法可以通过任选地在一种或多种包含形式i的晶种的存在下在提供形式i的结晶的条件下处理包含一种或多种合适的溶剂和化合物2的溶液来进行。选择性结晶可以在任何合适的有机溶剂中进行。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。选择性结晶可以例如通过使温度在40℃与5℃之间循环来进行。
本发明至少包括化合物2形式i的以下实施方案：
a)化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少三个2θ值的xrpd图谱；
b)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少四个2θ值的xrpd图谱；
c)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少五个2θ值的xrpd图谱；
d)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少六个2θ值的xrpd图谱；
e)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少七个2θ值的xrpd图谱；
f)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少八个2θ值的xrpd图谱；
g)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的至少九个2θ值的xrpd图谱；
h)实施方案(a)的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于包括选自4.5±0.2°、8.2±0.2°、9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.9±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°和27.4±0.2°的2θ值的xrpd图谱；
i)实施方案(a)-(g)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于xrpd图谱至少包括22.6±0.2°的2θ值；
j)实施方案(a)-(g)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于xrpd图谱至少包括16.2±0.2°的2θ值；
k)实施方案(a)-(g)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其特征在于xrpd图谱至少包括15.8±0.2°的2θ值；
l)实施方案(a)-(k)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其中xrpd图谱具有图13的特征2θ值；
m)实施方案(a)-(l)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其差示扫描量热法(dsc)起始吸热为约242℃；
n)实施方案(a)-(l)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，其差示扫描量热法(dsc)放热为约118℃；
o)一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案(a)-(n)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，所述分离的结晶形式i处于药学上可接受的赋形剂中，用于固体剂量递送；
p)一种治疗补体因子d介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案(a)-(n)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i或其药物组合物，所述分离的结晶形式i任选地处于药学上可接受的赋形剂中，用于固体剂量递送；
q)(p)的实施方案的方法，其中所述受试者是人；
r)实施方案(a)-(n)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i，所述分离的结晶形式i用于治疗有需要的受试者的补体因子d介导的病症，所述分离的结晶形式i任选地处于药学上可接受的赋形剂中，用于固体剂量递送；
s)实施方案(r)的化合物2的分离的结晶形式i，其中所述受试者是人；
t)实施方案(a)-(n)中任一项的化合物2的分离的结晶形式i或其药物组合物在制造用于治疗有需要的受试者的补体因子d介导的病症的药物中的用途，所述分离的结晶形式i任选地处于药学上可接受的赋形剂中，用于固体剂量递送；
u)实施方案(t)的用途，其中所述受试者是人。
化学说明和术语
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“一”和“一种”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。除非另外指出，否则值的范围的叙述仅意图起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的简略方法的作用，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地合并。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以按任何合适的顺序进行。除非另外要求，否则使用任何以及所有实例或示例性语言(例如，“如”)仅意图说明而不对本发明的范围施加限制。
“氘代”和“氘代”意指氢被氘替代，使得氘以自然丰度存在且因此被“富集”。50％的富集意指指定位置处不是氢，而是氘，含量为50％。为了清楚起见，确认的是如本文所用的术语“富集”不表示相对于自然丰度的富集百分比。在其他实施方案中，在一个或多个指定氘代位置处将存在至少80％、至少90％或至少95％的氘富集。在其他实施方案中，在指出的一个或多个指定氘代位置处将存在至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氘富集。在没有相反指示的情况下，本文所述化合物的指定位置中的氘富集为至少90％。
“剂型”意指活性剂的施用单元。剂型的非限制性实例包括片剂、胶囊剂、凝胶帽、注射剂、混悬剂、液体剂、静脉注射液、乳剂、乳霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式等。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂(如本文所公开的一种活性化合物的化合物或盐)和至少一种其他物质(如载体)的组合物。药物组合物任选地含有多于一种活性剂。“药物组合”或“联合疗法”是指施用至少两种活性剂(并且在一个实施方案中，三种或四种或更多种活性剂)，所述至少两种活性剂可组合成单一剂型或任选地根据这些活性剂一起使用来治疗病症的说明以分开的剂型一起提供。
术语“载体”意指提供形态形式的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学上可接受的赋形剂”意指通常安全、充分无毒并且既不在生物学上也不在其他方面不合期望的可用于制备药物组合物/组合的赋形剂。如本申请中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
“患者”或“宿主”是需要治疗的人类或非人类动物，包括但不限于猿猴、禽类、猫科动物、犬科动物、牛科动物、马科动物或猪。医学治疗可以包括对现有疾患(如疾病或病症)的治疗，或预防性或诊断性治疗。在特定实施方案中，患者或宿主是人类患者。在替代实施方案中，治疗患者如宿主以预防本文所述的病症或疾病。
如本文所用，术语“分离的”是指呈基本上纯的形式的材料。分离的化合物不具有会实质性影响该化合物的性质的另一成分。在特定实施方案中，分离的形式是至少60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％纯的。
药物制剂
可以使用达到期望治疗结果的任何合适的方法，将本文所述的分离的形态形式以有效量施用至宿主以治疗本文所述的任何病症。当然，分离的形态形式的施用量和时间将取决于所治疗的宿主、指导医学专家的说明、暴露的时程、施用方式、特定活性化合物的药代动力学性质以及开药医师的判断。因此，由于宿主之间的变化性，下面给出的剂量是一个指引，医师可以滴定化合物的剂量，以实现医师认为适合宿主的治疗。在考虑期望治疗程度时，医师可以平衡各种因素，如宿主的年龄和体重、既往疾病的存在以及其他疾病的存在。
有效量的如本文所述的形态形式或者与另一活性剂组合或与另一活性剂交替地或在另一活性剂之前、与其同时或在其之后的本文所述的形态形式可以以足以(a)抑制通过补体途径介导的病症(包括炎性、免疫(包括自身免疫)病症或补体因子d相关病症)的进展；(b)引起炎性、免疫(包括自身免疫)病症或补体因子d相关病症的消退；(c)引起炎性、免疫(包括自身免疫)病症或补体因子d相关病症的治愈；或者抑制或防止炎性、免疫(包括自身免疫)病症或补体因子d相关病症的发展的量使用。因此，有效量的本文所述的形态形式或组合物当施用至患者时将提供足够量的活性剂以提供临床益处。
药物组合物可以在医疗装置、栓剂、口腔或舌下中配制为任何药学上有用的形式，例如丸剂、胶囊剂、片剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉剂、吸入制剂、医疗器械、栓剂、经颊或舌下制剂。一些剂量形式如片剂和胶囊剂被细分为合适规格的单位剂量，其含有适宜量的活性成分，例如有效量以实现期望目的。
本文所述的形态形式的治疗有效剂量将由健康护理从业者根据患者的状况、体型和年龄以及递送途径来确定。在某些实施方案中，药物组合物为在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。实例为具有至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500或1600mg的活性化合物的剂型。在一个实施方案中，剂型具有至少约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg或1600mg的活性化合物。剂型可以，例如，按照需要，一天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)、一天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(q2d)、每隔两天一次(q3d)施用，或以提供本文所述的病症的治疗的任何剂量时间表施用。
本文公开的或如本文所述使用的分离的形态形式可以在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中通过口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷射、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、透皮、经由经颊施用、直肠、肌内、吸入、动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、或直肠或者通过其他方式施用。
根据目前公开的方法，用于施用的口服剂型可以是任何期望形式，其中形态形式作为固体是稳定的。在某些实施方案中，分离的形态形式以固体微粒或纳米颗粒的形式递送。当通过吸入施用时，分离的形态形式可以是具有任何期望粒径的多个固体颗粒或液滴的形式，所述粒径为例如约0.01、0.1或0.5至约5、10、20或更大的微米，且任选地约1至约2微米。本发明中公开的分离的形态形式例如当通过口服途径施用时具有良好的药代动力学和药效动力学性质。
药物制剂可以包含处于任何药学上可接受的载体中的本文所述的分离的形态形式。
在一个实施方案中，本文所述的形态形式用于产生喷雾干燥分散体(sdd)，其被施用至有需要的患者。在该方法中，将形态形式溶解在有机溶剂如丙酮、二氯甲烷或其他有机溶剂中。溶液通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，且所得的气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，从而允许溶剂从微滴蒸发而形成颗粒。微粒和纳米颗粒可以使用这一方法获得。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式作为喷雾干燥分散体(sdd)施用至有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的形态形式和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的喷雾干燥分散体(sdd)。在另一个实施方案中，sdd包含本发明的形态形式和另外的治疗剂。在进一步的实施方案中，sdd包含本发明的形态形式、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，任何所描述的喷雾干燥分散体可以包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方案中，喷雾干燥分散体被配制成片剂，但是未包衣的。
颗粒可以使用相转化方法从如本文所述的形态形式形成。在这种方法中，将形态形式溶解在合适的溶剂中，并将溶液倒入强非溶剂(non-solvent)中以使得化合物在有利的条件下自发地产生微粒或纳米颗粒。该方法可以用于产生广泛大小范围的纳米颗粒，包括，例如，纳米颗粒至微粒，其通常具有窄的粒度分布。
在替代实施方案中，对形态形式进行研磨工艺，包括但不限于手工研磨、转子研磨、球磨和喷射研磨，以获得微粒和纳米颗粒。
在一个实施方案中，颗粒在约0.1nm至约10000nm之间、约1nm至约1000nm之间、约10nm与1000nm之间、约1与100nm之间、约1与10nm之间、在约1与50nm之间、在约100nm与800nm之间、在约400nm与600nm之间、或约500nm。在一个实施方案中，微粒不大于约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。
载体包括赋形剂和稀释剂并且必须是足够高纯度且足够低毒性以使得它们适于施用至被治疗的患者。载体可以是惰性的或者其可具有其自身的药学有益效果。与化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量的化合物提供实际的材料量。
载体的类别包括，但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在超过一个类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪胶粉末、麦芽、明胶、滑石和植物油。可在药物组合物中包含任选的活性剂，其不实质性地干扰本发明的化合物的活性。
取决于预期的施用方式，药物组合物可以是分离的形态形式处于稳定状态下的固体形式或半固体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末等，优选适合单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适合口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道的那些，或者以适于通过吸入或吹入施用的形式施用。优选的施用方式是使用方便的日剂量方案(其可根据痛苦程度进行调整)的口服施用。对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
在另一个实施方案中，使用渗透增强剂赋形剂，包括聚合物，如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-l-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(n-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服施用，所述组合物通常将采取片剂或胶囊的形式。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
除活性化合物或其盐之外，药物制剂还可包含其他添加剂，如ph调节添加剂。特别地，可用的ph调节剂包括酸(如盐酸)、碱或缓冲剂(如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡萄糖酸钠)。此外，制剂可以含有抗微生物防腐剂。可用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。当将制剂置于设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常采用抗微生物防腐剂。可以使用本领域中众所周知的技术将本文所述的药物制剂冻干。
对于口服施用，药物组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、粉末等形式。可以使用含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂，以及各种崩解剂(如淀粉(例如土豆或木薯淀粉)和某些复杂的硅酸盐)，以及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于压片目的通常是非常有用的。相似类型的固体组合物可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
还提供了药物制剂，所述药物制剂提供了本文所描述的化合物的受控释放，包括通过使用可降解的聚合物，如本领域中已知的。
在一个实施方案中，以下组合部分中描述的另外的治疗剂以药学上可接受的盐，例如以下描述的盐的形式施用。
因此，术语“盐”是指当前公开的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者可以通过将游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并分离出由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。碱性化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以常规方式制备盐而制备的。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱形式。游离碱形式可能在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与它们各自的盐形式不同。药学上可接受的碱加成盐可以与金属或胺(如碱金属和碱土金属氢氧化物)或有机胺形成。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例包括但不限于n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲葡糖胺和普鲁卡因。酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式与足够量的所需碱接触以常规方式制备盐而制备的。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸形式。游离酸形式可能在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与它们各自的盐形式不同。
盐可以由无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷等。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸甲磺酸盐、葡糖庚酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐还可以由有机酸制备，如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。代表性的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还考虑了氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见，例如，berge等人,j.pharm.sci.,1977,66,1-19，其以引用方式并入本文。
适合用于直肠施用的制剂通常作为单位剂量栓剂存在。它们可以通过将所公开的活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并随后使所得混合物成型而制备。
适合用于局部施用至皮肤的制剂优选采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式，其保持分离的形态形式的稳定性。。可以使用的载体包括矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮促进剂及其两种或更多种的组合。
适合用于透皮施用的制剂可以作为适应于保持与接受者的表皮密切接触延长的时间段的离散贴片存在。在一个实施方案中，微针贴片或装置提供用于递送药物跨越生物组织(特别地皮肤)或至生物组织中。微针贴片或装置允许以临床相关的速率跨越皮肤或其他组织屏障递送药物或者递送至皮肤或其他组织屏障中，而具有最小的或没有对组织的损伤、疼痛或刺激。
适合用于施用至肺的制剂可以通过广泛的被动呼吸驱动的或主动能力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(dpi)递送。最常用于呼吸系统递送的装置包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。几种类型的雾化器是可用的，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动网孔雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于如药物及其制剂的性质、作用的位点和肺的病理生理的参数。
活性化合物用于治疗所选病症的用途
在一个方面，有效量的如本文所述的形态形式或组合物用于治疗作为炎性或免疫疾患的医学病症、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的病症(包括补体因子d相关病症或替代补体途径相关病症)、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞病症或异常、或对于医学治疗(如手术或其他医疗过程)或药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗c3肾小球肾炎(c3g)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的与湿式或干式年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的ii型膜增生性肾小球性肾炎(mpgnii)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的脂肪肝、肝脏炎症、肝硬化或肝衰竭的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的皮肌炎的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的关节炎或copd的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的呼吸系统疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的非典型或典型溶血性尿毒症综合征的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的膜性增生性肾小球性肾炎或年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗宿主的i型糖尿病或其并发症的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
如本文所公开的，任选地呈药学上可接受的组合物的形态形式也可用于与第二药剂组合(以相同或不同剂型)联合施用或与第二药剂交替施用，以用于改善或减轻第二药剂的副作用。
提供了另一个实施方案，其包括将有效量的形态形式，任选地以药学上可接受的组合物的形式施用至宿主以治疗可得益于局部或局部递送的眼、肺、胃肠道或其他病症。
在本发明的其他实施方案中，本文所提供的形态形式可以用于治疗或预防宿主的由补体因子d或补体途径的补体c3扩增环的过量或有害量介导的病症。作为实例，本发明包括治疗或预防由抗体-抗原相互作用，免疫或自身免疫性病症的成分或缺血性损伤诱导的补体相关病症的方法。本发明还提供了减少由因子d介导或影响的炎症或免疫反应，包括自身免疫反应的方法。
在一个实施方案中，所述病症选自脂肪肝和源自脂肪肝的疾患如非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭。在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于通过施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物治疗宿主的脂肪肝疾病的方法。
在另一个实施方案中，本文所述的形态形式或组合物用于在手术或其他医疗过程之前或期间调节免疫反应。一种非限制性实例是结合急性或慢性移植物抗宿主病使用，该疾病是同种异体组织移植导致的常见并发症，且也可以由于输血而发生。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防皮肌炎的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防肌萎缩性侧索硬化的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防c3肾小球病(glomurenopathy)的方法。在一个实施方案中，所述病症选自致密沉积物病(ddd)和c3肾小球肾炎(c3gn)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防ic-mpgn的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防多发性硬化的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防重症肌无力的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防视神经脊髓炎(nmo)的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防如下所述的病症的方法，所述病症包括：玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病或莱姆病；视网膜脉管炎、eales病、结核病、梅毒或弓形体病；视神经视网膜炎、病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死；
水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、eb病毒、扁平苔癣或登革热相关疾病(例如，出血性登革热)；伪装(masquerade)综合征、接触性皮炎、创伤诱导的炎症、uvb诱导的炎症、湿疹、环状肉芽肿或痤疮。
在另外的实施方案中，所述病症选自：急性心肌梗塞、动脉瘤、心肺转流、扩张性心肌病、心肺转流术过程中的补体激活、冠状动脉病、支架置入后的再狭窄或经皮冠状动脉腔内成形术(ptca)；抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏性反应、同种异体移植、体液性和血管移植排斥、移植物功能障碍、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、不良药物反应或慢性移植物血管病变；变应性支气管肺曲菌病、变态反应性神经炎、药物过敏反应、辐射诱导的肺损伤、嗜酸细胞性肺炎、放射照相造影剂过敏反应、闭塞性细支气管炎或间质性肺炎；复合帕金森痴呆、散发性额颞叶痴呆、17号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森征、额颞叶变性、缠结痴呆(tangleonlydementia)、脑淀粉样血管病、脑血管病症、特定形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病变(cte)、帕金森病伴发痴呆(pdd)、嗜银颗粒痴呆、拳击员痴呆、路易体痴呆(dlb)或多发梗死性痴呆；克雅氏病、亨廷顿氏病、多灶性运动神经病(mmn)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、神经再生或弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症。
在一个实施方案中，所述病症选自：特应性皮炎、皮炎、皮肌炎大疱性类天疱疮、硬皮病、硬化性皮肌炎、银屑病性关节炎、寻常型天疱疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、冻疮样红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；冷凝球蛋白血症血管炎、肠系膜/肠血管病症、周围血管病症、抗中性粒细胞胞质抗体(anca)相关脉管炎(aav)、il-2诱导的血管渗漏综合征或免疫复合物脉管炎；血管性水肿、血小板下降(hellp)综合征、镰状细胞病、血小板输注无效、红细胞管型(redcellcasts)或者典型或感染性溶血性尿毒症综合征(thus)；血尿症、出血性休克、药物诱导的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(aiha)、氮血症、血管和/或淋巴管炎症、冠状动脉旋磨术或迟发性溶血性输血反应；英国型淀粉样血管病、血栓闭塞性脉管炎、大疱性类天疱疮、c1q肾病、癌症或灾难性抗磷脂综合征。
在另一个实施方案中，所述病症选自：湿式(渗出性)amd、干式(非渗出性)amd、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管(cnv)、脉络膜炎、rpe功能的损失、视力损失(包括视敏度或视野的损失)、由于amd的视力损失、响应于光暴露的视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管(rnv)、早产儿视网膜病变、病理性近视或rpe变性；假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关病症、视神经变性、光感受器退化、视锥细胞退化、光感受细胞的损失、扁平部睫状体炎、巩膜炎、增生性玻璃体视网膜病变或眼脉络膜小疣(oculardrusen)的形成；慢性荨麻疹、churg-strauss综合征、冷凝集素病(cad)、皮质基底节变性(cbd)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫氏膜的损伤、德戈斯病、糖尿病血管病变、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解或获得性大疱性表皮松解；特发性混合型冷球蛋白血症、过度血尿素氮-bun、局灶性节段性肾小球硬化、gerstmann-straussler-scheinker病、巨细胞动脉炎、痛风、哈勒沃登-施帕茨病、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜肾炎或异常尿沉渣；肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(hiv)；更一般地例如选自以下的病毒感染：黄病毒科、逆转录病毒、冠状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小rna病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科或嗜肝dna病毒科；脑膜炎奈瑟氏菌、产志贺毒素大肠杆菌溶血性尿毒症综合征(stec-hus)、溶血性尿毒症综合征(hus)、链球菌或链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施方案中，所述病症选自：高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血容量性休克(hypobolemicshock)、低补体血性荨麻疹性血管炎综合征、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、血量减少性休克、特发性肺炎综合症或特发性肺纤维化；包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、幼年型慢性关节炎、川崎病(动脉炎)或脂肪尿；膜增生性肾小球性肾炎(mpgn)i、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、a型钼辅酶缺乏症(mocd)、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病、结节性多动脉炎(pan)、进行性皮质下胶质增生、蛋白尿、降低的肾小球滤过率(gfr)或肾血管性病症；多器官衰竭、多系统萎缩症(msa)、肌强直性营养不良、c型尼曼-匹克病、慢性脱髓鞘疾病或进行性核上性麻痹；脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎关节病、reiter综合征、自然流产、复发性流产、先兆子痫、共核蛋白病(synucleinopathy)、高安氏动脉炎、产后甲状腺炎(post-partumthyroiditis)、甲状腺炎、i型冷球蛋白血症、ii型混合性冷球蛋白血症、iii型混合性冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气栓(vge)或韦格纳氏肉芽肿病；vonhippel-lindau病、眼睛的组织胞浆菌病、硬性玻璃膜疣、软性玻璃膜疣、色素凝集(pigmentclumping)或光感受器和/或视网膜色素上皮(rpe)损失。
在一个实施方案中，本文所述的形态形式或组合物可用于治疗或预防选自以下的病症：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位、自身免疫性睾丸炎、ord甲状腺炎、自身免疫性肠病、乳糜泄、桥本氏脑病、抗磷脂综合征(apls)(hughes综合征)、再生病症性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(canale-smith综合征)、自身免疫性中性粒细胞减少症、evans综合征、恶性贫血、纯红细胞再生病症、血小板减少症、痛性肥胖症(dercum病)、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、crest综合征、药物诱导的狼疮、嗜酸细胞性筋膜炎(shulman综合征)、felty综合征、igg4相关疾病、混合性结缔组织病(mctd)、回纹型风湿症(hench-rosenberg综合征)、parry-romberg综合征、parsonage-turner综合征、复发性多软骨炎(meyenburg-altherr-uehlinger综合征)、腹膜后纤维变性(retroperitonialfibrosis)、风湿热、schnitzler综合征、纤维肌痛、神经性肌强直(isaac氏病)、副肿瘤性变性(paraneoplasticdegeneration)、自身免疫性内耳病、梅尼埃病、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关病症、基孔肯雅病毒相关病症、亚急性细菌性心内膜炎(sbe)、iga肾病、iga脉管炎、风湿性多肌痛、类风湿性脉管炎、斑秃、自身免疫性孕酮性皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠性类天疱疮(gestationalpemphigoid)、化脓性汗腺炎、硬化性苔藓、线状iga病(lad)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、白癜风心肌梗死后综合征(dressler综合征)、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病、cogan综合征、graves眼病、木样结膜炎(ligneousconjunctivitis)、蚕蚀性角膜溃疡、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonussyndrome)、视神经炎、视网膜脉络膜脑血管病(retinocochleocerebralvasculopathy)(susac综合征)、交感性眼炎(sympatheticopthalmia)、tolosa-hunt综合征、间质性肺病、抗合成酶综合征、阿狄森氏病、i型自身免疫性多内分泌腺体综合征(aps)、ii型自身免疫性多内分泌腺体综合征(aps)、iii型自身免疫性多内分泌腺体综合征(aps)、播散性硬化(多发性硬化，ii型)、急进型肾小球肾炎(rpgn)、幼年型类风湿性关节炎、附着点炎相关关节炎、反应性关节炎(reiter综合征)、自身免疫性肝炎或狼疮样肝炎、原发性胆汁性肝硬化(pbs)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、隐匿性狼疮(latentlupus)(未分化结缔组织病(uctd))、急性播散性脑脊髓炎(adem)、急性运动轴突性神经病、抗n-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化(schilders病)、bickerstaff脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性脱髓鞘疾病、lambert-eaton肌无力综合征(lambert-eatonmysathenicsyndrome)、oshtoran综合征、与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神病症(pandas)、进行性炎性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、sydenhem综合征、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞碎裂性血管炎、显微镜下多血管炎、多肌炎或眼睛的局部缺血-再灌注损伤。
可根据本文公开的组合物和方法进行治疗的眼睛病症的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、onchorcercal角膜炎、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良疾病、fuchs内皮营养不良、干眼综合征、stevens-johnson综合征、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形体病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜的自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其他眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼以及它们的组合。
在进一步的实施方案中，所述病症选自青光眼、糖尿病性视网膜病、水疱性皮肤病(blisteringcutaneousdisease)(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopa)色素性视网膜炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、vogt-koyangi-harada综合征、中间葡萄膜炎(imtermediateuveitis)、鸟枪弹样视网膜-脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(oculardicatricialpemphigoid)、眼天疱疮、非动脉缺血性视神经病变(nonarterticischemicopticneuropathy)、术后炎症和视网膜静脉阻塞或视网膜中央静脉阻塞(cvro)。
在一些实施方案中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。在其他实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和病症，包括肥胖症和其他代谢病症。
可以通过如本文所述的形态形式或组合物治疗或预防的补体介导的病症包括但不限于：遗传性血管水肿、毛细血管渗漏综合征、溶血性尿毒症综合征(hus)、神经病症、格林-巴利综合征、中枢神经系统的疾病和其他神经退行性疾患、肾小球性肾炎(包括膜性增生性肾小球性肾炎)、sle肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生或barraquer-simons综合征；败血症的炎性效应、全身炎性反应综合症(sirs)、不适当的或不希望的补体激活的病症、il-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性病症、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(sle)、狼疮性肾炎(lupusnephritides)、关节炎、免疫复合物病症和自身免疫性疾病、系统性狼疮或红斑狼疮；局部缺血/再灌注损伤(i/r损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血后再灌注状况、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流或肾分流术中的泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、局部缺血-再灌注损伤、肥胖症或糖尿病；阿尔茨海默氏痴呆、中风、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤、帕金森氏病、癫痫、移植排斥、妊娠丢失的预防、生物材料反应(例如在血液透析、在设备中)、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、移植、银屑病、烧伤、热损伤(包括烧伤或冻伤)、或挤压伤；哮喘、过敏症、急性呼吸窘迫综合征(ards)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咳血、慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如，烧伤、冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征(抗肾小球基底膜肾炎)、肺脉管炎、寡免疫脉管炎或免疫复合物相关炎症。
在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的镰状细胞的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的免疫性血小板减少性紫癜(itp)、血栓性血小板减少性紫癜(ttp)或原发性血小板减少性紫癜(itp)的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的anca-脉管炎的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的iga肾病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的急进型肾小球肾炎(rpgn)的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗宿主中的出血性登革热的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物。
在另外的替代实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物用于治疗自身免疫性病症。
补体途径增强抗体和吞噬细胞从机体清除微生物和受损细胞的能力。它是先天免疫系统的部分且在健康个体中是必要过程。抑制补体途径会降低身体的免疫系统反应。因此，本发明的目的是通过向有需要的受试者施用有效剂量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗自身免疫性病症。
在一个实施方案中，所述自身免疫性病症由补体系统的活性引起。在一个实施方案中，所述自身免疫性病症由替代补体途径的活性引起。在一个实施方案中，所述自身免疫性病症由经典补体途径的活性引起。在另一个实施方案中，所述自身免疫性病症由不直接与补体系统相关的作用机制引起，例如t-淋巴细胞的过度增殖或细胞因子的过度产生。
自身免疫性病症的非限制性实例包括：狼疮、同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺病(如格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、糖尿病、多发性硬化、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病和硬皮病。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物用于治疗狼疮。狼疮的非限制性实例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征。
红斑狼疮是包括全身性和皮肤病症的一大类疾病。该疾病的全身性形式可以具有皮肤以及全身的表现。但是，也存在仅涉及皮肤而没有全身牵累的疾病形式。例如，sle是主要在女性中发生的病因学未知的炎性病症，且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发性胸膜炎、心包炎、广义腺病、脾肿大以及cns牵连和进行性肾衰竭。大多数患者(超过98％)的血清包含抗核抗体，包括抗dna抗体。高滴度的抗dna抗体本质上对于sle是特异性的。对于这一疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或dle)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。dle是主要影响皮肤的外形损伤性慢性病症，其具有表现出红斑、毛囊栓塞、鳞屑、毛细管扩张和萎缩症的明显局限的斑点和斑块。该疾患通常通过日晒促成，且早期病变为直径5至10mm且表现出毛囊栓塞的红斑性、圆形鳞屑性丘疹。dle病变最通常出现在面颊、鼻子、头皮和耳朵上，但它们也可以普遍存在于躯干的上部、四肢的伸肌面和嘴的粘膜上。如果不经治疗，中心病变萎缩且留下疤痕。与sle不同，针对双链dna的抗体(例如，dna结合测试)在dle中几乎总是不存在的。
多发性硬化是据信为t淋巴细胞依赖性的自身免疫性脱髓鞘病症。ms一般表现出复发-缓解性病程或慢性进展性病程。ms的病因学是未知的，但是，病毒感染、遗传倾向性、环境和自身免疫性全部表现为造成所述病症。ms患者中的病变包含主要t淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润物。cd4+t淋巴细胞是这些病变处存在的主要细胞类型。ms病变的标志是斑块，在mri扫描中看到的与通常白质明显分界的脱髓鞘区域。ms斑块的组织学表现在疾病的不同阶段是变化的。在活跃病变中，血脑屏障受损，由此允许血清蛋白溢出到细胞外空间中。炎性细胞可以在血管周围袖套(perivascularcuff)中和整个白质中观察到。cd4+t-细胞，尤其是th1，在斑块边缘处积聚在毛细血管后微静脉周围且也散布在白质中。在活跃病变中，也观察到粘附分子和淋巴细胞和单核细胞活化的标记物如il2-r和cd26的上调。活跃病变中的脱髓鞘不伴随少突细胞的破坏。相反，在该疾病的慢性期中，病变特征在于少突细胞的损失且因此血液中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)抗体的存在。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物以有效的剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物以有效的剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。1型糖尿病是自身免疫性疾病。当机体对抗感染的系统(免疫系统)攻击身体的部分时产生自身免疫性疾病。在1型糖尿病的情况下，胰腺然后产生很少或不产生胰岛素。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防ic-mpgn的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防移植肾功能延迟恢复(dgf)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或促进伤口愈合的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防hsct-tma的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防黄斑营养不良的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防克罗恩氏病的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防stargardt病(stargardt黄斑营养不良)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防急性胰腺炎的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防哮喘(th2)或哮喘(非th2)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防皮肌炎的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防糖尿病性视网膜病的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防化脓性汗腺炎的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防选自急性肾损伤(aki)、特发性膜性肾病、iga肾病(igan)狼疮性肾炎(ln)和原发性局灶性节段性肾小球硬化的肾病病症的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物来治疗或预防先兆子痫的方法。
联合疗法
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合地、或者与其交替地、或者在至少一种另外的治疗剂之后、同时或之前提供，例如，用于治疗本文中列出的病症。用于这种联合疗法的第二活性剂的非限制性实例在下面提供。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与至少一种另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的第二活性化合物组合地或交替地提供。
在非限制性实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体成分抑制剂、受体激动剂或sirna一起提供。
在其他实施方案中，本文所述的形态形式可以与针对肿瘤坏死因子(tnf)的抗体或受体融合蛋白组合或交替地施用，所述抗体包括但不限于英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗，所述受体融合蛋白如依那西普(embrel)。
在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式可以与抗cd20抗体组合或交替地施用，所述抗cd20抗体包括但不限于利妥昔单抗(rituxan)、阿达木单抗(humira)、奥法木单抗(arzerra)、托西莫单抗(bexxar)、奥滨尤妥珠单抗(gazyva)或替伊莫单抗(zevalin)。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与抗il6抗体组合或交替地施用，所述抗il6抗体包括但不限于托珠单抗(tocilizumab)(actemra)和司妥昔单抗(siltuximab)(sylvant)。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与il17抑制剂组合或交替地施用，所述il17抑制剂包括但不限于secukibumab(cosentyx)。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与p40(il12/il23)抑制剂组合或交替地施用，所述p40(il12/il23)抑制剂包括但不限于优特克单抗(ustekinumab)(stelara)。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与il23抑制剂组合或交替地施用，所述il23抑制剂包括但不限于risankizumab。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与抗干扰素α抗体组合或交替地施用，所述抗干扰素α抗体例如但不限于西法木单抗(sifalimumab)。
在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与激酶抑制剂组合或交替地施用，所述激酶抑制剂例如但不限于jak1/jak3抑制剂，例如但不限于托法替尼(xelianz)。在替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与jak1/jak2抑制剂组合或交替地施用，所述jak1/jak2抑制剂例如但不限于baracitibib。
在一个替代实施方案中，如本文所述的形态形式可以与抗vegf剂组合或交替施用，所述抗vegf剂例如但不限于：阿柏西普(
在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式可以与免疫检查点抑制剂组合或交替地施用。检查点抑制剂的非限制性实例包括抗pd-1或抗pdl1抗体，例如，纳武单抗(opdivo)、派姆单抗(keytruda)、皮地立珠单抗(pidilizumab)、amp-224(astrazeneca和medimmune)、pf-06801591(pfizer)、medi0680(astrazeneca)、pdr001(novartis)、regn2810(regeneron)、shr-12-1(江苏恒瑞医药公司和incyte公司)、tsr-042(tesaro)和pd-l1/vista抑制剂ca-170(curisinc.)、阿特朱单抗、度伐单抗和kn035，或抗ctla4抗体，例如伊匹单抗、tremelimumab、agen1884和agen2041(agenus)。
可以与本文所述的活性化合物组合使用的活性剂的非限制性实例是：
蛋白酶抑制剂：血浆来源的c1-inh浓缩物，例如
可溶性补体调节剂：可溶性补体受体1(tp10)(avantimmunotherapeutics)；scr1-slex/tp-20(avantimmunotherapeutics)；mln-2222/cab-2(milleniumpharmaceuticals)；mirococept(inflazymepharmaceuticals)；
治疗性抗体：依库珠单抗/艾库组单抗(soliris)(alexionpharmaceuticals)；培克珠单抗(alexionpharmaceuticals)；奥法木单抗(genmaba/s)；tnx-234(tanox)；tnx-558(tanox)；ta106(taligentherapeutics)；neutrazumab(g2therapies)；抗备解素(novelmedtherapeutics)；humax-cd38(genmaba/s)；
补体组分抑制剂：坎普他汀(compstatin)/pot-4(potentiapharmaceuticals)；arc1905(archemix)；4(1mew)apl-1，apl-2(appelis)；cp40/amy-101，peg-cp40(amyndas)；
pdgf抑制剂：索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(sti571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(ap24534)；阿西替尼；伊马替尼(sti571)；尼达尼布(bibf1120)；帕唑帕尼盐酸盐(gw786034hcl)；多韦替尼(tki-258，chir-258)；linifanib(abt-869)；crenolanib(cp-868596)；马赛替尼(ab1010)；tivozanib(av-951)；莫特塞尼二磷酸盐(amg-706)；amuvatinib(mp-470)；tsu-68(su6668、orantinib)；cp-673451；ki8751；替拉替尼；pp121；帕唑帕尼；krn633；多韦替尼(tki-258)二乳酸；mk-2461；tyrphostin(ag1296)；多韦替尼(tki258)乳酸盐；番泻苷b；舒尼替尼；azd2932；和曲匹地尔；
抗因子h或抗因子b剂：抗-fbsirna(alnylam)；fcfd4514s(genentech/roche)用于cfb和cfd的somamer(somalogic)；ta106(alexionpharmaceuticals)；5c6和amy-301(amyndas)；
补体c3或capc3转化酶靶向分子：tt30(cr2/cfh)(alexion)；tt32(cr2/cr1)(alexionpharmaceuticals)；萘莫司他(fut-175，futhan)(torripharmaceuticals)；bikaciomab，nm9308(novelmed)；cvf,hc-1496(incode)alxn1102/alxn1103(tt30)(alexionpharmaceuticals)；rfh(optherion)；h17c3(c3b/ic3b)(elusystherapeutics)；mini-cfh(amyndas)mirococept(apt070)；scr1(cdx-1135)(celldex)；crig/cfh；抗cr3，抗masp2，抗c1s和抗c1n分子：cynryze(viropharma/baxter)；tnt003(truenorth)；oms721(omeros)；oms906(omeros)；和imprimepgg(biothera)；
受体激动剂：pmx-53(peptechltd.)；jpe-137(jerini)；jsm-7717(jerini)；
其他：重组人mbl(rhmbl；enzonpharmaceuticals)；酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；可以与如本文所述的形态形式或组合物组合或交替地使用的另外的非限制性实例包括以下。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与抑制代谢所施用的蛋白酶抑制剂的酶的化合物一起提供。在一个实施方案中，形态形式可以与利托那韦一起提供。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与补体c5抑制剂或c5转化酶抑制剂组合提供。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与依库珠单抗(一种针对补体因子c5且由alexionpharmaceuticals以商品名soliris制造和销售的单克隆抗体)组合提供。依库珠单抗已经由u.s.fda批准用于治疗pnh和ahus。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与抑制补体因子d的化合物一起提供。在本发明的一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与以下文献中描述的化合物组合或交替地使用：标题为“compoundsusefulinthecomplement,coagulateandkallikreinpathwaysandmethodfortheirpreparation”的biocrystpharmaceuticals的美国专利号6,653,340描述了作为因子d的强效抑制剂的稠合双环化合物；标题为“indolecompoundsoranaloguesthereofusefulforthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration”的novartis的pct专利公布wo2012/093101描述了某些因子d抑制剂；novartis的pct专利公布wo2013/164802、wo2013/192345、wo2014/002051、wo2014/002052、wo2014/002053、wo2014/002054、wo2014/002057、wo2014/002058、wo2014/002059、wo2014/005150、wo2014/009833、wo2014/143638、wo2015/009616、wo2015/009977、wo2015/066241；标题为“openchainprolylurea-relatedmodulatorsofandrogenreceptorfunction”的bristol-myerssquibb的pct专利公布wo2004/045518；标题为“amidederivativesandnociceptinantagonists”的日本烟草公司的pct专利公布wo1999/048492；标题为“cckand/orgastrinreceptorligands”的ferringb.v.和yamanouchipharmaceuticalco.ltd.的pct专利公布wo1993/020099；标题为“methodsandcompositionsforthetreatmentofglomerulonephritisandotherinflammatorydiseases”的alexionpharmaceuticals的pct专利公布wo1995/029697；或标题为“alkynecompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的achillionpharmaceuticals提交的pct专利申请号pct/us2015/017523和美国专利申请号14/631,090；标题为“amidecompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017538和美国专利申请号14/631,233；标题为“aminocompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017554和美国专利申请号14/631,312；标题为“carbamate,ester,andketonecompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017583和美国专利申请号14/631,440；标题为“aryl,heteroaryl,andheterocycliccompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017593和美国专利申请号14/631,625；标题为“ethercompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017597和美国专利申请号14/631,683；标题为“phosphonatecompoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017600和美国专利申请号14/631,785；以及标题为“compoundsfortreatmentofcomplementmediateddisorders”的pct专利申请号pct/us2015/017609和美国专利申请号14/631,828。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物与抗炎药物、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、降眼压药以及它们的组合组合施用。这样的药剂的实例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽环类抗生素、唑类、两性霉素b、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、二葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、糖皮质激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟嘧啶类、氟喹啉类、加替沙星、糖肽类、咪唑类、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、多粘菌素b、丙烷脒羟乙磺酸盐、嘧啶核苷、兰尼单抗、乳酸角鲨胺、磺胺类、去炎松、曲安奈德、三唑类、万古霉素、抗血管内皮生长因子(vegf)剂、vegf抗体、vegf抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果芸香碱、环丙沙星、阿奇霉素、庆大霉素、托普霉素、头孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龙、瑞美松龙、阿奈可他、环孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司、抗pdgfr分子以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与至少一种免疫抑制剂组合或交替地施用。作为非限制性实例，免疫抑制剂可为钙调神经磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，如环孢菌素
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、氯替泼诺、甲羟松、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、醋丁二氟龙、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔、糖皮质激素、双氯芬酸和它们的任何组合。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物与选自以下的一种或多种非甾体抗炎药(nsaid)组合：萘普生钠(anaprox)、塞来昔布(celebrex)、舒林酸(clinoril)、奥沙普秦(daypro)、双水杨酯(disalcid)、二氟尼柳(dolobid)、吡罗昔康(feldene)、吲哚美辛(indocin)、依托度酸(lodine)、美洛昔康(mobic)、萘普生(naprosyn)、萘丁美酮(relafen)、酮咯酸氨丁三醇(toradol)、萘普生/艾美拉唑(vimovo)和双氯芬酸(voltaren)以及它们的组合。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物与ω-3脂肪酸或过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)激动剂组合或交替地施用。ω-3脂肪酸已知通过抑制dgat和通过刺激过氧物酶体和线粒体β氧化来减少血清甘油三酯。两种ω-3脂肪酸，即二十碳五烯(epa)和二十二碳六烯酸(dha)，已经发现具有对于ppar-α和ppar-γ两者的高亲和力。海洋油，例如，鱼油，是epa和dha的良好来源，它们已经被发现调节脂质代谢。ω-3脂肪酸已经被发现对于心血管疾病的风险因子(特别是轻度高血压、高甘油三酯血症和对于凝血因子vii磷脂复合物活性)具有有益效果。ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，提高血清hdl-胆固醇，降低收缩和舒张压及脉搏率，和降低凝血因子vii-磷脂复合物的活性。此外，ω-3脂肪酸看起来是良好耐受的，没有产生任何严重的副作用。一种这样形式的ω-3脂肪酸是来自含有dha和epa的鱼油的ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物且以商标
过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是与类维生素a、类固醇和甲状腺激素受体相关的核激素受体超家族配体激活转录因子的成员。存在三种不同的ppar亚型，其是不同基因的产物且通常命名为ppar-α、ppar-β/δ(或仅δ)和ppar-γ。刺激过氧物酶体活性的药物剂的大类称为ppar激动剂，例如，ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂和ppar-δ激动剂。一些药物剂是ppar激动剂的组合，例如α/γ激动剂等，且一些其他的药物剂具有双重激动剂/拮抗剂活性。贝特类如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐是ppar-α激动剂且用于患者中以降低富含甘油三酯的脂蛋白，增加hdl和降低致动脉粥样硬化的-致密的ldl。贝特类通常口服施用至这样的患者。非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯多年来由于其降低血液甘油三酯和胆固醇水平的效力而作为医药活性成分是已知的。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与抗vegf剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法。抗vegf剂的非限制性实例包括，但不限于阿柏西普(
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与补体c5抑制剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述补体c5抑制剂例如本文和以上标题为用于联合疗法的潜在治疗剂的非限制性实例的表中描述的补体c5抑制剂，包括但不限于依库珠单抗；lfg316(novartis/morphosys)；抗c5sirna(alnylam)；arc1005(novonordisk)；coversin(volutionimmuno-pharmaceuticals)；mubodine(adiennepharma)；ra101348(rapharma)；sobi002(swedishorphanbiovitrum)；somamer(somalogic)；erdigna(adiennepharma)；arc1905(opthotech)；medi7814(medimmune)；nox-d19(noxxon)；ifx-1，cacp29(inflarx)；pmx53，pmx205(cephalon，teva)；ccx168(chemocentryx)；adc-1004(alligatorbioscience)；和抗c5ar-151，nn8209；抗c5ar-215，nn8210(novonordisk)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与抗丙哌利定剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述抗丙哌利定剂例如如上所述的抗丙哌利定剂，包括但不限于nm9401(novelmed)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与补体c3抑制剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述补体c3抑制剂例如上述补体c3抑制剂，包括但不限于坎普他汀或坎普他汀类似物，例如坎普他汀/pot-4(potentiapharmaceuticals)；arc1905(archemix)；4(1mew)apl-1,apl-2(appelis)；cp40/amy-101,peg-cp40(amyndas)补体c3或capc3转化酶靶向分子：tt30(cr2/cfh)(alexion)；tt32(cr2/cr1)(alexionpharmaceuticals)；萘莫司他(fut-175，futhan)(torripharmaceuticals)；bikaciomab，nm9308(novelmed)；cvf，hc-1496(incode)alxn1102/alxn1103(tt30)(alexionpharmaceuticals)；rfh(optherion)；h17c3(c3b/ic3b)(elusystherapeutics)；mini-cfh(amyndas)mirococept(apt070)；scr1(cdx-1135)(celldex)；和crig/cfh。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与抗因子h或抗因子b剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述抗因子h或抗因子b剂选自抗fbsirna(alnylam)；fcfd4514s(genentech/roche)用于cfb和cfd的somamer(somalogic)；ta106(alexionpharmaceuticals)；5c6和amy-301(amyndas)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与抗masp2、抗c1s或抗cr3分子的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述分子例如但不限于：cynryze(viropharma/baxter)；tnt003(truenorth)；oms721(omeros)；oms906(omeros)；和imprimepgg(biothera)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与pdgf抑制剂的组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述pdgf抑制剂例如如本文所述的抑制剂，包括但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(sti571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(ap24534)；阿西替尼；伊马替尼(sti571)；尼达尼布(bibf1120)；帕唑帕尼盐酸盐(gw786034hcl)；多韦替尼(tki-258，chir-258)；linifanib(abt-869)；crenolanib(cp-868596)；马赛替尼(ab1010)；tivozanib(av-951)；二磷酸莫沙替尼(amg-706)；amuvatinib(mp-470)；tsu-68(su6668，orantinib)；cp-673451；ki8751；替拉替尼；pp121；帕唑帕尼；krn633；多韦替尼(tki-258)二乳酸；mk-2461；tyrphostin(ag1296)；多韦替尼(tki258)乳酸盐；番泻苷b；舒尼替尼；azd2932；和曲匹地尔。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的形态形式或组合物与补体系统的另外抑制剂或具有不同的生物作用机制的另一活性化合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的形态形式或组合物与依库珠单抗组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的形态形式或组合物与cp40组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的方法。在一个实施方案中，另外的药剂是peg化cp40。cp40是显示出对c3b的强结合亲和力且抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)红细胞的溶血的肽抑制剂。在一个实施方案中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于坎普他汀/pot-4(potentiapharmaceuticals)；arc1905(archemix)；4(1mew)apl-1,apl-2(appelis)；cp40/amy-101,peg-cp40(amyndas)；pdgf抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(sti571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(ap24534)；阿西替尼；伊马替尼(sti571)；尼达尼布(bibf1120)；帕唑帕尼盐酸盐(gw786034hcl)；多韦替尼(tki-258，chir-258)；linifanib(abt-869)；crenolanib(cp-868596)；马赛替尼(ab1010)；tivozanib(av-951)；二磷酸莫沙替尼(amg-706)；amuvatinib(mp-470)；tsu-68(su6668，orantinib)；cp-673451；ki8751；替拉替尼；pp121；帕唑帕尼；krn633；多韦替尼(tki-258)二乳酸；mk-2461；tyrphostin(ag1296)；多韦替尼(tki258)乳酸盐；番泻苷b；舒尼替尼；azd2932和曲匹地尔；抗因子h或抗因子b剂，例如抗fbsirna(alnylam)；fcfd4514s(genentech/roche)用于cfb和cfd的somamer(somalogic)；ta106(alexionpharmaceuticals)；5c6和amy-301(amyndas)；补体c3或capc3转化酶靶向分子，例如但不限于tt30(cr2/cfh)(alexion)；tt32(cr2/cr1)(alexionpharmaceuticals)；萘莫司他(fut-175，futhan)(torripharmaceuticals)；bikaciomab，nm9308(novelmed)；cvf，hc-1496(incode)alxn1102/alxn1103(tt30)(alexionpharmaceuticals)；rfh(optherion)；h17c3(c3b/ic3b)(elusystherapeutics)；mini-cfh(amyndas)mirococept(apt070)；scr1(cdx-1135)(celldex)；crig/cfh，抗cr3，抗masp2，抗c1s或抗c1n分子，例如但不限于cynryze(viropharma/baxter)；tnt003(truenorth)；oms721(omeros)；oms906(omeros)；和imprimepgg(biothera)
在一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的包含如本文所述的形态形式或组合物的组合物与补体系统的另外抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的形态形式或组合物与甲氨蝶呤组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在某些实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物与选自以下的至少一种另外的治疗剂组合或交替地施用：水杨酸盐，包括阿司匹林(anacin，ascriptin，bayeraspirin，ecotrin)和双水杨酸酯(mono-gesic，salgesic)；非甾类抗炎药(nsaid)；环加氧酶(cox-1和cox-2)的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(cataflam，voltaren)、布洛芬(advil，motrin)、酮洛芬(orudis)、萘普生(aleve，naprosyn)、吡罗昔康(feldene)、依托度酸(lodine)、吲哚美辛、奥沙普秦(daypro)、萘丁美酮(relafen)和美洛昔康(mobic)；选择性环加氧酶-2(cox-2)抑制剂，包括塞来昔布(celebrex)；缓解疾病的抗风湿药(dmard)，包括硫唑嘌呤(imuran)、环孢霉素(sandimmune，neoral)、金盐(ridaura，solganal，aurolate，myochrysine)、羟化氯喹(plaquenil)、来氟米特(arava)、氨甲喋呤(rheumatrex)、青霉胺(cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(azulfidine)；生物药物，包括阿柏西普(orencia)、依那西普(enbrel)、英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗(humira)和阿那白滞素(kineret)；糖皮质激素，包括倍他米松(celestonesoluspan)、可的松(cortone)、地塞米松(decadron)、甲基强的松龙(solumedrol，depomedrol)、强的松龙(delta-cortef)、泼尼松(deltasone，orasone)和去炎松(aristocort)；金盐，包括金诺芬(ridaura)；硫代葡萄糖金(solganal)；金硫代苹果酸钠注射剂(aurolate)；硫代苹果酸金钠；或它们的任何组合。
在一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的形态形式或组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防多发性硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的形态形式或组合物与皮质类固醇组合或交替地施用至有需要的受试者来治疗或预防多发性硬化的方法。皮质类固醇的实例包括，但不限于强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物与例如，选自以下的至少一种抗多发性硬化药物组合：aubagio(特立氟胺)、avonex(干扰素β-1a)、betaseron(干扰素β-1b)、copaxone(醋酸格拉替雷)、extavia(干扰素β-1b)、gilenya(芬戈莫德)、lemtrada(阿仑珠单抗)、novantrone(米托蒽醌)、plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、rebif(干扰素β-1a)、tecfidera(富马酸二甲酯)、tysabri(那他珠单抗)、solu-medrol(甲基强的松龙)、高剂量口服deltasone(泼尼松)、h.p.acthargel(acth)或它们的组合。
在另外的替代实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与依库珠单抗组合提供以治疗pnh、ahus、stec-hus、anca-脉管炎、amd、cad、c3肾小球病(例如ddd或c3gn)、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与坎普他汀或坎普他汀衍生物组合提供以治疗pnh、ahus、stec-hus、anca-脉管炎、amd、cad、c3肾小球病(例如ddd或c3gn)、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方案中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于坎普他汀/pot-4(potentiapharmaceuticals)；arc1905(archemix)；4(1mew)apl-1,apl-2(appelis)；cp40/amy-101,peg-cp40(amyndas)；pdgf抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(sti571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(ap24534)；阿西替尼；伊马替尼(sti571)；尼达尼布(bibf1120)；帕唑帕尼盐酸盐(gw786034hcl)；多韦替尼(tki-258，chir-258)；linifanib(abt-869)；crenolanib(cp-868596)；马赛替尼(ab1010)；tivozanib(av-951)；二磷酸莫沙替尼(amg-706)；amuvatinib(mp-470)；tsu-68(su6668，orantinib)；cp-673451；ki8751；替拉替尼；pp121；帕唑帕尼；krn633；多韦替尼(tki-258)二乳酸；mk-2461；tyrphostin(ag1296)；多韦替尼(tki258)乳酸盐；番泻苷b；舒尼替尼azd2932和曲匹地尔；抗因子h或抗因子b剂，例如抗fbsirna(alnylam)；fcfd4514s(genentech/roche)用于cfb和cfd的somamer(somalogic)；ta106(alexionpharmaceuticals)；5c6和amy-301(amyndas)；补体c3或capc3转化酶靶向分子，例如但不限于tt30(cr2/cfh)(alexion)；tt32(cr2/cr1)(alexionpharmaceuticals)；萘莫司他(fut-175，futhan)(torripharmaceuticals)；bikaciomab，nm9308(novelmed)；cvf，hc-1496(incode)alxn1102/alxn1103(tt30)(alexionpharmaceuticals)；rfh(optherion)；h17c3(c3b/ic3b)(elusystherapeutics)；mini-cfh(amyndas)mirococept(apt070)；scr1(cdx-1135)(celldex)；crig/cfh，抗cr3，抗masp2，抗c1s或抗c1n分子，例如但不限于cynryze(viropharma/baxter)；tnt003(truenorth)；oms721(omeros)；oms906(omeros)；和imprimepgg(biothera)。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与利妥昔单抗组合提供以治疗补体介导的病症。在一个实施方案中，补体介导的病症是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(gpa)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(mpa)。在一个实施方案中，所述病症是狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与环磷酰胺组合提供以治疗补体介导的病症。在一个实施方案中，所述病症是自身免疫性疾病。在一个实施方案中，补体介导的病症是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(gpa)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(mpa)。在一个实施方案中，所述病症是狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与常规dle治疗组合对需要的受试者给药以用于治疗狼疮。
常规dle治疗的实例包括局部皮质类固醇软膏或乳膏，如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松或二丙酸倍他米松。抗性斑块可以注射皮内皮质类固醇。其他潜在dle治疗包括钙调神经蛋白抑制剂如吡美莫司乳膏或他克莫司软膏。特别地抗性病例可以用全身性抗疟药如羟化氯喹(plaquenil)治疗。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与甲氨蝶呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与咪唑硫嘌呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与非甾体抗炎药组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗狼疮。
皮质类固醇在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与贝利木单抗(benlysta)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与羟化氯喹(plaquenil)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与西法木单抗组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与oms721(omeros)组合提供用于治疗补体介导的病症。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与oms906(omeros)组合提供用于治疗补体介导的病症。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是，例如，血栓性血小板减少性紫癜(ttp)或ahus。
在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与抗炎剂、免疫抑制剂或抗细胞因子剂组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用(例如过继t细胞疗法(act)如cart细胞疗法，或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与皮质类固醇(例如强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙)和/或靶向例如il-4、il-10、il-11、il-13和tgfβ的抗细胞因子化合物组合提供。在一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与抗细胞因子抑制剂组合提供，所述抗细胞因子抑制剂包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、普特皮(protopic)、依法利珠单抗、阿法西普(alefacept)、阿那白滞素、司妥昔单抗、secukibumab、优特克单抗、戈利木单抗和托珠单抗或它们的组合。可以与如本文所述的形态形式或组合物组合使用的另外的抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(nsaid)；细胞因子抑制性抗炎药(csaid)；cdp-571/bay-10-3356(人源化抗tnfα抗体；celltech/bayer)；ca2/英夫利昔单抗(嵌合抗tnfα抗体；centocor)；75kdtnfr-igg/依那西普(75kdtnf受体-igg融合蛋白；immunex)；55kdtnf-igg(55kdtnf受体-igg融合蛋白；hoffmann-laroche)；idec-ce9.1/sb210396(非消耗性灵长类化抗cd4抗体；idec/smithkline)；dab486-il-2和/或dab389-il-2(il-2融合蛋白；seragen)；抗-tac(人源化抗il-2rα；proteindesignlabs/roche)；il-4(抗炎细胞因子；dnax/schering)；il-10(sch52000；重组il-10、抗炎细胞因子；dnax/schering)；il-4；il-10和/或il-4激动剂(例如，激动剂抗体)；il-1ra(il-1受体拮抗剂；synergen/amgen)；阿那白滞素(
在具体实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与依那西普(etarnercept)组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与依那西普和托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与英夫利昔单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与戈利木单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。
c5抑制剂
本文提供了治疗受试者的因子d介导的病症的方法，所述方法包括将有效量c5抑制剂与有效量的选自式i或式ii的cfd抑制剂组合或交替地施用至受试者。在某些实施方案中，因子d介导的病症是pnh。
c5抑制剂在本领域中是已知的。在一个实施方案中，c5抑制剂是靶向c5的单克隆抗体。在一个实施方案中，c5抑制剂是依库丽单抗(soliristmalexionpharmaceuticals,newhaven,ct，参见例如美国专利号9,352,035)。在一个实施方案中，c5抑制剂是拉鲁珠单抗。在一个实施方案中，c5抑制剂是小分子药物。在另一个实施方案中，c5抑制剂是抗体。在另一个实施方案中，c5抑制剂是靶向c5的多克隆抗体。在另一个实施方案中，c5抑制剂是适体。
在一些实施方案中，c5抑制剂可以是但不限于：重组人微型抗体，例如
在一个实施方案中，c5抑制剂是重组人微型抗体，例如
在一个实施方案中，c5抑制剂是coversin。coversin是一种重组蛋白，它来源于在非洲钝缘蜱(ornithodorosmoubata)的唾液中发现的蛋白，当前由akaritherapeutics以重组蛋白开发。coversin描述于penabad等人lupus2012,23(12):1324-6。
在一个实施方案中，c5抑制剂是tesidolumab/lfg316。tesidolumab是由novartis和morphosys开发的单克隆抗体。tesidolumab描述于美国专利号8,241,628和8,883,158。
在一个实施方案中，c5抑制剂是arc-1905。arc-1905是由ophthotech开发的peg化rna适体。arc-1905描述于keefe等人naturereviewsdrugdiscovery,9:537-550。
在一个实施方案中，c5抑制剂是ra101348。ra101348是由rapharmaceuticals开发的大环肽。
在一个实施方案中，c5抑制剂是ra101495。ra101495是由rapharmaceuticals开发的大环肽。
在一个实施方案中，c5抑制剂是sobi002。sobi002是由瑞典的orphanbiovitrum开发的亲和体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是arc1005。arc1005是由novonordisk开发的适体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是用于c5的somamer。somamer是由somalogic开发的适体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是ssl7。ssl7是描述于laursen等人proc.natl.acad.sci.u.s.a.,107(8):3681-6中的细菌蛋白毒素。
在一个实施方案中，c5抑制剂是medi7814。medi7814是由medimmune开发的单克隆抗体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是玫红酸三羧酸。在另一个实施方案中，c5抑制剂是玫红酸三羧酸衍生物。这些玫红酸衍生物是由aurinbiotech开发的，且进一步描述于美国专利申请公布号2013/003592)中。
在一个实施方案中，c5抑制剂是rg6107/sky59。rg6107/sky59是由rochepharmaceuticals开发的抗c5循环抗体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是拉鲁珠单抗(alxn1210)。在另一个实施方案中，c5抑制剂是alxn5500。alxn1210和alxn5500是由alexionpharmaceuticals开发的单克隆抗体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是tt30。tt30是由alexionpharmaceuticals开发的融合蛋白。
在一个实施方案中，c5抑制剂是abp959。abp959是由amgen开发的依库丽单抗生物类似物单克隆抗体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是抗c5sirna。抗c5sirna由alnylampharmaceuticals开发。
在一个实施方案中，c5抑制剂是
在一个实施方案中，c5抑制剂是avacincaptadpegol/
在一个实施方案中，c5抑制剂是sobi005。sobi005是由瑞典的orphanbiovitrum开发的蛋白。
在一个实施方案中，c5抑制剂是isu305。isu305是由isuabxis开发的单克隆抗体。
在一个实施方案中，c5抑制剂是regn3918。regn3918是由regeneron开发的单克隆抗体。
在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与abp959(一种针对补体因子c5且由amgen制造和销售的单克隆抗体)组合提供。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物可以与bowo8o(一种针对补体因子c5且由epirusbiopharmaceuticals制造和销售的单克隆抗体)组合提供。在另一个实施方案中，如本文所述的形态形式或组合物或组合物可以与sb12(一种针对补体因子c5且由samsungbioepis制造和销售的单克隆抗体)组合提供。
c3抑制剂
本文提供了治疗受试者的补体因子d介导的病症的方法，所述方法包括将有效量c3抑制剂与有效量的选自式i或式ii的cfd抑制剂组合或交替地施用至受试者。在某些实施方案中，因子d介导的病症是pnh。
在一个实施方案中，c3抑制剂是小分子。在另一个实施方案中，c3抑制剂是靶向c3的多克隆抗体。在另一个实施方案中，c3抑制剂是靶向c3的单克隆抗体。在另一个实施方案中，c3抑制剂是适体。
c3抑制剂在本领域中是已知的。在一个实施方案中，本发明的形态形式或组合物与坎普他汀和/或坎普他汀类似物组合或交替地施用。坎普他汀和坎普他汀类似物是已知的，且发现它们是有用的c3抑制剂，参见美国专利号9,056,076；8,168,584；9,421,240；9,291,622；8,580,735；9371365；9,169,307；8,946,145；7,989,589；7,888,323；6,319,897；和美国专利申请公布号2016/0060297；2016/0015810；2016/0215022；2016/0215020；2016/0194359；2014/0371133；2014/0323407；2014/0050739；2013/0324482；和2015/0158915。在一个实施方案中，坎普他汀类似物具有氨基酸序列icvvqdwghhcrt(seq.id.no.1)。在另一个实施方案中，c3抑制剂是坎普他汀类似物。在一个实施方案中，坎普他汀类似物是4(1mew)/apl-1，其具有序列ac-icv(1-mw)qdwgahrct(seq.id.no.2)，其中ac是乙酰基且1-mw是1-甲基色氨酸。在另一个实施方案中，坎普他汀类似物是cp40/amy-101，其具有氨基酸序列yicv(1mw)qdw-sar-ahrc-mi(seq.id.no.3)，其中y是d-酪氨酸，1mw是1-甲基色氨酸，sar是肌氨酸，且mi是n-甲基异亮氨酸。在另一个实施方案中，坎普他汀类似物是peg-cp40，其具有氨基酸序列peg-yicv(1mw)qdw-sar-ahrc-mi(seq.id.no.4)，其中peg是聚乙二醇(40kda)，y是d-酪氨酸，1mw是1-甲基色氨酸，sar是肌氨酸，且mi是n-甲基异亮氨酸。在另一个实施方案中，坎普他汀类似物是4(1mew)pot-4。4(1mew)pot-4由potentia开发。在另一个实施方案中，坎普他汀类似物是amy-201。amy-201由amyndaspharmaceuticals开发。
在一些实施方案中，本发明的形态形式或组合物可以与c3抑制剂组合，所述c3抑制剂包括但不限于：h17(单克隆抗体，elusystherapeutics,pinebrook,nj)；mirococept(基于cr1的蛋白)；scr1(基于cr1的蛋白，celldex,hampton,nj)；tt32(基于cr-1的蛋白，alexionpharmaceuticals,newhaven,ct)；hc-1496(重组肽)；cb2782(酶，catalystbiosciences,southsanfrancisco,ca)；apl-2(peg化合成环肽，apellispharmaceuticals,crestwood,ky)；或它们的组合。
在一个实施方案中，c3抑制剂是h17。h17是由elusystherapeutics开发的人源化单克隆抗体。h17描述于paixao-cavalcante等人j.immunol.2014,192(10):4844-4851。
在一个实施方案中，c3抑制剂是mirococept。mirococept是由inflazymepharmaceuticals开发的基于cr1的蛋白。
在一个实施方案中，c3抑制剂是scr1。scr1是由celldex开发的cr1蛋白的可溶形式。
在一个实施方案中，c3抑制剂是tt32。tt32是由alexionpharmaceuticals开发的基于cr-1的蛋白。
在一个实施方案中，c3抑制剂是hc-1496。hc-1496是由incode开发的重组肽。
在一个实施方案中，c3抑制剂是cb2782。cb2782是由catalystbiosciences开发的来源于人膜型丝氨酸蛋白酶1(mtsp-1)的新型蛋白酶。
在一个实施方案中，c3抑制剂是apl-2。apl-2是由apellispharmaceuticals开发的apl-1的peg化型式。
补体因子b(cfb)抑制剂
本文提供了治疗补体因子d介导的病症的方法，所述方法包括与本发明的形态形式或组合物组合或交替地施用cfb抑制剂。在某些实施方案中，因子d介导的病症是pnh。cfb抑制剂在本领域中是已知的。在一些实施方案中，本发明的形态形式或组合物可以与cfb抑制剂组合，所述cfb抑制剂包括但不限于：抗fbsirna(alnylampharmaceuticals,cambridge,ma)；ta106(单克隆抗体，alexionpharmaceuticals,newhaven,ct)；lnp023(小分子，novartis,basel,switzerland)；somamer(适体，somalogic,boulder,co)；bikaciomab(novelmedtherapeutics,cleveland,oh)；complin(参见kadam等人,j.immunol.2010,doi:10.409/jimmunol.10000200)；ionis-fb-lrx(配体缀合反义药物，ionispharmaceuticals,carlsbad,ca)；或它们的组合。在另一个实施方案中，可以与本发明的化合物组合的cfb抑制剂包括在pct/us17/39587中公开的那些。在另一个实施方案中，可以与如本文所公开的本发明化合物组合的cfb抑制剂包括在pct/us17/014458中公开的那些。在另一个实施方案中，可以与如本文所公开的本发明化合物组合的cfb抑制剂包括在美国专利申请公布号2016/0024079；pct国际申请wo2013/192345；pct国际申请wo2013/164802；pct国际申请wo2015/066241；pct国际申请wo2015/009616(转让给novartisag)。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是小分子。在另一个实施方案中，cfb抑制剂是靶向cfb的多克隆抗体。在另一个实施方案中，cfb抑制剂是靶向cfb的单克隆抗体。在另一个实施方案中，cfb抑制剂是适体。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是
在另一个实施方案中，cfb抑制剂是
在另一个实施方案中，cfb抑制剂是
在一个实施方案中，cfb抑制剂是抗fbsirna。抗fbsirna由alnylampharmaceuticals开发。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是ta106。ta106是由alexionpharmaceuticals开发的单克隆抗体。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是lnp023。lnp023是由novartis开发的小分子cfb抑制剂。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是complin。complin是描述于kadam等人j.immunol.2010184(12):7116-24中的肽抑制剂。
在一个实施方案中，cfb抑制剂是ionis-fb-lrx。ionis-fb-lrx是由ionispharmaceuticals开发的配体缀合反义药物。
补体成分的泛抑制剂
本文提供了用于治疗pnh的方法，所述方法包括与本发明的化合物组合或交替地施用补体成分的泛抑制剂。补体成分的泛抑制剂在本领域中是已知的。在一个实施方案中，抑制剂是fut-175。
用于预防性或伴随的抗细菌疗法的组合
在本发明的一个方面中，提供了治疗有需要的宿主的方法，所述方法包括在施用用于本文所述的任何病症的形态形式或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗有需要的宿主的方法，所述方法包括在施用用于本文所述的任何病症的形态形式或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌药物，如药品。在本发明的一个方面中，提供了用于治疗有需要的宿主的方法，所述方法包括在施用用于本文所述的任何病症的形态形式或组合物之后施用有效量的抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗有需要的宿主的方法，所述方法包括在施用用于本文所述的任何病症的形态形式或组合物之后施用有效量的抗细菌药物，如药品。在一个实施方案中，所述病症是pnh、c3g或ahus。在一个实施方案中，宿主接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，宿主也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的形态形式或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后附随地施用至受试者。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是pnh、c3g或ahus。在一个实施方案中，受试者接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的形态形式或组合物与针对细菌感染的疫苗的预防性施用同时施用至受试者。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是pnh、c3g或ahus。在一个实施方案中，受试者接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的形态形式或组合物施用至受试者，且在形态形式的施用期中，将针对细菌感染的疫苗施用至受试者。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是pnh、c3g或ahus。在一个实施方案中，受试者接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，受试者在因子d抑制剂施用期间连同抗生素化合物组合施用如本文所述的形态形式或组合物。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是pnh、c3g或ahus。在一个实施方案中，受试者接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的形态形式或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后且在因子d抑制剂施用期间连同抗生素化合物组合施用至受试者。在一个实施方案中，所述补体介导的病症是pnh或ahus。在一个实施方案中，受试者接受了器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施方案中，受试者也施用依库珠单抗。在一个实施方案中，在接受如本文所述的形态形式或组合物之前，受试者针对由脑膜炎奈瑟氏菌细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，受试者针对由流感嗜血杆菌细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，流感嗜血杆菌是流感嗜血杆菌血清型b(hib)。在一个实施方案中，受试者针对由肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。
在其他实施方案中，受试者针对由选自格兰氏阴性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，受试者针对由选自格兰氏阳性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方案中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌(streptococcuspneunemoniae)或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种与以下(但不限于此)的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗：炭疽杆菌、百日咳博尔德氏杆菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、贝氏柯克斯体、结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、嗜粒细胞无形体(anaplasmaphagocytophilum)、伊氏埃立克体(ehrlichiaewingii)、查菲埃立克体、犬埃立克体、neorickettsiasennetsu、麻风分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、梅奥疏螺旋体(borreliaafzelii)、埃氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体、牛分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、苍白密螺旋体、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌。
在一个实施方案中，受试者接种选自以下(但不限于此)的一种或多种疫苗：活伤寒菌苗(vivotifbernavaccine,paxvax)、伤寒vi多糖疫苗(typhimvi,sanofi)、23价肺炎球菌疫苗pcv13(pneumovax23,merck)、7价肺炎球菌疫苗pcv7(prevnar,pfizer)、13价肺炎球菌疫苗pcv13(prevnar13,pfizer)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗(acthib,sanofi；hibrix,gsk)、流感嗜血杆菌b结合(hboc)疫苗(hibtiter,neuronbiotech)、流感嗜血杆菌b结合(prp-omp)疫苗(pedvaxhib,merck)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗(menhibrix,gsk)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗/乙型肝炎疫苗(comvax,merck)、脑膜炎球菌多糖菌苗(menomunea/c/y/w-135,sanofi)、脑膜炎球菌结合疫苗/白喉crm197结合物(menveo,gsk；menactra,sanofi)、b型脑膜炎球菌疫苗(bexsero,gsk；trumenba,pfizer)、炭疽吸附疫苗(biothrax,emergentbiosolutions)、破伤风类毒素(teanatoxalberna,hendricksregionalhealth)、卡介苗(bacilluscalmetteandguérin)、膀胱内活疫苗(theracys,sanofi；ticebcg,organon)、口服霍乱活疫苗(vachora,sanofi；dukoral,sblvaccines；shanchol,shanthabiotec；micromedex,truvenhealth)、破伤风类毒素和白喉吸附疫苗(tdap；decavac,sanofi；tenivac,sanofi；td,massachusettsbiologicallabs)、白喉-破伤风-百日咳疫苗(dtap；daptacel,sanofi；infanrix,gsk；tripedia,sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎疫苗(kinrix,gsk；quadracel,sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/乙型肝炎/脊髓灰质炎疫苗(pediarix,gsk)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎b型流感嗜血杆菌疫苗(pentacel,sanofi)和/或白喉和百日咳疫苗(tdap；boostrix,gsk；adacel,sanofi)或它们的组合。
如上所述，接受本发明化合物以治疗病症的受试者在本文所述的因子d抑制剂之外预防性地施用抗生素化合物。在一个实施方案中，受试者在施用活性化合物期间施用抗生素化合物以减少细菌感染的发生。用于与本文所述的因子d抑制剂同时施用的抗生素化合物可以是可用于预防或减少细菌感染的效应的任何抗生素。抗生素在本领域中是众所周知的且包括但不限于阿米卡星(amikin)、庆大霉素(garamycin)、卡那霉素(kantrex)、新霉素(neo-fradin)、奈替米星(netromycin)、妥布霉素(nebcin)、巴龙霉素(humatin)、链霉素、壮观霉素(trobicin)、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明(xifaxan)、氯碳头孢(lorabid)、厄他培南(invanz)、多利培南(doribax)、亚胺培南/西司他丁(primaxin)、美罗培南(merrem)、头孢羟氨苄(duricef)、头孢唑啉(ancef)、头孢噻啶/头孢噻吩(keflin)、头孢力新(keflex)、头孢克洛(distaclor)、头孢羟唑(mandol)、头孢西丁(mefoxin)、头孢丙烯(cefzil)、头孢呋辛(ceftin,zinnat)、头孢克肟(cefspan)、头孢地尼(omnicef,cefdiel)、头孢妥仑(spectracef,meiact)、头孢哌酮(cefobid)、头孢噻肟(claforan)、头孢泊肟(vantin)、头孢他啶(fortaz)、头孢布烯(cedax)、头孢唑肟(cefizox)、头孢曲松(rocephin)、头孢吡肟(maxipime)、头孢洛林酯(teflaro)、头孢吡普(zeftera)、替考拉宁(targocid)、万古霉素(vancocin)、特拉万星(vibativ)、达巴万星(dalvance)、奥利万星(oritavancin)(orbactiv)、克林霉素(cleocin)、林可霉素(lincocin)、达托霉素(cubicin)、阿奇霉素(zithromax,sumamed,xithrone)、克拉霉素(biaxin)、地红霉素(dynabac)、红霉素(erythocin,erythroped)、罗红霉素、醋竹桃霉素(tao)、泰利霉素(ketek)、螺旋霉素(rovamycine)、氨曲南(azactam)、呋喃唑酮(furoxone)、呋喃妥英(macrodantin,macrobid)、利奈唑酮(zyvox)、泼斯唑来、雷得唑来、特地佐利、阿莫西林(novamox,amoxil)、氨苄青霉素(principen)、阿洛西林、羧苄青霉素(geocillin)、氯唑西林(tegopen)、双氯西林(dynapen)、氟氯西林(floxapen)、美洛西林(mezlin)、甲氧西林(staphcillin)、萘夫西林(unipen)、苯唑西林(prostaphlin)、青霉素g(pentids)、青霉素v(veetids)(pen-vee-k)、哌拉西林(pipracil)、青霉素g(pfizerpen)、替莫西林(negaban)、替卡西林(ticar)、阿莫西林/克拉维酸(augmentin)、氨苄青霉素/舒巴坦(unasyn)、哌拉西林/他唑巴坦(zosyn)、替卡西林/克拉维酸(timentin)、杆菌肽、粘菌素(coly-mycin-s)、多粘菌素b、环丙沙星(cipro,ciproxin,ciprobay)、依诺沙星(penetrex)、加替沙星(tequin)、吉米沙星(factive)、左氧氟沙星(levaquin)、洛美沙星(maxaquin)、莫西沙星(avelox)、萘啶酸(neggram)、诺氟沙星(noroxin)、氧氟沙星(floxin,ocuflox)、曲伐沙星(trovan)、格帕沙星(raxar)、司帕沙星(zagam)、替马沙星(omniflox)、磺胺米隆(sulfamylon)、磺乙酰胺(sulamyd,bleph-10)、磺胺嘧啶(micro-sulfon)、磺胺嘧啶银(silvadene)、磺胺地索辛(di-methox,albon)、磺胺甲噻二唑(thiosulfilforte)、磺胺甲噁唑(gantanol)、对氨基苯磺酰胺、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)、磺胺异噁唑(gantrisin)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(co-trimoxazole)(tmp-smx)(bactrim,septra)、磺胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(prontosil)、地美环素(declomycin)、强力霉素(vibramycin)、米诺环素(minocin)、氧四环素(terramycin)、四环素(sumycin,achromycinv,steclin)、氯法齐明(lamprene)、氨苯砜(avlosulfon)、卷曲霉素(capastat)、环丝氨酸(seromycin)、乙胺丁醇(myambutol)、乙硫异烟胺(trecator)、异烟肼(i.n.h.)、吡嗪酰胺(aldinamide)、利福平(rifadin,rimactane)、利福布汀(mycobutin)、利福喷汀(priftin)、链霉素、胂凡纳明(salvarsan)、氯霉素(chloromycetin)、磷霉素(monurol,monuril)、夫西地酸(fucidin)、甲硝哒唑(flagyl)、莫匹罗星(bactroban)、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀(synercid)、甲砜霉素、替加环素(tigacyl)、替硝唑(tindamaxfasigyn)、甲氧苄氨嘧啶(proloprim,trimpex)和/或泰斯巴汀(teixobactin)或它们的组合。
在一个实施方案中，受试者施用选自以下的预防性抗生素：头孢菌素(例如，头孢曲松或头孢噻肟)、氨苄青霉素-舒巴坦、青霉素g、氨苄青霉素、氯霉素、氟喹诺酮、氨曲南、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、万古霉素、克林霉素、头孢唑啉、阿奇霉素、美罗培南、头孢洛林、替加环素、克拉霉素、莫西沙星、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑、头孢呋辛酯、环丙沙星、利福平、米诺环素、螺旋霉素和头孢克肟，或者其两种或更多种的组合。
化合物1和化合物2的合成
例如，化合物1可以通过pct申请wo2015130795中公开的方法合成，并且化合物2例如可以通过pct申请wo2017035353中公开的方法合成。化合物1的替代合成在以下方案1中显示，化合物2的替代合成在以下方案2-7中显示。
在化合物1的合成中，中间体9是通过一锅式钯催化的miyaura硼基化/suzuki交叉偶联反应从中间体6合成的。使4-溴-2-甲基嘧啶(7)与双联(频哪醇基)二硼反应，得到硼酸酯8。在催化剂pd(ddpf)cl2存在下，中间体6与硼酸酯8进行suzuki反应，生成偶联产物中间体9。类似地，在化合物2的合成中，使用一锅式miyaura硼基化/suzuki偶联从中间体11合成中间体12。
可以在含溴的试剂、含氯化物的试剂、含碘化物的试剂、含有机三氟甲磺酸酯的试剂或它们的任何组合之间进行这种一锅式miyaura硼基化/suzuki偶联。如molander等人(journaloforganicchemistry,2012,72,8678-8688)所述，该反应还可以利用替代suzuki催化剂(包括但不限于如molander等人所定义的xphos-pd-g1、xphos-pd-g2、xphos或catacxium)进行。在一个实施方案中，该反应利suzuki催化剂xphos-pd-g1和xphos或xphos-pd-g2和xphos进行。除双联(频哪醇基)二硼之外，硼基化试剂还可以选自但不限于频哪醇硼烷或双硼酸。
实施例
方案1.化合物1((2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(-6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酰胺)形式ii的合成
步骤1：(2s,4r)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：在氮气气氛下，将n-boc-trans-4-氟-l-脯氨酸(50.8kg)加入搪玻璃反应器中的dcm(1000l)中。将反应混合物冷却至0±5℃，并加入n-甲基咪唑(44.7kg)，同时保持温度在0±5℃。将甲磺酰氯(29.97kg)缓慢加入反应混合物中，随后加入2-氨基-6-溴吡啶(2)。将反应温度加温至室温并搅拌12h。通过hplc监测反应。反应完成后，加入水(2,000kg)，搅拌反应并分离dcm层。将水层再次用dcm(1000l)萃取。合并的dcm层依次用稀hcl、nahco3水溶液和盐水洗涤。将dcm萃取液蒸发至干，使用dcm庚烷混合物分离(2s,4r)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)并干燥。产量，71.76kg(84.86％))
步骤2：(2s,4r)-n-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酰胺(4)的合成：在25±5℃下在氮气气氛下，向溶液4mhcl/二噁烷(168kg)中加入中间体3(40kg)并将反应搅拌1h。通过hplc监测反应，完成后，将反应用dcm(800l)稀释，并用nahco3水溶液洗涤。分离dcm层并浓缩。使用dcm/庚烷分离产物(2s,4r)-n-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酰胺(4)并干燥。产量，25.81kg，87％。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(6)的合成：在氮气气氛下，将1-(5-溴-1h-吲唑-基)乙-1-酮(5，30kg)加入含有dmf(210l)的反应器中，随后加入碳酸钾(4.05kg)。在搅拌下将溴乙酸叔丁酯(3.42kg)加入反应混合物中并保持温度在30±10℃。加入完成后，将反应混合物在50±5℃下加热1h。反应完成后，将反应混合物冷却至25±5℃，并用水(630l)稀释。过滤沉淀的固体，用水(90l)洗涤并干燥。产量，43.13kg，97.13％。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(9)的合成：在氮气气氛下，将双联频哪醇基二硼(14.67kg)加入4-溴-2-甲基嘧啶(7，10kg)在二噁烷(206kg)中的溶液中，随后加入乙酸钾(17kg)。使用氮气将反应混合物脱气。加入pd(dppf)cl2(0.94kg)，并将反应混合物加热至90±5℃，直至嘧啶被耗尽。将反应混合物冷却至25±5℃，并加入中间体6(16.33kg)，随后加入碳酸钾(20.7kg)和水(16.33kg)，并使用氮气对反应进行脱气。将反应再次加热至90±5℃直至完成。将反应混合物冷却至25±5℃，并用乙酸乙酯(269kg)和水(150kg)稀释，保持温度在10±5℃。在搅拌下将活性炭(1kg)加入混合物中，然后通过硅藻土床过滤。分离乙酸乙酯层，先后用5％氯化钠水溶液和5％l-半胱氨酸溶液洗涤以除去钯相关杂质。将乙酸乙酯层蒸发至干。从mtbe/庚烷分离产物(9)。产量，11.8kg，56％。
步骤5：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(10)的合成：在15±5℃下，向中间体9(50kg)在dcm(465kg)中的搅拌溶液中加入tfa(374.5kg)，同时保持所述温度。将反应加温至35±5℃，并继续搅拌直至反应完成。在减压下蒸馏出dcm和tfa。将残余物溶解在dcm(kg)中，并与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。将两相混合物用浓hcl酸化，并将ph调节至2-3。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。产量，42.4kg，定量。
步骤6：化合物1的合成：向中间体9(42kg)在dmf(277kg)中的溶液中加入中间体4(38.7kg)，并将反应冷却至10±5℃。将偶联剂tbtu(56.7kg)加入反应混合物中，随后加入dipea(86.5kg)，同时保持反应温度在10±5℃。将反应加温至25±+5℃并搅拌直至完成。将反应混合物用乙酸乙酯(1344kg)稀释，并用水洗涤两次。(如果存在氟相关杂质，则反应可以用k2co3水溶液洗涤。)将无水硫酸钠加入硅胶中，并加入乙酸乙酯层中并过滤。使乙酸乙酯层通过硅胶柱(40kg)，并收集纯级分。将级分用活性炭处理，然后经硅藻土过滤。检查钯含量，如果高于10ppm，则用钯清除树脂
实施例2.无定形化合物1的溶解度评估
通过ft拉曼光谱法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析(tga)、tga联合红外废气检测(tga-ir)、偏振光显微镜法(plm)、粉末x射线衍射(pxrd)、动态蒸汽吸附(dvs)和调制式dsc分析无定形化合物1。无定形化合物1的选定物理化学数据示于图1a、图1b、图1c、图1d、图1e和图1f中。这些图指示该材料是浅棕色粉末，经pxrd(图1c)和plm(图1d)确定为无定形。dsc数据示出了在37.3℃和113.4℃下的低能宽吸热(图1b)。tga-ir数据(图1b)指示该材料含有残余水(2.0％)和dcm(1.8％)。对无定形形式进行的dvs分析指示，从0％-90％rh水吸收为4.0％(图1e)。通过pxrd进行dvs实验后，样品保持无定形。另外，未观察到物理外观的视觉变化。通过mdsc观察到的估计玻璃化转变温度为117.8℃(图1f)。
估算了无定形化合物1在14种溶剂中的溶解度，以便于供结晶研究的溶剂选择。在室温(rt；约23℃)下，通过将少量等分试样的溶剂加入固定量的固体(约10mg)中直至达到溶解点或最大体积(1.7ml)，目视估计化合物1的溶解度。
溶解度数据示于表1，且表明无定形化合物1在dmso(>452mg/ml)和大多数有机溶剂(包括丙酮)(121-484mg/ml)中的溶解度非常高。它也高度溶于甲醇(48-96mg/ml)，但难溶于庚烷(<6mg/ml)、mtbe(<6mg/ml)和水(<6mg/ml)。
表1.无定形化合物1的溶解度
通过将悬浮液在40℃与5℃之间热循环过夜来处理样品。将溶液置于冷冻机中过夜以诱导成核，随后在室温下经一周蒸发至干。结果示于表2，并在实施例3中进一步讨论。
表2.从视觉溶解度获得的产物
实施例3.结晶评估和结果
结晶研究涉及24种独特溶剂体系、三种结晶模式以及5℃与40℃之间的温度。
溶剂选择
结晶研究涉及总共24种溶剂体系。利用来自实施例2的溶解度数据来产生各种纯净和二元溶剂混合物，以5-100mg/ml的溶解度为目标。在适用的情况下，在结晶过程中改变二元混合物的组成，以实现各种水平的过饱和以促进结晶。另外，采用含水混合物来探测水合物的形成。
样品制备
通过将约15mg的无定形化合物1加入2ml装有转鼓式搅拌盘的小瓶中来制备样品。加入的溶剂的体积为250μl至500μl(取决于实验)。
结晶模式
结晶研究包括以下结晶模式：
·进行浆液结晶，同时温度在40℃-5℃之间循环达三周
·将澄清的溶液从rt冷却至5℃，之后保持七天
·在rt下在7-14天内蒸发溶液。将溶液在通风橱中于带有松散盖的2ml小瓶中缓慢蒸发
产物分析
选择偏光显微镜法(plm)作为评估由结晶研究制得的样品的结晶度的主要方法。采用粉末x射线衍射(pxrd)确认结晶度并获得固态指纹，随后将其用于将样品分类。
对于plm，使用配备有olympusdp70相机的olympusbx60偏振光显微镜收集显微照片。
使用panalyticalx’pertpro衍射仪在si零背景晶片上获得pxrd衍射图。使用cukα(45kv/40ma)辐射和0.02°2θ步长和x'celeratortmrtms(实时多带)检测器收集所有衍射图。除非另外指明，否则使用镍过滤器以减少不必要的辐射。入射光束侧配置：固定发散狭缝(1/4度)，0.04rad索勒狭缝，防散射狭缝(1/4度)，和10mm光束掩膜。衍射光束侧配置：固定发散狭缝(1/4度)和0.04rad索勒狭缝。
目标形式的表征
在样品数量允许的情况下，经由plm、pxrd、dsc、tga-ir和ft-拉曼表征独特结晶产物。
用配备有1064nmnd:yvo4激发激光器、ingaas和液n2冷却的ge检测器以及microstage的nicoletnxr9650或nxr960光谱仪(thermoelectron)收集拉曼光谱。使用happ-genzel切趾函数和2级零填充，以4cm-1分辨率，64-128扫描获得所有光谱。
用配备有自动进样器和冷藏冷却系统的tainstrumentsq100差示扫描量热仪在40ml/minn2吹扫下进行dsc。在卷边的al盘中以15℃/min获得dsc热分析图。
用tainstrumentsq500热重分析仪在pt或al盘中以15℃/min在40ml/minn2吹扫下获得tga热分析图。
tga-ir是通过与nicolet6700ft-ir光谱仪(thermoelectron)交接的tainstrumentsq5000热重分析仪进行的，所述仪器配备带有气体流通池和dtgs检测器的外部tga-ir模块。在pt或al盘中以60ml/minn2流速和15℃/min的加热速率进行tga。在每个时间点以4cm-1分辨率和32扫描收集ir光谱。
结果
如表2和表3所汇总，结晶研究和从视觉溶解度实验中获得的固体主要产生无定形产物。在五个实验中观察到一种新的结晶命中物，命名为形式ii。
表3.从结晶研究获得的产物
实施例4.晶体形式的制备和表征
表4中示出了所有已识别的化合物1形式的汇总。将对每种形式进行更详细的讨论。每种形式的pxrd图谱的叠加图示于图2。表5中提供了包含每种形式的十个最强峰的峰表(所有值的单位均为2θ度。提供每种形式的十个最强峰(1＝高强度))。
表4.无定形化合物1晶体形式的汇总
a-一些meoh含量
b-水/丙酮混合溶剂合物
c-水/ipa混合溶剂合物
d-包含溶剂含量
br.-宽
表5.所有无定形化合物1晶体形式的pxrd峰表
化合物1形式a
形式a是在化合物1的赋形剂溶解度研究期间从peg300中的溶液中沉淀出的晶体形式。在实施例3的结晶研究期间未观察到形式a，但是通过pxrd、ft-拉曼、plm、dsc和tga-ir表征了该晶体形式。形式a的物理化学数据示于图3a、图3b、图3c和图3d中。经pxrd(图3c)和plm(图3d)确定形式i是结晶的。dsc示出在68.6℃的低能宽吸热，且通过tga-ir观察到从25℃-150℃水重量损失为2.4％(0.8当量)(图3b)。
化合物1形式ii(一水合物)
形式ii是在实施例3的结晶研究中观察到的一水合物形式。在从乙醇的蒸发实验中还发现了形式ii的较低结晶度样品。
通过将无定形化合物1(82.1mg)加入4ml装有转鼓式搅拌盘的小瓶中来制备形式ii。加入庚烷(1ml)和乙醇(1ml)以及2mg的形式ii晶种(cs-19)。搅拌该悬浮液，同时使温度在40℃与5℃之间循环，持续3天。将悬浮液过滤，然后在真空下干燥20分钟。
形式ii的物理化学数据示于图4a、图4b、图4c、图4d和图4e中。形式ii经plm(图4d)和pxrd(图4c)确定是结晶的，且含有2.7％的结合水(约0.9当量)，其在dsc中从40℃-125℃以宽吸热释放(图4b)。在155.3℃观察到最终熔融吸热。将形式ii加热至超过脱水吸热并返回至室温并未改变晶体形式(经pxrd)或水含量(经tga)，表明其为可逆的水合物。此外，对材料进行的dvs分析(图4e)指示水合物存在约2.7％-4.0％的水，并在30％rh下显示出临界rh阶跃，这支持了指示形式ii型可逆地水合的数据。
化合物1形式iii
形式iii是从在水中搅拌4天的形式ii样品的残余固体中观察到的晶体形式。在相对稳定性实验(实施例5)中也观察到形式iii，其结晶度高于从形式ii样品的残余固体中观察到的批次(图5)。
形式iii的物理化学数据示于图6a和图6b中。形式iii经pxrd(图6a)确定是结晶的，且含有4.0％的结合水(约1.3当量)，其在dsc中从40℃-125℃以宽吸热释放(图6b)。在141.0℃观察到最终吸热。在真空下于70℃干燥结晶形式iii持续1小时未改变晶体形式。
化合物1形式iv
形式iv是在从peg400过滤的一个样品中观察到的水合形式。
形式iv的物理化学数据示于图7a和图7b中。形式iv经pxrd(图7a)确定是结晶的，且含有7.2％的结合水(约2.5当量)，其在dsc中在76.8℃以吸热释放(图7b)。经pxrd确定，形式iv在密封小瓶中在至少10天内在物理上稳定。
化合物1形式v
形式v是在尝试放大形式iv时观察到的水合形式。
通过在25℃下将无定形化合物1(30mg)加入甲醇/10体积％的水(500ul)中并搅拌10分钟来制备形式v。在清洁的hplc小瓶中进行澄清过滤。加入形式iv的晶种(1mg)，并在25℃下搅拌。几分钟后出现混浊。在25℃下搅拌30分钟后分离出固体(浓浆液)。
形式v的物理化学数据示于图8a和图8b中。形式v经pxrd(图8a)确定是结晶的，且含有11.1％的水(约4.0当量)和痕量甲醇。dsc在62.3℃下显示出宽吸热(图8b)。热分析数据不能确切地表明水和甲醇是结合还是残留。需要对形式v进行进一步研究(例如，干燥)。
化合物1形式vi
晶型vi是在尝试放大结晶形式iv时观察到的混合水/丙酮溶剂合物形式。
通过在25℃下将无定形化合物1(30mg)加入丙酮:水(3:2，500ul)中并搅拌10分钟来制备形式vi。在清洁的hplc小瓶中进行澄清过滤。加入形式iv的晶种(1mg)，并在25℃下搅拌。几分钟后出现混浊。
形式vi的物理化学数据示于图9a和图9b中。形式vi经pxrd(图9a)确定是结晶的，且含有13.8％的结合水和丙酮，其在dsc中在44.1℃以宽吸热释放(图9b)。形式vi的pxrd图谱类似于形式v，如图10a所示。在pxrd支架上放置过夜后，形式vi与形式v高度相似，如图10b所示。
化合物1形式vii
形式vii是从提交用于单晶分析的样品中观察到的混合水/ipa溶剂合物形式。
形式vii的物理化学数据示于图11a和图11b中。形式vii经pxrd确定是结晶的(图11a)，且经tga-ir确定含有14.0％的水和ipa(图11b)。如图12所示，形式vii的pxrd图谱与形式vi类似，表明该材料很可能是含有水和ipa的混合溶剂合物。
实施例5.化合物1形式ii、形式iv和形式v的相对稳定性
在25℃下研究了水合化合物1形式ii、形式iv和形式v的相对稳定性，且结果示于表6中。显示形式ii是在等于或低于0.55水活度值(aw)下稳定的水合物(在25℃下)。确定形式v是在aw＝0.75时稳定的水合物，而形式iii是在aw＝0.90时稳定的水合物。为了一致地获得形式ii，用于结晶过程的溶剂混合物的水活度必须低于0.55。
表6.相对稳定性实验的结果
实施例6.化合物2形式i的合成
方案2.中间体16的合成
步骤1a：suzuki偶联：将溴甲基嘧啶(11，10kg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(200kg，20体积)中并加入双联硼酸频哪醇酯(14.7kg，1当量)和乙酸钾(17kg，3当量)。用n2对反应进行脱气15分钟，持续30分钟，并加入pd(dppf)cl2(1.4kg，0.03当量)。将反应再脱气15分钟，并在95±5℃下搅拌2小时。然后将反应冷却至25±5℃，并装入溴-7-甲基-1h-吲唑(7，9.15kg，0.8当量)、k2co3(23.9kg，3当量)。将反应脱气15分钟，并在95±5℃下搅拌2小时。将反应物料冷却至25±5℃，用10％甲醇的dcm溶液(20体积)稀释，装入木炭(0.1w/w)，搅拌30分钟，并通过硅藻土床过滤。分离滤液层，并用10％甲醇的dcm溶液(10体积)萃取水层。用水(20w/wx2次)洗涤合并的有机层，将有机层浓缩并与正庚烷(2体积)共蒸发。将物料与正庚烷(10体积)在45±5℃下搅拌60分钟，然后在10±5℃下再搅拌60分钟，之后过滤。用正庚烷(0.74w/w)和正庚烷(1.92w/w)的混合物洗涤床，得到中间体12(产量：7.31kg)。
步骤2a：碘化：将中间体12(11.5kg，1当量)溶解在thf(95.7kg，10体积)中并加热至60±5℃，得到澄清溶液。将物料冷却至0-5℃，并加入碘(19.55kg，1.5)，随后分批加入叔丁醇钾(14.35kg，2.5当量)，并将反应物料在室温下搅拌1小时。用10％硫代硫酸钠溶液(15体积)淬灭反应物料，并在室温下向反应物料中加入10体积水。将反应搅拌8小时，并将所得固体过滤，得到中间体13(产量：13.41kg，收率74.7％)。
步骤3a:n-乙酰化：向反应烧瓶中装入dmf(174.3kg，14体积)和中间体13(13.2kg，1当量)，并将反应物加热至55℃至60℃，得到澄清溶液。将反应冷却至25℃，并在氮气下加入锡酸乙氧基乙烯酯(61.25kg，4.5当量)。然后将反应在n2气氛下脱气10-15分钟，之后加入pd(dppf)cl2·dcm(3.07kg，0.02当量)，并将反应在80℃下搅拌2小时。将反应物料用3mhcl(50w/w)淬灭，并搅拌2小时。加入乙酸乙酯(10体积)，将物料搅拌30-35分钟，并通过硅藻土床过滤。分离各层，并将所得水层用乙酸乙酯(5体积)洗涤，并用固体nahco3碱化。将水层进一步用乙酸乙酯(10体积)洗涤两次，并将合并的有机层用水(10体积)洗涤两次，并浓缩。加入正庚烷(5体积)，将残余物搅拌1小时，然后过滤，得到中间体14(产量：6.21kg，收率61.85％)。
步骤4a：n-烷基化：将中间体14(6.25kg，1当量)吸收在dmf(58.3kg，7体积)中，并在25±5℃下加入k2co3(9.61kg，3当量)。缓慢加入溴乙酸叔丁酯(5.0kg，1.2当量)，并将反应物料在50±5℃下搅拌2小时。将反应物料冷却至15±5℃，用水(22体积)淬灭，并在25±5℃下搅拌3小时。过滤所得固体，并用水(5体积)洗涤。将粗物质用10％乙酸乙酯的正庚烷溶液纯化，得到中间体15(产量：7.11kg，收率80％)。
步骤5a(酯水解)：向反应烧瓶中装入dcm(93.1kg，10体积)和中间体15(7kg，1当量)。将反应冷却至15±5℃，并在15±5℃下缓慢加入tfa(52.1kg，5体积)。将温度升至35±5℃，并将反应在35±5℃下搅拌2小时。在减压下除去dcm和tfa，并将所得粗物质溶解在dcm(10体积)中。缓慢加入10％nahco3溶液(20体积)以将ph调节至7.5-8。将水层搅拌1小时，并使用浓hcl将ph调节至2-3。过滤所得固体，用水(2体积)洗涤，并在55±5℃下真空干燥12小时，得到中间体16(产量：5.11kg，收率85.59％)。
方案3.中间体26的合成
步骤1b：向boc-焦谷氨酸甲酯(17，95kg，1当量)在2-二甲氧基乙烷(1体积)中的溶液中加入bredereck试剂(95kg，1.05当量)。将物料在75℃±5℃下搅拌4小时。完成后，将物料冷却至25±5℃，并加入正庚烷(5体积)。将物料进一步冷却至0±5℃，并搅拌2-3小时。过滤所得固体，并用正庚烷洗涤。将粗物质(18)用于下一步骤。
步骤2b：将粗物质(18)溶解在ipa(5体积)中，并分批加入pd/c(0.1w/w，9.5kg)。将反应在55±5℃下搅拌14小时。完成后，将反应冷却至25±5℃，过滤，并用ipa洗涤。浓缩过滤层，加入正庚烷(3体积)，将溶液冷却至0±5℃并搅拌1小时。过滤所得固体并干燥，得到中间体19(产量：87.2kg；86.8％)。
步骤3b：在-60±5℃下，向中间体19(1当量，75kg)在甲苯(10体积)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂(约20％的thf溶液)(123kg)，并将反应搅拌1小时。完成后，加入甲醇(2.5体积)，随后加入水(10体积)。将水层用乙酸乙酯(10体积)萃取，并将合并的有机层用盐水溶液洗涤并浓缩，得到80kg粗物质20。
步骤4b：将中间体20溶解在甲苯(10体积)中，并在0±5℃下加入2,6-二甲基吡啶(1.5当量，46.6kg)。在0±5℃下加入三氟乙酸酐(1当量，61.5kg)，并将反应混合物加热至50±5℃并搅拌，然后将温度升高至25±5℃，并用水(10体积)淬灭。将水层用乙酸乙酯(10体积)萃取，并将合并的有机层用盐水溶液洗涤并浓缩。将粗物质通过柱色谱法使用乙酸乙酯/正庚烷纯化，得到53.8kg粗物质21。
步骤5b：将中间体21溶解在thf:乙醇(1:1.5，25体积)中，并在25±5℃下分批加入硼氢化钠(5当量，23.5kg+0.314kg)，随后分批加入氯化锂(3当量，26.5kg+0.314kg)。将反应在25±5℃下搅拌2小时。完成后，将物料冷却至0±5℃，用水(10体积)淬灭，并浓缩。将该物料进一步用水(5体积)稀释，并加入乙酸乙酯。将该物料通过硅藻土床过滤，并将水层用乙酸乙酯(10体积x1)洗涤。将合并的有机层用水(10体积)和盐水溶液(5体积)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到中间体22。
步骤6b：将中间体22溶解在dcm(10体积)中，并将反应冷却至0±5℃。加入dmap(0.1当量，2.24kg)、tea(2.5当量，65kg)和苯甲酰氯(1.05当量，37.4kg)，并将温度升高至25±5℃并搅拌2小时。完成后，加入dcm(10体积)和水(10体积)。将有机材料用水洗涤并浓缩。将粗物质通过柱色谱法使用乙酸乙酯和正庚烷纯化，得到中间体23(产量：63.2kg；总收率51％)。
步骤7b：将中间体23(1当量，62kg)溶解在甲苯(20体积)中，将物料冷却至-25℃至-30℃。加入1.5m二乙基锌的甲苯溶液(2.5当量，262kg)，并将反应在25℃至-30℃下搅拌30分钟。加入氯碘甲烷(6当量，180kg)，并将反应在25至-30℃下再搅拌30分钟。将反应物料温度升高至-2±5℃并搅拌4小时。完成后，将反应物料冷却至-10±5℃，用10％碳酸氢钠溶液(10体积)淬灭，在25±5℃下搅拌10-15分钟，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用盐水洗涤并浓缩，得到中间体24。
步骤8b：将中间体24溶解在甲醇中，并将反应冷却至0±5℃。加入甲醇钠(1.1当量，38.5kg)溶液，并将反应在25±5℃下搅拌2小时。完成后，将反应冷却至5±5℃，用水(10体积)淬灭并搅拌8小时。浓缩甲醇，水层用乙酸乙酯(10x2)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并浓缩，得到中间体25(产量：34.9kg；总收率81％)。
步骤9b：将中间体25(1当量，34.9kg)溶解在乙腈(154kg，5体积)中，并在25±5℃下加入磷酸一钠水溶液(2.5w/w，水溶液，87.25kg)和tempo(0.12当量，2.44kg)。在35℃或更低温度下，同时加入亚氯酸钠(2.9当量，36.65kg)的水溶液和次氯酸钠溶液(0.36体积，10.5kg)，并在35℃以下将反应搅拌8小时。完成后，将反应冷却至20±5℃，并加入20％亚硫酸钠溶液(4w/w69.8kg)。用2mnaoh溶液将ph调节至9，并用mtbe(5体积x2)洗涤物料。使用2mhcl溶液将水层ph调节至2-3，并用dcm(10x3)萃取。将有机层用水洗涤，浓缩并与thf共蒸馏。将粗物质溶解在thf(5体积)中，并在10±15℃下加入于thf中的苄胺(0.5w/w)。将反应搅拌12小时，然后冷却至0±5℃并搅拌1小时。过滤所得固体，并用thf(5体积)洗涤。将固体溶解在dcm(15体积)中，并用1.5mhcl溶液(10体积x2)洗涤。将有机层用5％氯化钠溶液洗涤并浓缩，得到中间体26(产量：21.32kg；57.56％)。
方案4.中间体30的合成
将2-溴-5-甲基吡啶(27，1w/w，14.0kg)加入dcm(10体积)中并将反应搅拌10分钟，然后加入3-氯过苯甲酸(1.8w/w，25.2kg)，并将反应在25±5℃下搅拌2小时。加入纯水(20w/w)，并将反应物料浓缩。将thf(5体积)、乙酸乙酯(5体积)和正庚烷(10体积)加入水层中，并将水层搅拌30分钟。分离各层，并用thf(5体积)/正庚烷(5体积)混合物萃取水层。
合并的有机层用纯化水(20w/w和10w/w)洗涤。将硫代硫酸钠(10w/w，140.0kg)加入水层中，并搅拌10分钟，然后加入氯化钠(15w/w，150.0kg)，并将溶液再搅拌10分钟。然后加入dcm(20体积)，并将所得溶液搅拌15分钟。分离两相后，将水层用dcm(20体积)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并用dcm(3体积)洗涤。
浓缩滤液，并将所得物料在25±5℃下溶解在dcm(10体积)中。然后将溶液冷却至-25±5℃，并缓慢加入叔丁胺(2.97w/w，41.58kg)。将反应搅拌10分钟，然后加入三氟甲烷磺酸酐(9.84w/w，137.76kg)，并将反应在-25±5℃下再搅拌2小时。完成后，在-20±5℃下缓慢加入纯化水(20w/w)，并将溶液在25±5℃下搅拌15分钟。将水层用dcm(15体积)萃取，有机层用30％k2co3溶液(纯化水14w/w，k2co36.0w/w，84.0kg)和nacl溶液(纯化水9w/w，nacl1.0w/w，14.0kg)在25±5℃下洗涤。
浓缩有机层，并将所得固体冷却至25±5℃，然后加入tfa(7.45w/w，104.3kg)。将反应在65±5℃下搅拌6小时。然后将反应浓缩并与dcm(5体积)共蒸发。将所得物料冷却至25±5℃，并在25±5℃下加入dcm(10体积)和20％k2co3溶液(纯化水9.6w/w，k2co36.0w/w，2.4kg)。将所得溶液搅拌10分钟。将水层用dcm(10体积)萃取，将所得物料浓缩，并经由柱色谱法使用正庚烷和乙酸乙酯作为流动相进行纯化。将经筒式过滤的产物级分浓缩并与经筒式过滤的正庚烷(0.7体积)共蒸发。将所得固体冷却至25±5℃，并加入经筒式过滤的正庚烷(0.73体积)。再次将溶液冷却至7±3℃，搅拌40分钟，过滤，并用正庚烷(0.29体积)洗涤。
附加的酸碱纯化程序：
将粗物质加入hcl溶液(4.07w/w纯化水，4.72w/whcl)中并将溶液搅拌10分钟，然后加入dcm(10体积)。用dcm(5体积)萃取水层，并用2.69w/w的hcl溶液洗涤有机层。用dcm萃取水层，加入nahco3(6.1w/w)以将ph调节至7-8，然后加入dcm。将所得水层用dcm(10体积x3次)萃取，并将合并的有机层浓缩。
方案5.中间体23的改良合成
步骤1d：将(5s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(34，15g，130.285mmol，1当量)、三乙胺(65.918g，90.796ml，651.426mmol，5当量)和4-二甲氨基吡啶(0.796g，6.514mmol，0.05当量)在二氯甲烷(200ml，0.434m，20体积)中的溶液冷却至5℃，并缓慢加入苯甲酰氯(21.977g，18.147ml，156.342mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭，并再搅拌30分钟。分离有机层，用水(x1)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物溶解在温热acoet(100ml)中，并缓慢加入庚烷(100ml)。将溶液缓慢冷却至室温，在5℃下搅拌1小时，并过滤，得到[(2s)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基苯甲酸酯(28g，127.714mmol，收率98.026％)。
步骤2d：将[(2s)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基苯甲酸酯(23g，104.908mmol，1当量)、4-二甲基氨基吡啶(6.408g，52.454mmol，0.5当量)在二氯甲烷(230ml，0.456m，10体积)中的溶液冷却至5℃，并加入二碳酸二叔丁酯(34.344g，36.152ml，157.362mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌过夜。从反应混合物中除去溶剂，并加入庚烷(100ml)。搅拌溶液，并倾析出上清液。将固体溶解在ch2cl2中，并用1nhcl洗涤以除去dmap。将dcm溶液蒸发至干，用庚烷(70ml)研磨，并将固体过滤，得到(2s)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(35，20.2g，63.252mmol，收率99.053％)。
步骤3d和4d：将brederek试剂两次加至中间体35(25g)中，得到28.4g(97％)产物，将其置于氢化条件下(在ipa中于50℃过夜反应)。色谱纯化后得到11.6g(87％收率)的中间体36。该物质是固体，如果需要可以进行结晶。
步骤5d：在-78℃在氩气下向(5s)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]-3-甲基-2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(36，5g，14.998mmol，1当量)在四氢呋喃(75ml，0.2m，15体积)的搅拌溶液中加入三乙基硼氢化锂(1.748g，16.497ml，16.497mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌20-30分钟，然后在-78至-70℃下用饱和nahco3溶液淬灭。将反应混合物加温至-20℃，加入30％过氧化氢(5.612g，5.055ml，49.492mmol，3.3当量)，然后在15-20分钟内进一步加温至0℃。用acoet/饱和nacl水溶液萃取水相，并用饱和nacl水溶液洗涤有机相。再次用ch2cl2萃取水层两次，合并所有有机层并浓缩。将残余物溶解在ch2cl2中，并将水层用ch2cl2萃取三次，干燥并浓缩，得到粗产物(5s)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.2g)。将该粗物质用于下一步骤。
步骤6d：将(5s)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.03g，14.997mmol，1当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.029g，0.15mmol，0.01当量)在甲苯(50.3ml，0.298m，10体积)中于70℃下加热2小时。将反应冷却，用饱和nahco3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将粗物质通过硅胶色谱法(10％etoac/己烷)纯化，得到3.5g烯烃23。
方案6.中间体33的合成
步骤1e：将中间体31(10kg)和中间体30(7.4kg)溶解在dcm/吡啶中，并冷却至0±5℃。在维持反应温度的同时，向混合物中加入三氯氧磷(phosphorousoxychloride)(7kg)。反应完成后，小心地加水，并使反应加温至室温。将水层用dcm萃取，并将合并的dcm层用稀hcl和水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。加入庚烷并蒸发，将残余物用5％乙酸乙酯/庚烷研磨。将固体过滤并干燥，得到中间体32(产量11.4kg)。
步骤2e：将中间体32(5kg)加入4mhcl/二噁烷(21kg)中，并将反应在室温下搅拌。完成后，将反应用dcm稀释，并用nahco3水溶液小心洗涤。将dcm层用水洗涤并蒸发至干。将产物从dcm/庚烷中结晶，得到中间体33(产量3.8kg)。
方案7.化合物2形式i的合成
在5±5℃下，向中间体16(2.2kg)和中间体33(2.03kg)在dmf中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(6.6kg)。加入tbtu(2.97kg)，同时将反应温度保持在5±5℃。将反应加温至室温，并搅拌4-8小时。用水稀释反应，并通过离心收集形成的所得固体。将该固体用水洗涤两次，然后溶解在dcm中，并用siliabondthiol树脂和活性炭处理以除去基于pd的杂质。通过过滤除去树脂和活性炭，并用meoh/dcm洗涤。将滤液蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法使用甲醇/dcm纯化。合并纯级分并蒸发至干。将残余物从ipa/庚烷中结晶，得到化合物2形式i(产量，1.84kg)。
实施例7.化合物2的多晶型物实验
进行了一系列实验以研究化合物2的多态性(表7)。利用了各种各样的溶剂/溶剂体系。
尝试熔融材料未成功。化合物2在变为均匀液相之前已变色，表明可能已发生分解。
进行了多个急剧沉淀(crashprecipitation，cp)实验。当使用水或庚烷作为反溶剂时，倾向于从溶液中生成固体。在这些实验中许多实验生成了极少量的固体，未能表征。从实验中仅生成形式1和无序材料。当使用除水或庚烷以外的其他溶剂作为反溶剂时，绝大多数实验都位生成固体。另一些实验生成了材料，但数量太少而无法表征。
环境温度(rt)溶剂/反溶剂沉淀实验通常都不成功。使用四氢呋喃作为溶剂，用水或庚烷作为反溶剂的一组实验生成了足够的固体可供表征。当使用六氟异丙醇(hfipa)作为溶剂时，溶液变色(黄色/棕色/红色)。从这些实验中生成了形式1或无序化合物2。所尝试的绝大多数其他溶剂组合都产生了无固体溶液。但是，对这些溶液进行超声处理产生了许多固体材料。从这些超声处理实验中回收的所有固体均为化合物2形式1。
蒸发和缓慢冷却实验生成的材料几乎总是化合物2形式1。唯一的例外是两次蒸发实验(来自四氢呋喃和二氯甲烷)生成了玻璃。经表征，这些被证明是高度无序的。
在环境温度下，将无序化合物2置于水活度甲醇浆液中，得到形式1。
表7.化合物2的多晶型物研究
fe：快速蒸发
et：升高温度快速蒸发
se：缓慢蒸发
vr：体积缩减
sc：缓慢冷却
rtppt：环境温度沉淀
cp：急剧沉淀
svd：固体-蒸汽扩散
roto-vap：旋转蒸发
表7中条件的程序在下面讨论。
快速蒸发(fe)：制备化合物2和目标溶剂/溶剂体系的溶液并过滤。使无固体的溶液暴露于环境条件，直至所有溶剂蒸发并且可以收集所生成的固体。
升高温度(et)快速蒸发：在升高温度下制备化合物2和目标溶剂/溶剂体系的溶液并过滤。使无固体的溶液在温度下暴露于在环境条件，直至所有溶剂蒸发并且可以收集所生成的固体。
缓慢蒸发(se)：制备化合物2和目标溶剂/溶剂体系的溶液并过滤。将样品用穿孔的铝箔覆盖。使无固体的溶液暴露于环境条件，直至所有溶剂蒸发并且可以收集所生成的固体。
体积缩减(vr)：制备化合物2和目标溶剂/溶剂体系的饱和溶液。过滤溶液，并使其暴露于环境条件。在样品完全干燥之前停止体积缩减，将样品加盖并置于环境温度下。
缓慢冷却(sc)：在升高温度下制备化合物2和目标溶剂/溶剂体系的饱和溶液。在一定温度下一定时间以确保溶液饱和后，将样品过滤到温热接收小瓶中。关闭热源，并使样品缓慢冷却至环境温度。如果没有生成固体，则将样品置于低于环境温度的温度下。
环境温度(rt)沉淀(ppt)：在环境温度下制备化合物2和目标溶剂的饱和溶液。在室温下将该溶液直接过滤到装有反溶剂的容器中。监测样品是否立即生成固体。
急剧沉淀(cp)：在升高温度下制备化合物2和目标溶剂的饱和溶液。在室温下将该溶液直接过滤到装有反溶剂的容器中。监测样品是否立即生成固体。
固体-蒸汽扩散(svd)：将化合物2的固体样品在密封室内暴露于有机蒸汽中。一段时间后，将化合物2固体除去并进行表征。
旋转蒸发(roto-vap)：将过滤后的含有化合物2的溶液置于büchirotavaporr-114上。将样品保持在环境温度下，同时在真空下缩减体积。从样品中除去所有溶剂后收集固体。
在环境温度、升高温度(约60℃)和低于环境温度的温度(2℃-8℃)下进行赋形形式研究(表8)。所有生成的材料均为化合物2形式1。
表8.化合物2形态形式的赋形形式研究
实施例8.化合物2形式i多晶型物的表征
表9中示出了化合物2形式i多晶型物的表征结果。xrpd图谱指示该材料是结晶的。该图谱已成功建立索引(图13)，指示该材料为单一固相。对材料进行的热分析(图14)指示，在大约118℃处出现宽的弱的放热特征，随后发生了急剧吸热(起始温度为大约242℃)。在150℃时检测到非常小的重量损失，但在吸热转变过程中发生更大的重量损失。吸热事件发生后不久，材料明显地分解。收集了热台显微镜数据(图15a-图15n)。在大约116℃时检测到样品的双折射特征发生轻微变化，而在大约190℃时检测到盖玻片起雾。样品在251℃与263℃之间熔融。当样品冷却至环境温度时，注意到样品变色，表明该材料可能在熔融过程中经历了分解步骤。
表9.化合物2形式i的特征的汇总
图13是建立索引的xrpd图谱。表10提供了化合物2形式i的数据测量结果。表11提供了xrpd的观察峰，主峰标有星号。
表10.化合物2形式i的xrpd图谱的数据测量结果
表11.化合物2形式i的xrpd图谱峰
*主峰
用panalyticalx'pertprompd衍射仪使用optix长细聚焦源产生的cu辐射入射光束收集xrpd图谱。使用椭圆梯度多层反射镜使cukαx射线聚焦穿过样本并到达检测器。在分析之前，先对硅样本(nistsrm640e)进行分析，以核实观察到的si111峰位置与nist认证的位置一致。将样品的样本夹在3μm厚的膜之间，用透射几何学进行分析。使用光束截捕器(beam-stop)、短防散射伸出部和防散射刀口使空气产生的背景降至最小。用入射光束和衍射光束的索勒狭缝使轴向发散的宽展降至最小。用位于离样本240mm的扫描位置灵敏检测器(x'celerator)和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图谱。每个图谱的数据采集参数均显示于这个报告的数据部分的图像上方。
使用tainstrumentsq2000差示扫描量热仪进行dsc(差示扫描量热法)。使用nist可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入铝dsc盘中，盖上盖，并准确纪录重量。将配置为样品盘的称过重的铝盘放在小室的参照侧上。每个热谱图的数据采集参数和盘配置均显示于这个报告的数据部分的图像中。热谱图上的方法代码是开始温度和结束温度以及加热速率的缩写；例如，-30-250-10表示“以10℃/min的速率从-30℃到250℃”。下表汇总了在每个图像中针对盘配置所使用的缩写：
用配备有制冷冷却系统(rcs)的tainstrumentsq2000差示扫描量热仪获得调制差示扫描量热法(mdsc)数据。使用nist可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入铝dsc盘中，并准确纪录重量。用打有激光针孔的盖子盖上盘，并将盖子卷边。将称过重的卷边的铝盘放在小室的参照侧上。使用调制振幅±0.8℃和60秒时间，以2℃/分钟基础加热速率从30℃到250℃，获得数据。从反向热流对温度的曲线中的步进变化的拐点得到报告的玻璃化转变温度。
使用tainstrumentsq5000ir热重分析仪进行热重(tg)分析。使用镍和alumeltm进行温度校准。将各样品放在铝盘中。将样品气密密封，刺穿盖子，然后插入tg熔炉中。在氮气下加热熔炉。每个热谱图的数据采集参数均显示在这个报告的数据部分的图像中。热谱图上的方法代码是开始温度和结束温度以及加热速率的缩写；例如，25-350-10表示“以10℃/min的速率从25℃到350℃”。
使用配备有spotinsighttm彩色数码相机的leicadmlp显微镜上的linkam热台(ftir600)进行热台显微镜法。使用usp熔点标准进行温度校准。将样品放在盖玻片上，将第二张盖玻片放在样品的上面。随着台的加热，使用正交偏光镜和一级红色补偿器视觉观察各样品。使用spot软件(v.4.5.9)捕获图像。
已经参考本发明的实施方案描述了本说明书。然而，本领域普通技术人员将理解，在不脱离如权利要求书所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，本说明书应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！