结合4-1BB和肿瘤相关抗原的抗体构建体以及其用途的制作方法

文档序号:25541611发布日期:2021-06-18 20:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种抗体构建体,所述抗体构建体包含:

a)第一4-1bb结合结构域,所述第一4-1bb结合结构域结合至4-1bb细胞外结构域(4-1bbecd),以及

b)第一肿瘤相关抗原(taa)抗原结合结构域(taa抗原结合结构域),所述第一taa抗原结合结构域结合至taa,

其中所述第一4-1bb结合结构域和所述第一taa抗原结合结构域直接或间接连接至支架。

2.根据权利要求1所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb结合结构域为第一4-1bb抗原结合结构域。

3.根据权利要求1或2所述的构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域来源于激动性抗4-1bb抗体。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的构建体,其中:

a)呈单价形式的所述第一4-1bb抗原结合结构域对人4-1bb具有介于约1μm与100pm之间的kd;和/或

b)所述4-1bbxtaa抗体构建体如通过流式细胞术所测定结合至一种或多种表达taa的细胞系;和/或

c)所述4-1bbxtaa抗体构建体如通过spr所测量结合至人4-1bb并且如通过spr所测量结合至所述taa;和/或

d)在存在表达taa的细胞的情况下,所述4-1bbxtaa抗体构建体如通过细胞因子产生所测量刺激t细胞中的4-1bb活性;和/或

e)所述4-1bbxtaa抗体构建体如通过流式细胞术所测量结合至表达4-1bb的细胞并且结合至表达taa的细胞;和/或

f)在存在表达taa的细胞的情况下,所述4-1bbxtaa抗体构建体能够刺激表达4-1bb的细胞中的4-1bb信号传导。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域包含:a)包含抗体1c3的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体1c3的三个轻链cdr的轻链可变结构域;b)包含抗体1c8的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体1c8的三个轻链cdr的轻链可变结构域;c)包含抗体1g1的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体1g1的三个轻链cdr的轻链可变结构域;d)包含抗体2e8的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体2e8的三个轻链cdr的轻链可变结构域;e)包含抗体3e7的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体3e7的三个轻链cdr的轻链可变结构域;f)包含抗体4e6的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体4e6的三个轻链cdr的轻链可变结构域;g)包含抗体5g8的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体5g8的三个轻链cdr的轻链可变结构域;或h)包含抗体6b3的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体6b3的三个轻链cdr的轻链可变结构域。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域为人抗原结合结构域或人源化抗原结合结构域。

7.根据权利要求6所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域包含:

a)与v28726的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28726的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

b)与v28727的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28727的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

c)与v28728的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28728的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

d)与v28730的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28730的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

e)与v28700的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28700的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

f)与v28704的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28704的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

g)与v28705的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28705的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

h)与v28706的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28706的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

i)与v28711的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28711的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

j)与v28712的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28712的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

k)与v28713的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28713的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

l)与v28696的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28696的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

m)与v28697的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28697的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

n)与v28698的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28698的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

o)与v28701的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28701的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

p)与v28702的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28702的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

q)与v28703的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28703的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

r)与v28707的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28707的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

s)与v28683的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28683的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

t)与v28684的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28684的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

u)与v28685的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28685的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

v)与v28686的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28686的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

w)与v28687的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28687的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

x)与v28688的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28688的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

y)与v28689的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28689的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

z)与v28690的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28690的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

aa)与v28691的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28691的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

ab)与v28692的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28692的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

ac)与v28694的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28694的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;或

ad)与v28695的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28695的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体还包含第二4-1bb结合结构域。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体,其中所述第二4-1bb结合结构域为第二4-1bb抗原结合结构域。

10.根据权利要求9所述的抗体构建体,其中所述第二4-1bb抗原结合结构域与所述第一4-1bb抗原结合结构域相同。

11.根据权利要求10所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域和/或所述第二4-1bb抗原结合结构域呈fab模式。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗体构建体,其中所述taa抗原结合结构域为叶酸受体-α(frα)抗原结合结构域、溶质载体家族34成员2(napi2b)抗原结合结构域、her2抗原结合结构域、间皮素抗原结合结构域或溶质载体家族39成员6(liv-1)抗原结合结构域。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体构建体包含第二taa抗原结合结构域。

14.根据权利要求13所述的抗体构建体,其中所述第一taa抗原结合结构域和所述第二taa抗原结合结构域结合至相同的taa。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一taa抗原结合结构域为frα抗原结合结构域。

16.根据权利要求15所述的抗体构建体,其中所述frα抗原结合结构域包含:a)包含抗体8k22的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体8k22的三个轻链cdr的轻链可变结构域;或b)包含抗体1h06的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体1h06的三个轻链cdr的轻链可变结构域。

17.根据权利要求16所述的抗体构建体,其中所述frα抗原结合结构域为人抗原结合结构域或人源化抗原结合结构域。

18.根据权利要求17所述的抗体构建体,其中所述frα抗原结合结构域包含:

a)与v23794的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23794的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

b)与v23795的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23795的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

c)与v23796的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23796的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

d)与v23797的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23797的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

e)与v23798的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23798的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

f)与v23799的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23799的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

g)与v23800的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23800的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

h)与v23801的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23801的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

i)与v23802的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23802的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

j)与v23803的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23803的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

k)与v23804的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23804的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

l)与v23805的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23805的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

m)与v23806的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23806的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

n)与v23807的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23807的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

o)与v23808的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23808的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

p)与v23809的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23809的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

q)与v23810的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23810的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

r)与v23811的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23811的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

s)与v23812的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23812的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

t)与v23813的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23813的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

u)与v23814的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23814的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

v)与v23815的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23815的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

w)与v23816的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23816的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;

x)与v23817的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23817的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列;或

y)与v23818的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23818的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体构建体,其中所述taa抗原结合结构域呈scfv模式。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体构建体,其中所述taa抗原结合结构域呈fab模式。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体构建体,其中所述支架为具有第一fc多肽和第二fc多肽的二聚fc构建体,每个fc多肽包含ch3序列,或其中所述支架为接头或白蛋白多肽。

22.根据权利要求21所述的抗体构建体,其中所述支架为具有不同于所述第二fc多肽的第一fc多肽的异二聚fc构建体,并且其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽的所述ch3序列包含促进异二聚fc形成的氨基酸取代。

23.根据权利要求22所述的抗体构建体,其中:

a)一个fc多肽包含氨基酸取代t350v_l351y_f405a_y407v并且另一fc多肽包含氨基酸取代t350v_t366l_k392l_t394w;

b)一个fc多肽包含氨基酸取代t350v_t366l_k392m_t394w并且另一fc多肽包含氨基酸取代t350v_l351y_f405a_y407v;

c)一个fc多肽包含氨基酸取代l351y_f405a_y407v并且另一fc多肽包含氨基酸取代t366l_k392m_t394w;

d)一个fc多肽包含氨基酸取代l351y_f405a_y407v并且另一fc多肽包含氨基酸取代t366l_k392l_t394w;或

e)一个fc多肽包含氨基酸取代l351y_s400e_f405a_y407v并且另一fc多肽包含氨基酸取代t366i_n390r_k392m_t394w,

其中残基的编号是根据eu编号系统进行。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体还包含降低效应功能的一个或多个氨基酸修饰。

25.根据权利要求24所述的抗体构建体,其中所述一个或多个氨基酸修饰为l234a、l235a以及d265s,其中残基的编号是根据eu编号系统进行。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域连接至所述第一fc多肽的n端,并且所述第一taa抗原结合结构域连接至所述第一fc多肽的c端。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域连接至所述第一fc多肽的n端,并且所述第一taa抗原结合结构域连接至所述第二fc多肽的c端。

28.根据权利要求26或27所述的抗体构建体,所述抗体构建体还包含连接至所述第二fc多肽的n端的第二4-1bb抗原结合结构域。

29.根据权利要求1至25中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体包含连接至所述第一fc多肽的n端的第一4-1bb抗原结合结构域、连接至所述第二fc多肽的n端的第二4-1bb抗原结合结构域、连接至所述第一fc多肽的c端的第一taa抗原结合结构域以及连接至所述第二fc多肽的c端的第二taa抗原结合结构域。

30.根据权利要求1至25中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体包含连接至所述第一fc多肽的n端或所述第二fc多肽的n端的第一4-1bb抗原结合结构域、连接至所述第一fc多肽的c端的第一taa抗原结合结构域以及连接至所述第二fc多肽的c端的第二taa抗原结合结构域。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域和或所述第二4-1bb抗原结合结构域包含:包含抗体1g1的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体1g1的三个轻链cdr的轻链可变结构域;并且第一frα抗原结合结构域和/或第二frα抗原结合结构域包含:包含抗体8k22的三个重链cdr的重链可变结构域,以及包含抗体8k22的三个轻链cdr的轻链可变结构域。

32.根据权利要求31所述的抗体构建体,其中所述第一4-1bb抗原结合结构域和所述第二4-1bb抗原结合结构域包含与v28614的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v28614的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列,并且所述第一frα抗原结合结构域和/或所述第二frα抗原结合结构域包含与v23807的vh序列至少85%相同的重链可变结构域(vh)序列以及与v23807的vl序列至少85%相同的轻链可变结构域(vl)序列。

33.根据权利要求32所述的抗体构建体,所述抗体构建体包含如seqidno:353中所列的第一重链多肽序列、如seqidno:349中所列的第二重链多肽序列以及如seqidno:346中所列的轻链多肽序列。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体缀合至药物。

35.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体。

36.一种或多种核酸,所述一种或多种核酸编码根据权利要求1至33中任一项所述的抗体构建体。

37.一种或多种载体,所述一种或多种载体包含根据权利要求36所述的一种或多种核酸。

38.一种分离的细胞,所述分离的细胞包含根据权利要求36所述的一种或多种核酸,或根据权利要求37所述的一种或多种载体。

39.一种制备根据权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体的方法,所述方法包括在适合表达所述抗体构建体的条件下培养如权利要求38所述的分离的细胞,以及纯化所述抗体构建体。

40.一种治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体。

41.有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。

42.根据权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。

43.根据权利要求1至34中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体用于治疗受试者的癌症。

44.一种特异性结合于4-1bb的抗体构建体或其抗原结合片段,所述抗体构建体或其抗原结合片段包含:包含三个重链cdr的重链可变序列以及包含三个轻链cdr的轻链可变序列,其中所述重链cdr和所述轻链cdr来自抗体1g1、1b2、1c3、1c8、2a7、2e8、2h9、3d7、3h1、3e7、3g4、4b11、4e6、4f9、4g10、5e2、5g8或6b3中的任一者。

45.根据权利要求44所述的抗体构建体,其中所述抗体构建体激动4-1bb。

46.根据权利要求45所述的抗体构建体,所述抗体构建体包含含有三个cdr的重链可变(vh)序列以及含有三个cdr的轻链可变(vl)序列,其中所述重链cdr和所述轻链cdr来自抗体1g1、1c3、1c8、2e8、3e7、4e6、5g8或6b3中的任一者。

47.根据权利要求44至46中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体或抗原结合片段为人源化抗体或包含人源化抗体。

48.根据权利要求44或45所述的抗体构建体,所述抗体构建体包含与变体v28726、v28727、v28728、v28730、v28700、v28704、v28705、v28706、v28711、v28712、v28713、v28696、v28697、v28698、v28701、v28702、v28703、v28707、v28683、v28684、v28685、v28686、v28687、v28688、v28689、v28690、v28691、v28692、v28694或v28695中的任一者的vh和vl序列具有至少85%序列同一性的vh序列和vl序列。

49.根据权利要求44至48中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体或抗原结合片段对人4-1bb分子具有约10nm至约500nm的结合亲和力(kd)。

50.根据权利要求44至49中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体或抗原结合片段结合至人4-1bb多肽的细胞外结构域内的表位。

51.根据权利要求44至50中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体构建体包括免疫球蛋白恒定结构域,其中所述恒定结构域来自igg1或其变体、igg2或其变体、igg4或其变体、iga或其变体、ige或其变体、igm或其变体或者igd或其变体。

52.根据权利要求44至51中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体为人igg1或包含人igg1。

53.根据权利要求44至52中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体或抗原结合片段为单克隆抗体。

54.根据权利要求44至50中任一项所述的抗体构建体,其中所述抗体片段为fab片段、fab′片段、f(ab′)2片段、fv片段、scfv片段、单域抗体或双体抗体。

55.根据权利要求44至54中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体缀合至药物。

56.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体。

57.一种或多种核酸,所述一种或多种核酸编码根据权利要求44至54中任一项所述的抗体构建体。

58.一种或多种载体,所述一种或多种载体包含根据权利要求57所述的一种或多种核酸。

59.一种分离的细胞,所述分离的细胞包含根据权利要求57所述的一种或多种核酸,或根据权利要求58所述的一种或多种载体。

60.一种制备根据权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体的方法,所述方法包括在适合表达所述抗体构建体的条件下培养如权利要求59所述的分离的细胞,以及纯化所述抗体构建体。

61.一种治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体。

62.有效量的根据权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。

63.根据权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。

64.根据权利要求44至55中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体用于治疗受试者的癌症。

65.一种特异性结合于frα的抗体构建体或其抗原结合片段,所述抗体构建体或其抗原结合片段包含:包含三个cdr的重链可变(vh)序列以及包含三个cdr的轻链可变(vl)序列,其中所述重链cdr和所述轻链cdr来自抗体8k22或1h06。

66.根据权利要求65所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段为人源化抗体或包含人源化抗体。

67.根据权利要求65或66所述的抗frα抗体或抗原结合片段,所述抗frα抗体或抗原结合片段包含与变体23794、23795、23796、23797、23798、23799、23800、23801、23802、23803、23804、23805、23806、23807、23808、23809、23810、23811、23812、23813、23814、23815、23816、23817或23818中的任一者的vh和vl序列具有至少85%序列同一性的vh序列和vl序列。

68.根据权利要求65或66所述的抗frα抗体或抗原结合片段,所述抗frα抗体或抗原结合片段包含与如seqidno:300中所列的vh序列具有至少85%序列同一性的vh序列以及与如seqidno:301中所列的vl序列具有至少85%序列同一性的vl序列。

69.根据权利要求65至68中任一项所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段对人frα分子具有介于约100pm至约100nm之间的结合亲和力(kd)。

70.根据权利要求65至69中任一项所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体包括免疫球蛋白恒定结构域,其中所述恒定结构域选自igg1或其变体、igg2或其变体、igg4或其变体、iga或其变体、ige或其变体、igm或其变体以及igd或其变体。

71.根据权利要求65至70中任一项所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体为人igg1或包含人igg1。

72.根据权利要求65至71中任一项所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段为单克隆抗体。

73.根据权利要求65至72中任一项所述的抗frα抗体或抗原结合片段,其中所述抗体片段为fab片段、fab′片段、f(ab′)2片段、fv片段、scfv片段、单域抗体或双体抗体。

74.根据权利要求65至73中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体缀合至药物。

75.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体。

76.一种或多种核酸,所述一种或多种核酸编码根据权利要求65至73中任一项所述的抗体构建体。

77.一种或多种载体,所述一种或多种载体包含根据权利要求76所述的一种或多种核酸。

78.一种分离的细胞,所述分离的细胞包含根据权利要求76所述的一种或多种核酸,或根据权利要求77所述的一种或多种载体。

79.一种制备根据权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体的方法,所述方法包括在适合表达所述抗体构建体的条件下培养如权利要求78所述的分离的细胞,以及纯化所述抗体构建体。

80.一种治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体。

81.有效量的根据权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。

82.根据权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。

83.根据权利要求65至74中任一项所述的抗体构建体,所述抗体构建体用于治疗受试者的癌症。


技术总结
本文描述了包含4‑1BB结合结构域和结合至肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域的抗体构建体,其中所述4‑1BB结合结构域和所述TAA抗原结合结构域直接或间接连接至支架。所述支架可为具有修饰的Fc构建体,所述修饰使所述Fc构建体介导效应功能的能力降低。

技术研发人员:D·T·巴顿;D·M·米尔斯;T·斯普雷特冯克罗登斯泰恩;G·沃尔克斯;D·厄洛塞夫;L·弗赖伯格;端庄;E·哈尔沃森;H·普拉塔普;B·卡拉维特;A·范罗苏姆;D·鲍曼;P·W·Y·陈;D·崔;R·W·格内;S·扬科维斯基;S·S·康;P·茨温兹朝维斯基
受保护的技术使用者:酵活有限公司
技术研发日:2019.10.10
技术公布日:2021.06.18
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