本发明涉及一种制备芳族异氰酸酯化合物，特别是1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的方法，所述化合物是用于合成作物保护剂的重要中间体，参见例如wo2013/162072。
ep3235807a1公开了一种制备1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的方法，其包括在叔胺存在下，在10-14℃下，在至少一种选自氯苯和邻二氯苯的溶剂中，使2-烷氧基甲基-3-烷基苯胺与光气化合物例如三光气反应。
ep3392238a1公开了一种制备1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的方法，其包括在叔胺存在下，在9-16℃下，在一种或多种选自甲苯和二甲苯的溶剂中，使2-烷氧基甲基-3-烷基苯胺与光气反应。
wo01/17951公开了一种在50-120℃的温度下，在惰性溶剂中，使用催化量的单异氰酸酯，经由伯胺的光气化反应制备脂族、脂环族、芳脂族和芳族单异氰酸酯和低聚异氰酸酯的方法。
然而，ep3235807a1和ep3392238a1中公开的方法具有两个主要缺点。第一个缺点是这些方法仅可在非常窄和低的温度范围内操作，在该温度范围之外，1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的产率显著降低。第二个缺点是这些方法需要使用大量的叔胺，例如三乙胺。这些叔胺必须在反应混合物的后处理期间例如作为盐酸铵通过过滤除去。在工业规模上，由于盐酸铵晶体的小粒度，该盐酸铵的过滤经常引起问题，因此只能使用满足特定要求的过滤装置。此外，部分盐酸铵可能保留在产物中，从而降低1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的质量和稳定性。
此外，盐酸铵具有在生产设备的废气系统中形成沉积物的不利性质，这可能是安全风险并导致增加的清洁工作。因此，希望使光气化方法中使用的烷基胺的量最少。
另一方面，已知的问题是芳族化合物的烷氧基甲基(例如甲基苄基醚基)是酸不稳定的，并且可以在光气化条件下裂解，其中在高温下形成化学计量量的氯化氢。这导致不希望的副反应和较低的产率(petursson，s.，scienceofsynthesis，(2008)，37，858)。因此，已知的方法使用大量的叔胺来捕集所形成的任何氯化氢。
本发明的目的是提供一种经由光气化以高产率制备1-异氰酸酯基-2-(烷氧基甲基)-3-烷基苯的方法，所述方法不使用化学计量量的叔胺碱来捕集所形成的氯化氢。
本发明的另一个目的是提供一种光气化方法，所述方法可以在灵活的温度条件下应用，而不必在狭窄限定和低的温度下操作。
这些目的通过制备式(2)所示的异氰酸酯化合物的方法实现：
其中r1表示甲基、乙基、环丙基、氯原子、溴原子或甲氧基；r2表示具有1-6个碳原子的烷基，所述方法包括使式(1)所示的苯胺化合物与光气化合物在至少一种惰性溶剂中在40℃至惰性溶剂沸点的温度下反应，
其中r1和r2如上所定义。
其中r1表示甲基、乙基、环丙基、氯原子、溴原子或甲氧基且r2表示具有1-6个碳原子的烷基的上式(2)所示的异氰酸酯化合物在下文中称为“异氰酸酯化合物”。
其中r1和r2如上所定义的上式(1)所示的苯胺化合物在下文中称为“苯胺化合物”。
反应中使用的惰性溶剂可以是任何种类的惰性溶剂，优选有机溶剂，更优选非质子有机溶剂，最优选芳族溶剂，特别优选选自苯、烷基化苯和卤代苯的溶剂，更特别优选甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，例如甲苯。在二甲苯的情况下，可以使用邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物。在二氯苯的情况下，可以使用1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。
“惰性溶剂”中的术语“惰性”意指溶剂在反应条件下不能与反应物发生化学反应。
反应中使用的光气化合物为光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气(碳酸双(三氯甲基酯))，优选光气。
反应温度为40℃至惰性溶剂的沸点。反应温度不低于40℃，优选不低于45℃，更优选不低于50℃，特别优选不低于55℃，更特别优选不低于60℃，最特别优选不低于65℃，特别是不低于70℃，例如不低于75℃。反应温度不高于惰性溶剂的沸点，优选不高于110℃，更优选不高于105℃，特别优选不高于100℃，更特别优选不高于95℃，例如不高于90℃。
在本发明的优选实施方案中，反应温度为50-100℃，更优选为60-95℃，最优选为75-90℃。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应温度为80-95℃，更优选为83-90℃，最优选为85-88℃。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应温度为70-85℃，更优选为73-83℃，最优选为75-80℃。
在本发明的另一个优选的实施方案中，将
a)苯胺化合物，和
b)光气化合物，
加入到包含至少一种惰性溶剂的溶液中。
包含至少一种惰性溶剂的溶液在下文中称为“溶液(s1)”。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物或光气化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方。
在本发明的另一个优选实施方案中，光气化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方。更优选地，光气的添加发生在溶液(s1)的液面下方。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物和光气化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方。更优选地，苯胺化合物和光气的添加发生在溶液(s1)的液面下方。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物和/或光气化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方。在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物和/或光气化合物的添加发生在溶液(s1)的液面下方，并且经由浸渍管或混合喷嘴进行。更优选地，苯胺化合物和/或光气的添加发生在在溶液(s1)的液面下方。更优选地，苯胺化合物和/或光气的添加发生在溶液(s1)的液面下方，并且经由浸渍管或混合喷嘴进行。
在本发明的另一个优选实施方案中，在添加苯胺化合物和光气化合物之前，溶液(s1)已经包含光气化合物，更优选光气。
在本发明另一个优选实施方案中，式(1)和式(2)中的r1为甲基。
在本发明另一个优选实施方案中，式(1)和式(2)中的r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，最优选为甲基或乙基。
在本发明另一个优选实施方案中，式(1)和式(2)中的r2为甲基。
在本发明另一个优选实施方案中，式(1)和式(2)中的r1和r2为甲基。
在本发明的另一个优选实施方案中，待制备的异氰酸酯或其他异氰酸酯化合物也用作催化苯胺化合物和光气化合物之间反应的催化剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，在添加苯胺化合物和光气化合物之前，溶液(s1)已经包含异氰酸酯化合物(例如计划的反应产物)以作为催化剂，相对于1摩尔待添加的苯胺化合物，其量优选为1-30摩尔％，更优选为5-20摩尔％，最优选为6-15摩尔％，特别为7-13摩尔％，特别优选为8-12摩尔％，例如为9-11摩尔％。
必须强调的是，在不使用异氰酸酯化合物作为催化剂的情况下，也可以获得异氰酸酯化合物的高产率。因此，在优选的实施方案中，本发明的方法在不向反应混合物中加入任何异氰酸酯化合物的情况下进行。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的方法在不存在任何叔胺的情况下进行。已经证明，在不存在任何叔胺的情况下且在升高的温度下，例如40℃或更高，或60℃或75℃或更高，或85℃或更高，进行本发明的方法是特别有益的。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物与反应中使用的光气化合物的摩尔比为1:1至1:10，更优选为1:1至1:5，最优选为1:1.5至1:4，特别优选为1:2至1:3.5，更特别优选为1:2.2至1:2.8。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物与反应中使用的光气的摩尔比为1:1至1:10，更优选为1:1至1:5，最优选为1:1.5至1:4，特别优选为1:2至1:3.5，更特别优选为1:2.2至1:2.8。
在本发明的另一个优选实施方案中，惰性溶剂如甲苯与苯胺化合物的比例为每摩尔苯胺化合物250g-3000g，更优选每摩尔苯胺化合物500g-1500g，最优选每摩尔苯胺化合物700g-1200g。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物以纯苯胺化合物的形式存在。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物以苯胺化合物在惰性溶剂中的5-75重量％溶液的形式存在，更优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的10-75重量％溶液的形式存在，甚至更优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的25-50重量％溶液的形式存在，最优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的35-45重量％溶液的形式存在。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物以苯胺化合物在甲苯中的5-75重量％溶液的形式存在，更优选以苯胺化合物在甲苯中的10-75重量％溶液的形式存在，甚至更优选以苯胺化合物在甲苯中的25-50重量％溶液的形式存在，最优选以苯胺化合物在甲苯中的35-45重量％溶液的形式存在。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物以苯胺化合物在惰性溶剂中的5-75重量％溶液的形式加入，更优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的10-75重量％溶液的形式加入，甚至更优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的25-50重量％溶液的形式加入，最优选以苯胺化合物在惰性溶剂中的35-45重量％溶液的形式加入。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的苯胺化合物以苯胺化合物在甲苯中的5-75重量％溶液的形式加入，更优选以苯胺化合物在甲苯中的10-75重量％溶液的形式加入，甚至更优选以苯胺化合物在甲苯中的25-50重量％溶液的形式加入，最优选以苯胺化合物在甲苯中的35-45重量％溶液的形式加入。
在本发明的另一个优选实施方案中，将苯胺化合物和光气化合物加入到溶液(s1)中所需的时间，即加料时间，为1-10小时，更优选为2-5小时。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应中使用的光气化合物-特别是光气-可以以气体或以冷凝形式，更优选以气体形式加入到惰性溶剂-特别是甲苯中。
反应通常在常压下进行，然而，在轻度真空下进行反应也是可行的。
在本发明的另一个优选实施方案中，使用无水惰性溶剂和/或无水反应物，例如无水苯胺化合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，反应可以以连续反应或间歇反应进行。
在本发明的另一个优选实施方案中，准备惰性溶剂并加热至反应温度，随后加入光气至饱和，然后将剩余部分的光气与苯胺化合物平行加入。
在反应完成后，异氰酸酯化合物可以通过实施后处理程序而分离。异氰酸酯化合物可例如作为粗产物通过蒸发溶剂分离，或者可通过例如在液体产物的情况下蒸馏或在固体产物的情况下结晶的程序进一步纯化。
本发明的方法提供了以下优点：
-其易于实施且经济。其以高产率和纯度制得所需的产物。
-其可在不存在任何叔胺的情况下进行。
-其可在各种温度下进行，例如高于40℃并且至多达反应介质的沸点。
-其可在不加入任何其他异氰酸酯的情况下进行。
本发明可通过以下实施例来说明：
实施例
实施例1：1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
-不使用催化剂(1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯)
-2-甲氧基-3-甲基苯胺和光气经由浸渍管加入
-反应温度：85-88℃
-加料时间：4小时
-2-甲氧基-3-甲基苯胺以40重量％甲苯溶液的形式加料
反应在配备有在-40℃下操作的冷凝器的反应器中进行。在室温下预先加入1452.4g甲苯，启动搅拌器。然后，将溶剂加热至≥85℃。在加热阶段，加入72.3g(0.720mol)光气(纯度98.5重量％)。在85-88℃下，在4小时内，向光气在甲苯中的沸腾混合物中，平行加入265.1g(2.640mol)光气和528.9g(1.399mol)40％2-甲氧基-3-甲基苯胺在甲苯中的溶液。两种添加都是经由浸渍管在液面下方进行的。将形成的hcl气体和未冷凝的光气排入用naoh(10重量％)操作的洗涤塔中。在加料完成后，将混合物在88℃下后反应1小时。然后将混合物冷却至50℃，并用氮气汽提过量的光气。为了分离产物，在最高80℃下减压蒸出甲苯。获得255.0g(1.312mol)纯度为91.2重量％的1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯)，hplc(衍生后)(主要杂质：甲苯(3.8重量％，gc))。
产率：93.8％
(计算：1.312摩尔产物/1.399摩尔起始物质×100％)
实施例2：1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
-使用催化剂(1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯)
-2-甲氧基-3-甲基苯胺和光气经由浸渍管加入
-反应温度：85-88℃
-加料时间：4小时
-2-甲氧基-3-甲基苯胺以40重量％甲苯溶液的形式加入
反应在配备有在-40℃下操作的冷凝器的反应器中进行。在室温下将1451.8g甲苯与25.2g(0.140mol)催化剂1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯(纯度98.5重量％)一起预先加入，启动搅拌器。然后，将溶剂加热至≥85℃。在加热阶段，加入72.0g(0.717mol)光气(纯度98.5重量％)。在85-88℃下，在4小时内，向光气在甲苯中的沸腾混合物中，平行加入266.1g(2.650mol)光气和529.1g(1.400mol)40重量％2-甲氧基-3-甲基苯胺在甲苯中的溶液。两种添加都是经由浸渍管在液面下方进行的。将形成的hcl气体和未冷凝的光气排入用naoh(10重量％)操作的洗涤塔中。在加料完成后，将混合物在88℃下后反应1小时。然后将混合物冷却至50℃，并用氮气汽提过量的光气。为了分离产物，在最高80℃下减压蒸出甲苯。获得279.3g(1.450mol)纯度为92.0重量％的1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯)，hplc(衍生后)(主要杂质：甲苯(3.1重量％，gc))。
产率：93.6％
(计算：(1.450摩尔产物-0.140摩尔催化剂)/1.400摩尔起始物质×100％)实施例3：1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
-使用催化剂(1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯)
-2-甲氧基-3-甲基苯胺和光气经由浸渍管加入
-反应温度：65-69℃
-加料时间：2小时
-2-甲氧基-3-甲基苯胺以纯物质的形式加入
反应在配备有在-40℃下操作的冷凝器的反应器中进行。在室温下将1498.6g甲苯与26.1g(0.140mol)催化剂1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯(纯度94.9重量％)一起加入，启动搅拌器。然后，将溶剂加热到≥65℃。在加热阶段，加入170.0g(1.693mol)光气(纯度98.5重量％)。在65-69℃下，在2小时内，向光气在甲苯中的沸腾混合物中，平行加入170.1g(1.694mol)光气和216.0g(1.410mol)2-甲氧基-3-甲基苯胺。两种添加都是经由浸渍管在液面下方进行的。将形成的hcl气体和未冷凝的光气排入用naoh(10重量％)操作的洗涤塔中。在加料完成后，将混合物在69℃下后反应1小时。然后将混合物冷却至50℃，并用氮气汽提过量的光气。为了分离产物，在最高80℃下减压蒸出甲苯。获得279.3g(1.442mol)纯度为91.5重量％的1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯)，hplc(衍生后)(主要杂质：甲苯(3.9重量％，gc))。
产率：92.3％
(计算：(1.442摩尔产物-0.140摩尔催化剂)/1.410摩尔起始物质×100％)实施例4：1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
-使用催化剂(1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯)
-2-甲氧基-3-甲基苯胺在液面上方加入
-光气经由浸渍管在液面下方加入
-反应温度：65-69℃
-加料时间：2小时
-2-甲氧基-3-甲基苯胺以纯物质的形式加入
反应在配备有在-40℃下操作的冷凝器的反应器中进行。在室温下，将1499.1g甲苯与26.1g(0.140mol)催化剂1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯(纯度94.9重量％)一起预先加入，启动搅拌器。然后，将溶剂加热至≥65℃。在加热阶段，加入169.8g(1.691mol)光气(纯度98.5重量％)。在65-69℃下，在2小时内，向光气在甲苯中的沸腾混合物中，平行加入170.5g(1.698mol)光气和214.5g(1.400mol)2-甲氧基-3-甲基苯胺(纯度98.7重量％)。仅光气的添加经由浸渍管在液面下方进行，2-甲氧基-3-甲基苯胺的添加在液面上方进行。将形成的hcl气体和未冷凝的光气排入用naoh(10重量％)操作的洗涤塔中。在加料完成后，将混合物在69℃下后反应1小时。然后将混合物冷却至50℃，并用氮气汽提过量的光气。为了分离产物，在最高80℃下减压蒸出甲苯。获得252.0g(0.950mol)纯度为66.8重量％的1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯)，hplc(衍生后)。产物被聚合副产物严重污染。
产率：57.9％
(计算：(0.950mol产物-0.140mol催化剂)/1.400mol起始物质x×100％)实施例5：1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
-不使用催化剂(1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯)
-2-甲氧基-3-甲基苯胺和光气经由浸渍管加入
-反应温度：75-80℃
-加料时间：2小时
-2-甲氧基-3-甲基苯胺以25重量％甲苯溶液的形式加入
反应在配备有在-40℃下操作的冷凝器的反应器中进行。在室温下预先加入1421.0g甲苯，启动搅拌器。然后，将溶剂加热至75℃。在加热阶段，加入123.4g(1.229mol)光气(纯度98.5重量％)。在75-80℃下，在2小时内，向光气在甲苯中的沸腾混合物中，平行加入297.9g(2.966mol)光气和846.9g(1.400mol)2-甲氧基-3-甲基苯胺在甲苯中的25重量％溶液。两种添加都是经由浸渍管在液面下方进行的。将形成的hcl气体和未冷凝的光气排入用naoh(10重量％)操作的洗涤塔中。在加料完成后，将混合物在80℃下后反应1小时。然后将混合物冷却至50℃，用氮气汽提过量的光气。为了分离产物，在最高80℃下减压蒸出甲苯。获得255.4g(1.335mol)纯度为92.6重量％的1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基-3-甲基苯，hplc(衍生后)(主要杂质：甲苯(4.1重量％，gc))。
产率：95.4％
(计算：1.335摩尔产物/1.400摩尔起始物质×100％)
上述实施例表明，根据本发明，可以以高产率制备1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯。