本发明属于医药技术领域，更具体地说涉及一种地佐辛注射液制备过程产生的杂质的制备方法。
背景技术：
地佐辛属于一种强效阿片类镇痛药，主要作用于μ受体和κ受体，能缓解术后和癌症等引起的疼痛。临床研究证明地佐辛注射液的镇痛强度、起效时间和作用时间与吗啡相当，耐受性好，药物滥用倾向低于吗啡。动物实验表明，小鼠、大鼠的催促和自然戒断反应程度看，地佐辛产生身体依赖性明显低于盐酸吗啡，并且不会随着剂量的增加而增加，反而会有所下降。
地佐辛，英文名dezocine，化学名为(-)-[5r-(5α,11α,13s*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇，如化学结构式ⅰ所示：
控制降解杂质的量对于制剂的临床用药安全性至关重要。从地佐辛化学结构式可以看出，地佐辛结构中含有酚羟基和伯氨基，易被氧化生成其他杂质。cn109206385a公开了地佐辛结构中酚羟基被氧化生成的杂质a的合成方法，也公开了式3化合物即(5r,11s)-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-亚胺，结构式如下所示：
地佐辛杂质即式3化合物是地佐辛在生产过程中产生的氧化降解杂质，结构中含有较为罕见的未取代亚胺结构，因此在合成上具有很高的技术难度。通过文献检索，没有文献报道此化合物的合成方法，市面上也没有标准品销售。
技术实现要素：
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明提供了一种地佐辛杂质式3化合物的制备方法。该方法无需苛刻的反应条件，产物纯度高，适于规模化制备。合成的地佐辛杂质可以用于杂质的定性和定量分析，可提高地佐辛的用药安全性。
us397934公开了式2化合物的一种合成方法：式4化合物在雷尼镍催化下，经氢化还原得到式2化合物。然而，该法不易控制，亚胺容易进一步被还原成氨。并且是加压氢化反应，不利于实验室操作。
现有技术报道的甲氧基脱甲基的方法有很多，且大多数采用强路易斯酸如三氟化硼等活化醚键，再水解断裂。由于式2化合物结构中存在的亚胺结构不稳定，在强路易斯酸条件下容易发生水解，亚胺变成酮，造成产率较低。
本发明克服了现有方法存在的不足，碱性条件下经nxs(n-氯代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺和n-碘代琥珀酰亚胺)氧化得到式2化合物，并无羟胺、亚硝胺等其他氧化产物生成。在氯化铝和硫醇条件下，在脱甲基的同时产物并未进一步发生水解，高效地合成得到地佐辛杂质式3化合物。
在本发明的实施方案中，式1化合物的结构为：
其化学名称为：(5r,11s,13s)-3-甲氧基-5-甲基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-胺。
在本发明的实施方案中，式2化合物的结构为：
其化学名称为：(5r,11s)-3-甲氧基-5-甲基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-亚胺。
在本发明的实施方案中，地佐辛杂质式3化合物的结构为：
其化学名称为：(5r,11s)-3-羟基-5-甲基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-亚胺。
本发明提供了一种地佐辛杂质的制备方法，所述的地佐辛杂质如式3所示，所述的制备方法包括如下步骤：
①式1化合物在氧化剂存在的条件下进行氧化反应，得到式2化合物；
②将步骤①得到的式2化合物在氯化铝作用下反应，得到式3化合物。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质的制备方法，其中，所述步骤①中氧化剂为n-氯代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺和n-碘代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤①中式1化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1～5)，优选地，为1:(1.2～1.7)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤①的氧化反应还包括在加入碱的条件下进行，所述的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(dbu)中一种或多种，优选地，为dbu。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤①的氧化反应的反应温度可选地为45℃～60℃。
在本发明的实施方案中，可选地，所述步骤①得到的式2化合物无需柱层析直接用于下一步反应。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤②中的氯化铝与式2化合物的摩尔比为1:(1.5～3)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤②中反应是在硫醇存在下进行的，所述的硫醇为苯硫酚、乙硫醇和辛硫醇中的一种或多种；所述硫醇与式2化合物的摩尔比为1:(1.5～3)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤②中反应是在有机溶剂存在下进行的，所述有机溶剂为二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或两种的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤②中反应的反应温度为30℃～40℃。
在本发明的一些实施方案中，所述反应步骤②中反应的反应时间为2～6h。
在上述的实施方案中，所述的制备方法包括如下步骤：
①式1化合物在氧化剂以及碱存在的条件下进行氧化反应，得到式2化合物；
②将步骤①得到的式2化合物在氯化铝作用下以及在硫醇存在下在有机溶剂中进行反应，得到式3化合物。
本发明的有益效果是：本发明制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜规模化制备。合成的杂质可以用于杂质的定量和定性分析，从而提高了地佐辛的临床用药安全性。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
核磁共振谱(nmr)仪器型号：brukerav-500型核磁共振仪；
高分辨质谱(hrms仪器型号：brukerdaltonics,inc.,apex7.0teslaftms。
高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司，agilent1260)。
本发明中hplc检测方法为cn106018584中公开地佐辛有关物质检测方法：采用反相色谱法，用十八烷基硅烷键硅胶为填充剂，检测波长为281nm，以三乙胺溶液[取水1000ml加2.5ml三乙胺，用稀磷酸(1-5)调节ph值至3.2]—乙腈(80:20)为基础流动相研究，浓度为1.4mg/ml。
实施例1
将式1化合物(5.0g，19.3mmol)和60ml的1,2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶，室温下缓慢滴加n-氯代琥珀酰亚胺(3.8g，28.95mmol)，搅拌反应3h。加入dbu(2ml)，升温至40℃～50℃，反应12h后反应结束。向反应瓶中加水(75ml)，用布氏滤斗过滤，去除固体物，用饱和食盐水洗涤后，干燥旋干得粗品式2化合物(4.8g，淡黄色固体)，不用进一步纯化可直接用于下一步反应。
将式2化合物(4.8g)溶于二氯甲烷(55ml)中，缓慢加入氯化铝(5.13g，38.6mmol)，再滴加苯硫酚(4.24g，38.6mmol)，加入完毕后升温至30-350℃，保温反应6h。将反应体系冰浴降温至0℃左右，缓慢滴加氨水淬灭反应至ph>7，维持体系温度不高于10℃，加水(100ml)，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，经硅藻土快速过滤，溶液旋干得粗品化合物4.0g。将上述所得粗品化合物经正己烷打浆，得式3化合物(3.0g，类白色固体)，两步反应摩尔收率63.9％，hplc纯度为96.6％。
实施例2
将式1化合物(5.0g，19.3mmol)和60ml的1,2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶，室温下缓慢滴加n-溴代琥珀酰亚胺(4.05g，23.16mmol)，搅拌反应2h。加入三乙胺(2ml)，升温至50℃～60℃，反应18h后反应结束。向反应瓶中加水(75ml)，用布氏滤斗过滤，去除固体物，用饱和食盐水洗涤后，干燥旋干得粗品式2化合物(4.9g，淡黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
将式2化合物(4.9g)溶于二氯甲烷(55ml)中，缓慢加入氯化铝(7.7g，57.9mmol)，再加入乙硫醇(3.58g，57.9mmol)。加入完毕后升温至30-35℃，保温反应4h。将反应体系冰浴降温至0℃左右，缓慢滴加氨水淬灭反应至ph>7，维持体系温度不高于10℃，加水(100ml)，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，经硅藻土快速过滤，溶液旋干得粗品化合物4.5g。将上述所得粗品化合物经正己烷打浆，得式3化合物(3.4g，类白色固体)，两步反应摩尔收率72.4％。
实施例3
将式1化合物(5.0g，19.3mmol)和80ml的1,2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶，室温下缓慢滴加n-碘代琥珀酰亚胺(7.3g，32.81mmol)，搅拌反应1.5h。加入吡啶(2ml)，升温至50℃～60℃，反应18h后反应结束。向反应瓶中加水(100ml)，用布氏滤斗过滤，去除固体物，用饱和食盐水洗涤后，干燥旋干得粗品式2化合物(4.7g，淡黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
将式2化合物(4.7g)溶于1,2-二氯乙烷(55ml)中，加入乙硫醇(3.58g，57.9mmol)，缓慢加入氯化铝(7.7g，57.9mmol)。加入完毕后升温至35-40℃，保温反应2h。将反应体系冰浴降温至0℃左右，缓慢滴加氨水淬灭反应至ph>7，维持体系温度不高于10℃，加水(100ml)，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，经硅藻土快速过滤，溶液旋干得粗品化合物4.4g。将上述所得粗品化合物经正己烷打浆，得式3化合物(3.2g，类白色固体)，两步反应摩尔收率68.2％。
实施例4
将式1化合物(5.0g，19.3mmol)和80ml的1,2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶，室温下缓慢滴加n-溴代琥珀酰亚胺(4.05g，23.16mmol)，搅拌反应1.5h。加入dbu(2ml)，升温至50℃～60℃，反应18h后反应结束。向反应瓶中加水(100ml)，用布氏滤斗过滤，去除固体物，用饱和食盐水洗涤后，干燥旋干得粗品式2化合物(4.6g，淡黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
将式2化合物(4.6g)溶于1,2-二氯乙烷(55ml)中，缓慢加入氯化铝(2.57g，19.3mmol)，再加入辛硫醇(2.8g，19.3mmol)。加入完毕后升温至35-40℃，保温反应4h。将反应体系冰浴降温至0℃左右，缓慢滴加氨水淬灭反应至ph>7，维持体系温度不高于10℃，加水(100ml)，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，经硅藻土快速过滤，溶液旋干得粗品化合物4.3g。将上述所得粗品化合物经正己烷打浆，得式3化合物(3.3g，类白色固体)，两步反应摩尔收率70.3％。
本发明实施例1-4得到的地佐辛杂质式3化合物谱图数据：核磁共振氢谱(500mhz，dmso):8.16(s,1h，oh)，6.88(d,1h，arh)，6.69(d,1h，arh)，6.54-6.56(dd,1h，arh)，5.98(m,1h，nh)，2.83-2.85(d,1h，ch)，2.65-2.68(m,1h，ch)，2.18-2.20(d,1h，ch)，1.65-1.67(m,2h，ch2)，1.46-1.58(m,8h，ch2)，1.31(s,3h,ch3)；
核磁共振碳谱(125mhz,dmso):188.63，155.85，144.67，129.59，124.70，113.01，112.19，47.11，45.38，43.32，34.37，29.11，28.45，25.58，22.95，21.33；
ms：(m+1)＝244.1695。
对比例1
将式1化合物(5.54g，21.4mmol)和90ml的1,2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶，室温下缓慢滴加n-溴代琥珀酰亚胺(4.57g，25.68mmol)，搅拌反应1.5h。加入dbu(2.1ml)，升温至50℃～60℃，反应18h后反应结束。向反应瓶中加水(100ml)，用布氏滤斗过滤，去除固体物，用饱和食盐水洗涤后，干燥旋干得粗品式2化合物(5.1g，淡黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
将式2化合物(5.1g)溶于dcm(55ml)中，降温至-78℃。缓慢滴加bbr3溶液(64.2ml，64.2mmol，1mol/l)，滴加结束后将体系温度缓慢升温至室温，至式2化合物反应完全。缓慢滴加水淬灭反应，用dcm萃取3次，有机相用水洗涤后干燥，旋干得粗品化合物4.1g。将上述所得粗品化合物经正己烷打浆，得式3化合物(2.8g，淡黄色固体)，两步反应摩尔收率53.8％，hplc纯度为64.4％。
可以看出，对比例1采用三溴化硼作为脱甲基试剂，2步反应收率仅53.8％，所得样品hplc纯度仅为64.4％，在保留时间为54.380处有24.9％的杂质峰。本发明的实施例中采用氯化铝，2步反应收率为63.9％，hplc纯度为96.6％，可满足杂质对照品的使用要求。综上，本发明实施例可提高目标产物式3化合物的得率，且纯度更高，具有明显的优势。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。