本发明属于药物化学领域，主要涉及式ⅵ所示的左旋米那普仑盐酸盐的制备。
背景技术：
左旋米那普仑盐酸盐(leveminacipranhydrochoride)，化学名为(1s,2r)-2-(氨基甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，结构如下式所示：
左旋米那普仑盐酸盐由美国forestphaemaceutical公司研发。主要用于治疗抑郁症，比三环类抗抑郁药具有更高的选择性和更好的疗效，并且具有三环类抗抑郁药的活性而没有对应的不良反应。
专利ep0200638较早公开一种合成盐酸米那普仑的合成路线，由于该合成路线第一步反应温度高，收率低，导致总收率低，具体合成路线如下：
专利cn103613513a公开了一种米那普仑盐酸盐的改进合成合成路线，具体合成路线如下：
该合成路线用到叠氮化钠，由于其毒性和易爆性在工业规模上使用受到限制。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种合成(1s,2r)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：
本发明的目的是提供一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法。
为达到上述目的，本发明采取的技术方法如下：
如下式ⅵ化合物：
式ⅵ化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式ⅰ化合物在甲苯中与二乙胺金属衍生物反应生成式ⅱ化合物
(2)式ⅱ化合物在甲苯中与对甲苯磺酰卤反应生成式ⅲ化合物
(3)式ⅲ化合物在甲苯中与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物反应生成式ⅳ化合物
(4)式ⅳ化合物在甲苯中与碱反应生成式ⅴ化合物
(5)式ⅴ化合物特定溶剂中加浓盐酸析晶得到：
上述式ⅴ化合物的制备方法，其中
步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝，其二乙胺三氯化铝复合物与式ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1；
步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯，对甲苯磺酰卤与式ⅱ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.3:1；
步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，其衍生物主要为盐类如邻苯二甲酰亚胺钾，优选邻苯二甲酰亚胺钾，其与式ⅲ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.0:1；
步骤(4)中，碱可为无机碱和有机碱，有机碱包括水合肼，烷基胺，无机碱为氢氧化钠，优选水合肼。
步骤(5)中，溶剂有混合溶剂和单一溶剂，混合溶剂由左旋米那普仑的良溶剂和不良溶剂混合，其比例为1:4～1:20，良溶剂有甲醇，乙醇，乙腈等，不良溶剂有乙酸异丙酯，乙酸乙酯等。单一溶剂为甲苯。
从起始原料的现有式ⅰ化合物原料到左旋米那普仑盐酸盐，其整个反应路线如下所示：
本发明有益效果；
本发明利用现有式ⅰ化合物经过五步反应得左旋米那普仑盐酸盐，每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。
本发明所用实验仪器：avanedav-300核磁仪，watersq-tofmiro质谱仪，合成所用仪器均为实验室常用常规仪器。
具体实施方式
实施例1-3：式ⅱ化合物的合成
(a)将4.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取3ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g式ⅰ化合物加入到瓶中，室温反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水na2so4干燥，抽滤除去无水na2so4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%。
1hnmr(cdcl3):δ0.91(3h,t,j=7.0hz),1.09(1h,t,j=5.6hz),1.13(3h,t,j=8.4hz),1.54-1.60(1h，m)，1.66(1h，dd,j=8.4hz,j=5.6hz),2.35(1h,brs),3.18(1h,dd,j=12.0hz，j=10.4hz），3.35-3.43(3h，m)，3.47-3.55(1h,m),4.05(1h，dd，j=12.4hz，j=4.8hz)，7.19-7.32(5h，m)
(b)将5.0g二乙胺基钠和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，，称取5.6g式ⅰ化合物加入到瓶中，反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水na2so4干燥，抽滤除去无水na2so4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物6.2g，收率78.5%。
(c)将12.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取9ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g式ⅰ化合物加入到瓶中，回流反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水na2so4干燥，抽滤除去无水na2so4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%
实施例4-5：式ⅲ化合物的合成
(a)称取8.0gⅱ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。称取6.2g对甲苯磺酰溴冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得9.9g黄色油状物，收率80.5%。
1hnmr（cdcl3）：δ=7.77–7.67(m，2h)，7.42(dd,j=8.6，0.7hz，2h)，7.34–7.20(m，5h)，3.54–3.29(m，3h)，3.29–3.04(m，3h)，2.43(t,j=0.7hz，3h)，2.20(ddd,j=24.0，12.0，9.7hz，1h)，1.58(dd，j=12.4，9.5hz，1h)，1.33(dd,j=12.4，9.9hz，1h)，1.12(t,j=4.0hz,6h).
(b)称取8.0gⅱ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。
称取18.3g对甲苯磺酰氯冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得11.3g黄色油状物，收率91.7%。
实施例6-7：式ⅳ化合物的合成
称取4.0g邻苯二甲酰亚胺和50ml甲苯，加入至250ml单口瓶中，开启搅拌。将7.3gⅲ化合物溶于50ml甲苯加入至体系，开启加热。回流反应3h。反应液用水（50ml×2）洗涤两次，有机相加入无水na2so4干燥。抽滤除去无水na2so4，减压旋蒸干燥得到白色固体2.3g，收率54.7%
1hnmr（cdcl3）：δ=0.65(3h，t,j=7.0hz)，1.08-2.19(4h，m)，1.65(1h，t,j=5.8hz)，1.99-2.05(1h，m)，3.10-3.17(1h，m)，3.29-3.35(1h，m)，3.41-3.49(2h，m)，3.53-3.59(1h，m)，4.16(1h，dd，j=14.0hz，j=4.0hz),7.10-7.35(5h,m)，7.68-7.73(2h，m)，7.81-7.85(2h，m)
(b)称取12.8g邻苯二甲酰亚胺钾和50ml甲苯，加入至250ml单口瓶中，开启搅拌。将7.3gⅲ化合物溶于50ml甲苯加入至体系，开启加热。回流反应3h。反应液用水（50ml×2）洗涤两次，有机相加入无水na2so4干燥。抽滤除去无水na2so4，减压旋蒸干燥得到白色固体3.0g，收率71.4%
实施例8-10：式ⅴ化合物的合成
(a)称取5.0gⅳ化合物溶于50ml乙醇，将4.0g水合肼加入至体系，开启搅拌和加热。室温反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体1.6g。收率49.1%。
1hnmr（cdcl3）：δ=0.90(3h，t,j=7.0hz)，1.09-1.17(4h，m)，1.58-1.77(1h，m)，1.83-1.86(1h，m)，2.53-2.58(1h，m)，3.25-3.47(4h，m)，3.68-3.88(1h，m)，7.02-7.39(2h，m)，8.32-8.75(3h，brs)
(b)称取5.0gⅳ化合物溶于50ml乙醇，将8.0g水合肼加入至体系，开启搅拌和加热。回流反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体2.5g。收率76.7%.
(c)称取5.0gⅳ化合物溶于50ml甲苯，将7.5g乙醇胺加入至体系，开启搅拌和加热。回流反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体2.2g。收率67.5%.
实施例11-15：式ⅵ化合物的合成
将5.0gⅴ化合物加入50ml单口瓶中，加入4ml甲醇逐滴加入4ml浓盐酸，加入16ml乙酸异丙酯，冰浴冷却，抽滤，用乙酸异丙酯（2ml）洗涤，得白色固体4.0g，收率80.0%。
将5.0gⅴ化合物加入50ml单口瓶中，加入4ml乙醇逐滴加入4ml浓盐酸，加入24ml乙酸乙酯，冰浴冷却，抽滤，用冰的乙酸乙酯（2ml）洗涤，得白色固体4.7g，收率94.0%。
将5.0gⅴ化合物加入250ml单口瓶中，加入4ml乙腈逐滴加入4ml浓盐酸，加入80ml乙醚，冰浴冷却，抽滤，用乙醚（2ml）洗涤，得白色固体4.8g，收率96.0%。
将5.0gⅴ化合物加入50ml单口瓶中，加入20ml甲苯后逐滴加入4ml浓盐酸，回流至分水器不再得到水后，冷却抽滤，用2ml甲苯洗涤，得白色固体4.6g，收率92.0%。
将5.0gⅴ化合物加入50ml单口瓶中，加入20ml丙酮后逐滴加入4ml浓盐酸，回流至分水器不再得到水后，冷却抽滤，用2ml丙酮洗涤，得白色固体3.2g，收率64.0%。