本发明涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法。
背景技术：
布瓦西坦(brivaracetam)是比利时ucb开发的第三代抗癫痫药物，是一种新型的中枢突触囊泡蛋白2a(synapticvesicle2a,sv2a)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年2月19日已被美国fda批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。
目前为止，国内外公开了多条合成路线，共两大类，一类是拆分法；第二类是用手性的中间体(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。具体如下：
第一大类，在最后一步通过手性柱拆分得到布瓦西坦。例如，cn1882535a公开了以戊醛和乙醛酸为起始原料合成5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮，再与(s)-2-氨基丁酰胺反应，经氢化还原得到消旋布瓦西坦，经柱拆分的布瓦西坦，该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，设备要求高，成本较高。合成路线如下：
benoitm.(j.med.chem.2004,47,530-549)报道了2(5h)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，然后经开环，酰氯化，与(s)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，成本较高。合成路线如下：
由于酰胺化中间体不稳定，易消旋，该方法采用一步法、不经分离直接关环制备化合物a。为了避免烷基化/环化过程中的外消旋，其采用以粉状氢氧化钾和四正丁基溴化铵(tbab)为相转移催化剂的两相方法，且反应温度保持在0℃以下。由于需在低温下进行两相反应，反应时间过长，能效差。此外，如其自述的，当放大规模应用时，这种方法的一个主要缺点是需要使用过柱的方法，从粗产物吡咯烷酮中除去tbab。因此，该方法总体上不适合工业化生产。
cn101263113a公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性分离的到(r)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应得到(2s)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦，路线较长，有硝基甲烷易爆，手性拆分需要大量溶剂，生产成本高。路线如下：
第二类是用手性的中间体(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。org.processres.dev.2016,20,1566-1575.报道了以消旋2-丙基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯为起始原料，经酶拆分和还原，关环后得到关键中间体(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，在溴化氢和醋酸溶液中开环，得到(r)-3-溴代甲基己酸，经酯化，后与(s)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦。反应路线如下：
如其自述，该方法的缺点是收率和纯度较差：(1)、化合物5在酯化过程中不稳定，残留内酯含量约为5～6％；(2)在缩合反应中，尽管底物6近定量消耗，但是反应收率仅为74～78％w/w。由于需高温回流，底物或中间易发生降解。(3)由于布瓦西坦的高水溶性，反应处理也很难除去所有的盐类，四丁基碘化铵。(4)通过结晶，最后缩合反应的总收率仅为30～40％。(5)酶拆分产物只有97.1％ee，最终布瓦西坦的只有95.9％ee，未达到原料药的要求。
cn106279074a公开了一条布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、缩合、关环得到布瓦西坦。不足在于缩合反应需再dmf中90℃反应18小时；由于高温长时间反应，产生大量消旋副产物，需过柱纯化，不仅收率低(仅40-50％)，由于纯度低用于下一步关环反应的收率也低；不适于工业化应用。
cn106365986a和cn106432030a公开了一条布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、缩合、关环得到布瓦西坦。该缩合反应在有机溶剂中进行，而且固液两相反应，反应时间不好控制，易有大量原料未反应完全影响收率，需过柱纯化，但又不利于工业化应用。
此外，该方法仅适用于亚甲基上卤素为氯的情况，当其为溴时，收率和纯度明显变差。
cn108503573a中所公开的布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、酰卤化、缩合、关环得到布瓦西坦。该缩合反应中使用有机碱作为缚酸剂，缩合溶剂为非质子性有机溶剂。由于底物在非质子性有机溶剂中溶解性差，所以是非均相，反应时间不太好控制稳定。且溴取代不稳定，更易发生消除等副反应，反应收率低于75％。且反应结束后体系中的有机碱及盐不易除去，纯度差，影响后续的关环反应的收率(仅70％)、及进一步的目标产物的纯化。
因此，上述方法仍需进一步改进。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的布瓦西坦的制备方法需进行手性制备分离，设备要求高、成本较高，或者反应体系为非均相，收率和纯度差的技术缺陷，而提供了一种布瓦西坦及其中间体的制备方法。采用该制备方法可高收率、高纯度的制备得到布瓦西坦，无需过柱纯化，适于工业化生产。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式iii所示的化合物与如式vi所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式iv所示的化合物即可；
其中，所述的如式vi所示的化合物的盐可为本领域该类反应中常规的盐，例如盐酸盐。
其中，所述的有机溶剂1可为本领域该类反应中常规的有机溶剂(例如可与水互溶的、低沸点有机溶剂)，本发明中较佳地为醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃)、酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或多种(又例如四氢呋喃)。
其中，所述的无机弱碱性试剂较佳地为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；更较佳地为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
其中，所述有机溶剂1的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述的式iii化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比较佳地为0.1～0.5g/ml(例如0.17g/ml、0.19g/ml)。
其中，所述的水与所述的有机溶剂1的体积比较佳地为1:4～4:1，更佳地为1:2～2:1(例如13:20、3:2)。
其中，所述的无机弱碱性试剂与所述的如式vi所示的化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～4:1(例如2:1)。
其中，所述的如式vi所示的化合物或其盐与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比较佳地为0.8:1～1.5:1(例如1:1～1.2:1)。
其中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应中常规的，例如-50℃～50℃，本发明中较佳地为-5℃～5℃(0℃～5℃)。
其中，所述缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如1～2小时。
所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，调ph至酸性(例如ph＝2-3)，萃取，浓缩，即可。所述的调ph，萃取及浓缩均可参照本领域常规操作，例如所述的ph较佳地采用盐酸调(例如1nhcl)调ph；所述的萃取采用本领域该类操作中常规的溶剂(例如为采用与水不互溶的、低沸点有机溶剂)作为萃取液，较佳地采用二氯甲烷作为萃取液。
所述的制备方法，还可包括如下步骤，将如式ii所示的化合物与酰氯化试剂进行如下所示的酰氯化反应，得到所述的如式iii所示的化合物即可；
所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化试剂可为本领域该类反应中常规的酰氯化试剂，例如氯化亚砜和/或草酰氯。
所述的酰氯化反应可在无溶剂或有机溶剂3中进行，较佳地为无溶剂。所述的有机溶剂3较佳地为甲苯。所述的有机溶剂3的用量可不做限定，以不影响反应即可。
所述的酰氯化试剂与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1.5:1。
所述的酰氯化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如30℃～110℃(例如40℃～50℃、或80℃)。
所述酰氯化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式ii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如2～10小时。
所述的制备方法，还可包括如下步骤，在有机溶剂4中，将如式i所示的化合物与hbr进行如下所示的卤化开环反应，得到所述的如式ii所示的化合物即可；
所述的有机溶剂4可为本领域该来反应中常规的有机溶剂，例如非质子性溶剂，本发明中较佳地为卤代烷类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、腈类溶剂(例如乙腈)和醋酸中的一种或多种；较佳地为二氯甲烷和/或醋酸。
所述的hbr较佳地为hbr的醋酸溶液，更佳地为33％hbr的醋酸溶液。
所述的hbr与所述的如式i所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～4:1(例如1.2:1)。
所述的卤化开环反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～60℃，较佳地为10℃～30℃。
所述卤化开环反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式i所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如12～18小时，优选12～16小时。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)、在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式iii所示的化合物与如式vi所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式iv所示的化合物即可；
步骤(2)、在有机溶剂2中，在碱性试剂存在下，将所述的步骤(1)中得到的如式iv所示的化合物进行如下所示的环合反应，得到所述的布瓦西坦即可；
步骤(1)中，所述的如式vi所示的化合物的盐可为本领域该类反应中常规的盐，例如盐酸盐。
步骤(1)中，所述的有机溶剂1可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，例如可与水互溶的、低沸点有机溶剂，本发明中较佳地为醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃)、酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或多种(又例如四氢呋喃)。
步骤(1)中，所述的无机弱碱性试剂较佳地为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；更佳地为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
步骤(1)中，所述有机溶剂1的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述的式iii化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比较佳地为0.1～0.5g/ml(例如0.17g/ml、0.19g/ml)。
步骤(1)中，所述的水与所述的有机溶剂1的体积比较佳地为1:4～4:1，更佳地为1:2～2:1(例如13:20、3:2)。
步骤(1)中，所述的无机弱碱性试剂与所述的如式vi所示的化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～4:1(例如2:1)。
步骤(1)中，所述的如式vi所示的化合物或其盐与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比较佳地为0.8:1～1.5:1(例如1:1～1.2:1)。
步骤(1)中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应中常规的，例如-50℃～50℃，本发明中较佳地为-5℃～5℃(0℃～5℃)。
步骤(1)中，所述缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如1～2小时。
步骤(1)中，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，调ph至酸性(例如ph＝2-3)，萃取，浓缩，即可。所述的调ph，萃取及浓缩均可参照本领域常规操作，例如所述的调ph较佳地采用hcl(例如1nhcl)；所述的萃取较佳地采用与水不互溶的、低沸点有机溶剂(例如二氯甲烷)。
步骤(2)中，所述的有机溶剂2可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，本发明中较佳地为醚类溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃和乙醚中的一种或多种)、腈类溶剂(例如乙腈)、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、酰胺类溶剂(例如n，n-二甲基甲酰胺和/或n-甲基吡咯烷酮)和亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃。
步骤(2)中，所述的碱性试剂可为本领域该类反应中常规的碱性试剂。本发明中较佳地为叔丁基氯化镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(lda)、双三甲硅基氨基钠基锂(lihdms)、双三甲硅基氨基钠(nahdms)和双三甲硅基氨基钾(khdms)中的一种或多种，更佳地为二(三甲基硅基)氨基钠和/或叔丁醇钾。
步骤(2)中，所述有机溶剂2的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述的式iv化合物与所述的有机溶剂2的质量体积比较佳地为0.01～0.5g/ml(例如0.07g/ml)。
步骤(2)中，所述的碱性试剂与所述的如式iv所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～2:1(例如1.2:1)。
步骤(2)中，所述的环合反应的温度可为本领域该类反应中常规的，例如-50℃～50℃，本发明中较佳地为-10℃～0℃(-5℃～0℃)。
步骤(2)中，所述环合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iv示的化合物消失或不再反应时为反应终点。
步骤(2)中，还可包括如下后处理步骤：所述的环合反应结束后，淬灭，萃取，调ph至酸性(例如ph＝2-3)，盐水洗，浓缩，结晶，即可。所述的淬灭，萃取，调ph至酸性及结晶均可参照本领域常规操作，例如所述的淬灭较佳地采用饱和nh4cl水溶液；所述的萃取采用本领域该类操作中常规的溶剂(例如为采用与水不互溶的、低沸点有机溶剂)作为萃取液，较佳地采用乙酸乙酯作为萃取液；所述的ph较佳地采用盐酸调(例如1nhcl)调ph；所述的结晶较佳地采用异丙醚为结晶溶剂。
所述的制备方法，还可包括如下步骤，将如式ii所示的化合物与酰氯化试剂进行如下所示的酰氯化反应，得到所述的如式iii所示的化合物即可；
所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化试剂可为本领域该类反应中常规的酰氯化试剂，例如氯化亚砜和/或草酰氯。
所述的酰氯化反应可在无溶剂或有机溶剂3中进行，较佳地为无溶剂。所述的有机溶剂3较佳地为甲苯。所述的有机溶剂3的用量可不做限定，以不影响反应即可。
所述的酰氯化试剂与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1.5:1。
所述的酰氯化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如30℃～110℃(例如40℃～50℃、或80℃)。
所述酰氯化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式ii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如2～10小时，优选2～3小时。
所述的制备方法，还可包括如下步骤，在有机溶剂4中，将如式i所示的化合物与hbr进行如下所示的卤化开环反应，得到所述的如式ii所示的化合物即可；
所述的有机溶剂4可为本领域该来反应中常规的有机溶剂，例如非质子性溶剂，本发明中较佳地为卤代烷类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、腈类溶剂(例如乙腈)和醋酸中的一种或多种；较佳地为二氯甲烷和/或醋酸。
所述的hbr较佳地为hbr的醋酸溶液，更佳地为33％hbr的醋酸溶液。
所述的hbr与所述的如式i所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～4:1(例如1.2:1)。
所述的卤化开环反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～60℃，较佳地为10℃～30℃。
所述卤化开环反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式i所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间例如12～18小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，原料易得且价格低廉；由于一开始就构建了丁内酰胺上的正丙基的手性中心；中间体及产物的分离纯化容易，甚至不需要纯化，操作简单。通过本申请所述的方法制备布瓦西坦避免了难以分离的手性异构体的出现，避免了柱层析纯化等不利于工业放大生产的纯化手段，合成过程不涉及昂贵有毒的重金属和手性配体，得到高品质、高光学纯度的产物(手性hplc,柱型号：daicelchiralpakic；250×4.6mm，5μm，流动相：a乙醇：b:正己烷＝1:1；布瓦西坦比例大于99.7％，其他手性单杂质(特别是2-位消旋的杂质)小于0.1％)，其余单一杂质高效液相峰面积小于0.1％(hplc，柱型号：watersxbridgec18；150×4.6mm，3.5μm，流动相：ah2o:acn:h3po4＝90:10:0.05％，b:乙腈；布瓦西坦比例大于99.5％，单杂质小于0.1％)，无需使用昂贵的手性高效液相法拆分，避免了手性拆分对于原料的浪费。由式i化合物制备布瓦西坦的总产率大于50％(53％～60％)，高于现有拆分路线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1(式ii化合物的制备)
向500ml反应瓶中加入hbr/acoh(22.96g,0.0936mol,wt＝33％,1.2eq)，加入二氯甲烷(50ml)搅拌冷却至0℃～5℃。在控制内温0℃～5℃条件下，缓慢滴加式i化合物(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(10g,0.078mol,1eq)，约20分钟滴完，滴加过程放热明显，加毕，升温至20℃，继续搅拌反应12小时，取样tlc检测(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)，(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮消失，反应完毕降温至0℃～5℃，缓缓加入150ml水淬灭反应，加入100ml二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，合并有机层，用饱和盐水(50ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤，减压浓缩滤液得淡黄色油状液体(16.3g,收率：99.8％)直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.004(s,1h),3.564(dd,j＝10.4,4.0hz,1h),3.469(dd,j＝10.4,5.2hz,1h),2.559(dd,j＝16.4,7.2hz,1h),2.396(dd,j＝16.4,6.0hz,1h),2.179-2.181(m,1h),1.317-1.439(m,4h),0.919(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr:179.072,38.207,37.366,35.995,34.708,19.705,13.949.
实施例2(式ii化合物的制备)
向500ml反应瓶中加入hbr/acoh(28.69g,0.117mol,wt＝33％,1.5eq)，搅拌冷却至0℃～5℃。在控制内温0℃～5℃条件下，缓慢滴加式i化合物(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(10g,0.078mol，1eq)，约20分钟滴完，滴加过程放热明显，加毕，升温至30℃，继续搅拌反应16小时，取样tlc检测(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)，(r)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮消失，反应完毕降温至0℃～5℃，缓缓加入150ml水淬灭反应，加入100ml二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷(100ml×2)萃取两次，合并有机层，用饱和盐水(50ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤，减压浓缩滤液得淡黄色油状液体(16.4g,收率：100％)直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.725(s,1h),3.566(dd,j＝10.4,4.0hz,1h),3.484(dd,j＝10.4,5.2hz,1h),2.561(dd,j＝16.4,7.2hz,1h),2.397(dd,j＝16.4,6.0hz,1h),2.166-2.198(m,1h),1.293-1.466(m,4h),0.922(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr:179.020,38.208,37.360,36.000,34.709,19.704,13.944.
实施例3(式iii化合物的制备)
称取式ii化合物(5g,0.0239mol,1eq)于100ml反应瓶，搅拌缓慢加入socl2(3.41g,0.02870mol,1.2eq)，升温至40℃～50℃反应2小时，取样(处理方法：取反应液一滴用甲醇稀释得甲酯做对照产物点)tlc对照(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)，式ii化合物消失，反应完毕降温至室温，减压旋去过量的socl2，加入少量甲苯(10ml)，再浓缩得淡黄色油状液体(5.24g,收率：96.3％)直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.548(dd,j＝10.4,4.0hz,1h),3.449(dd,j＝10.4,5.2hz,1h),3.137(dd,j＝17.6,6.8hz,1h),2.934(dd,j＝17.6,6.0hz,1h),2.243-2.299(m,1h),1.340-1.470(m,4h),0.934(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr:172.795,50.313,36.985,36.526,34.305,19.673,13.860.
实施例4(式iii化合物的制备)
称取式ii化合物(2g,0.00957mol,1eq)于100ml反应瓶，加入甲苯(6ml)，搅拌缓慢加入socl2(1.7g,0.01435mol,1.5eq)，升温至80℃回流反应4小时，取样(处理方法：取反应液一滴用甲醇稀释得甲酯做对照产物点)tlc对照(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)，式ii化合物消失，反应完毕降温至室温，减压旋去过量的socl2，加入少量甲苯(5ml)，再浓缩得淡黄色油状液体(2g，收率：91.7％)直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.545(dd,j＝10.4,4.0hz,1h),3.447(dd,j＝10.4,5.2hz,1h),3.134(dd,j＝17.6,6.8hz,1h),2.932(dd,j＝17.6,6.0hz,1h),2.238-2.297(m,1h),1.292-1.468(m,4h),0.931(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr:172.788,50.312,36.990,36.525,34.303,19.670,13.859.
实施例5(式iv化合物的制备)
于250ml反应瓶中称取(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(2.78g,0.02mol,1.2eq)，加入h2o(30ml)搅拌冷却至0℃～5℃，加入nahco3(3.37g,0.04mol,2.4eq)搅拌溶解，在控制内温0℃～5℃条件下，缓慢滴加乙腈(40ml)，控制温度在0℃～5℃，缓慢滴加式iii化合物(3.8g,0.0167mol)/乙腈(20ml)，控制温度在0℃～5℃，约20分钟滴完，继续搅拌1小时，取样tlc对照(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)反应完毕，控制温度在0℃～5℃用1nhcl调ph＝2-3，缓缓加入20ml水搅拌，加入ch2cl2(60ml×3)萃取三次，合并有机层，用饱和盐水(40ml)洗一次，减压浓缩得白色固体，加入(50ml)正庚烷打浆搅拌1小时，抽滤，滤饼真空干燥的白色固体(3.92g，收率：80.2％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.389(d,j＝7.6hz,1h),6.343(s,1h),5.676(s,1h),4.441(dd,j＝14.0,7.2hz,2h),3.520(d,j＝3.9hz,1h),2.236-2.377(m,2h),2.196-2.236(m,1h),1.872-1.925(m,1h),1.667-1.720(m,1h),1.271-1.406(m,4h),0.969(t,j＝7.2hz,3h),0.911(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr:174.106,171.884,53.978,39.735,38.975,36.316,34.649,25.511,19.773,13.798,9.822.
实施例6(式iv化合物的制备)
称取(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(12.13g,0.0875mol,1.2eq)，加入h2o(130ml)于1000ml反应瓶中，搅拌冷却至0℃～5℃，加入nahco3(14.7g,0.175mol,2.4eq)搅拌溶解，在控制内温0℃～5℃条件下，缓慢滴加thf(200ml)，控制温度在0℃～5℃，缓慢滴加式iii化合物(16.59g,0.0729mol)/thf(100ml)，控制温度在0℃～5℃，约20分钟滴完，继续搅拌1小时，取样tlc对照(展开剂为pe:ea＝2:1，碘显色)反应完毕，控制温度在0℃～5℃用1nhcl调ph＝2-3，缓缓加入100ml水搅拌，加入ch2cl2(200ml×3)萃取三次，合并有机层，用饱和盐水(100ml)洗一次，减压浓缩得白色固体，加入(200ml)正庚烷打浆搅拌1小时，抽滤，滤饼真空干燥的白色固体(17.94g，收率：84％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.532(s,1h),6.511(s,1h),5.818(s,1h),4.449(dd,j＝14.0,7.2hz,2h),3.513(d,j＝3.9hz,1h),2.235-2.368(m,2h),2.194-2.235(m,1h),1.852-1.939(m,1h),1.641-1.713(m,1h),1.243-1.426(m,4h),0.960(t,j＝7.2hz,3h),0.903(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr:173.999,171.771,53.810,39.739,39.012,36.252,34.635,25.581,19.771,14.006,9.793.
实施例7(布瓦西坦的制备)
称取式iv化合物(3.9g,0.0133mol)于250ml反应瓶中，加入thf(50ml)搅拌冷却至-10℃，反应体系用氩气保护，缓缓滴加入nahmds(8.65ml,0.0173mol,2minthf)搅拌控制内温-5℃～10℃，控制温度在-5℃-10℃下反应1小时。取样tlc对照(展开剂为pe:ea＝1:1,碘显色)，式iv化合物消失反应完毕，控制温度在-5℃～0℃，用饱和nh4cl(20ml)淬灭反应，缓缓加入30ml水搅拌，加入乙酸乙酯(60ml×3)萃取三次，合并有机层，加入饱和盐水(30ml)调ph＝2-3分液，有机层再用饱和盐水(30ml)洗一次，用无水na2so4(10g)干燥，抽滤，滤液减压浓缩得白色固体，用异丙醚(20ml)重结晶，真空干燥后得产物(2.11g,收率：75％)。hplc纯度>99.5％，ee纯度>99.5％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.392(s,1h),5.661(s,1h),4.439(dd,j＝8.8,6.8hz,1h),3.473(dd,j＝9.6,7.6hz,1h),3.026(dd,j＝9.6,7.2hz,1h),2.555(dd,j＝16.8,8.4hz,1h),2.292-2.330(m,1h),2.063(dd,j＝16.8,8.0hz,1h),1.882-1.935(m,1h),1.629-1.705(m,1h),1.277-1.412(m,4h),0.865-0.914(m,6h).13cnmr:175.700,172.151,55.963,49.552,37.880,36.569,31.907,20.939,20.523,13.969,10.427.ms(esi):m/z213.2[m+h]+.
实施例8(布瓦西坦的制备)
称取式iv化合物(2g,0.00682mol)于100ml反应瓶中，加入thf(20ml)搅拌冷却至-5℃，分批滴加入叔丁醇钾(0.9185g,0.00819mol控制内温低于-5℃～0℃，控制温度在-5℃下反应2小时。取样tlc对照(展开剂为pe:ea＝1:1,碘显色)，式iv化合物消失反应完毕，控制温度在-5℃～0℃，用饱和nh4cl(10ml)淬灭反应，缓缓加入20ml水搅拌，加入乙酸乙酯(30ml×3)萃取三次，合并有机层，加入饱和盐水(20ml)调ph＝2-3分液，有机层再用饱和盐水(20ml)洗一次，用无水na2so4(5g)干燥，抽滤，滤液减压浓缩得白色固体，用异丙醚(10ml)重结晶，真空干燥后得产物(1.05g,收率：72.4％)。hplc纯度>99.5％，ee纯度>99.5％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.332(s,1h),5.580(s,1h),4.438(dd,j＝8.8,6.8hz,1h),3.477(dd,j＝9.6,7.6hz,1h),3.018(dd,j＝9.6,7.2hz,1h),2.565(dd,j＝16.8,8.4hz,1h),2.300-2.331(m,1h),2.068(dd,j＝16.8,8.0hz,1h),1.890-1.961(m,1h),1.636-1.711(m,1h),1.281-1.434(m,4h),0.872-0.919(m,6h).ms(esi):m/z213.2[m+h]+.