一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体的说，本发明涉及一种合成大麻二酚(式i)的新方法，本发明采用的技术具有路线简单易行，条件温和，生产成本低等优点。

背景技术：

(-)-cannabidiol(cbd,式i)是一种大麻植物主要非精神科成分的天然提取物，具有多种药理作用，包括抗焦虑、抗精神病、止吐和抗炎特性。虽然大麻二酚对大麻素的cb1和cb2受体的亲和力很低，是有效的gpr55的拮抗剂。在2018年6月，口服的大麻二酚溶液epidiolex获得了美国fda的批准，用于治疗2岁及以上的患者，患有罕见的癫痫病形式：lennox–gastaut综合征或dravet综合征。该药物由英国gw医药公司(gwpharmaceuticals)开发制造。

大麻二酚的化学名称:

2-[(6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol。经验式为c21h30o2和分子量为314.46g/mol。化学结构式如下：

大麻二酚的制备方法在文献和专利上报道很多，生产大麻二酚的常规方法包括从天然萃取(例如农业大麻或大麻植物)，或化学合成，或生物提取。从植物萃取通常会存在有害物质例如植物从植物体内吸收的重金属和毒素泥，目前的化学合成方法利用大量的化学试剂和柱层析纯化，步骤繁琐产量低以及存在可能的有害杂质。而生物生产虽然比较环保但是很难大量生产，步骤较为繁琐，从而抑制其销售能力。在专利us20170349518a1、cn106810426a中以化合物i-e为中间体，经过一系列反应得到cbd。

公开报导的中间体i-e的合成方法有多种，其中shanem.wilkinson等人报导(tetrahedronletters2013，54,52–54.)的合成方法(scheme1)，以(+)-柠檬烯(i-a)为起始原料，先经过间氯过氧苯甲酸氧化以62％收率得到环氧化物(i-b)，然后在40％二甲胺水溶液中80℃下反应18小时以88％的收率得到中间体i-c，接下来用双氧水氧化，定量得到i-d，最后在强热高真空(180℃,1mmhg)下以74％的收率得到中间体i-e。该合成方法四步反应总收率仅有40％左右，且合成中使用到了间氯过氧苯甲酸、双氧水等过氧化物，安全风险较高。最后一步需要高温高真空，对生产设备提出了较高的要求，操作成本极高。

longwuqi等人报导(journalofmedicinalchemistry,2005,48,7389-7399)的合成方法(scheme2)，以(+)-柠檬烯环氧化物(i-b)为起始原料，在二苯基二硒、硼氢化钠存在下得到中间体ii-a，然后用双氧水氧化得到中间体ii-b，最后高温回流得到i-e，三步反应总收率54％。在合成步骤中同样用到了危险等级较高的试剂二苯基二硒、硼氢化钠、双氧水，最后一步也用到了高温操作，综合工艺成本较高。

本发明涉及使用简单合成路线制备大麻二酚中间体化合物i-e，从而以高产率、高立体特异性或这两者产生大麻二酚中间体化合物i-e。

附图说明

[图1]图1为本发明所述方法制备的大麻二酚中间体化合物i-e粗品，经过纯化得到式i-e纯品的¹h-nmr谱图。

技术实现要素：

本发明提供了一种大麻二酚中间体(4r)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式i-e)的制备方法，该方法简单易行，条件温和，不需要柱分离纯化，大大降低了生产成本，方便实施工业化生产。

为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：

首先，本发明提供了一种大麻二酚中间体式i-e的合成方法，由(r)-(+)-柠檬烯(式i-a)为起始原料，与光催化剂在光照下，经溶剂中通入氧气进行氧化，再进行还原反应，纯化得到，反应式如下：

所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸和水中的一种或几种组合。

所述催化剂为vi-a、vi-b、vi-c、vi-d、vi-e、vi-f、vi-g、vi-h、vi-i、vi-j、vi-k、vi-l、vi-m、vi-n、vi-o、vi-p。结构式如下：

所述光源为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、钠灯、卤钨灯、金属卤素灯、发光二极管(led)以及由发光二极管组成的不同形状的阵列(ledarray)。

所述光源功率为0.05w～10kw。

所述光源波长为200nm～800nm。

所述氧气纯度为0.1～100％。所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、二氧化硫、亚磷酸、亚磷酸酯、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾。

所述纯化方法为色谱、逆流萃取、简单蒸馏精馏、或其组合。

另一方面，本发明还提供了一种大麻二酚中间体式i-e的合成方法，包括以下步骤：1)将(r)-(+)-柠檬烯(式i-a)、溶剂、催化剂混合后，搅拌溶清；2)使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时通入氧气，并用光源连续照射；3)反应液减压浓缩后，用还原剂还原，纯化得到式i-e。

步骤1)所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸和水中的一种或几种组合。

步骤1)所述催化剂为vi-a、vi-b、vi-c、vi-d、vi-e、vi-f、vi-g、vi-h、vi-i、vi-j、vi-k、vi-l、vi-m、vi-n、vi-o、vi-p。结构式如下：

步骤2)所述光源为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、钠灯、卤钨灯、金属卤素灯、发光二极管(led)以及由发光二极管组成的不同形状的阵列(ledarray)。

步骤2)所述光源功率为0.05w～10kw。

步骤2)所述光源波长为200nm～800nm。

步骤2)所述氧气纯度为0.1～100％。所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、二氧化硫、亚磷酸、亚磷酸酯、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾。

步骤3)所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、二氧化硫、亚磷酸、亚磷酸酯、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾。

步骤3)所述纯化方法为色谱、逆流萃取、简单蒸馏精馏、或其组合。

本发明反应短，只需一步即可得到中间体，且所用试剂绿色环保，对环境友好，相对成本较低，收率可达64％～82％，为工业化生产提供了更有效的合成方法。

具体实施方式

在以下实例中进一步定义本发明。应理解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但是仅以说明方式给出，并不限制本发明的权利要求。

实施例1：

向250ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、乙腈(180ml,26.5v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入氧气，用卤钨灯(250w)连续照射18h，取样中控，原料残留6.9％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(4.89g,粗品收率64％)。粗品气相色谱分析：i-e(26.5％)。

实施例2：

向250ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、乙腈(200ml,29.4v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入氧气，用卤钨灯(500w)连续照射20h，取样中控，原料残留4.2％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.4g,粗品收率71％)。粗品气相色谱分析：i-e(27.9％)。

实施例3：

向1000ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(3.40g,24.96mmol,1.0eq)、乙腈(700ml,205v)、催化剂(63mg,0.06mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入氧气，用卤钨灯(500w)连续照射36h，取样中控，原料残留8.2％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(2.7g,粗品收率71％)。粗品气相色谱分析：i-e(39.1％)。

实施例4：

向1000ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、甲醇(700ml,102.5v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入氧气，用钠灯(600w)连续照射10h，取样中控，原料残留5％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(6.27g,粗品收率82.5％)。粗品气相色谱分析：i-e(40.8％)。

实施例5：

向1000ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、乙腈(700ml,102.5v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入氧气，用钠灯(600w)连续照射2.5h，取样中控，原料残留3％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.48g,粗品收率72.1％)。粗品气相色谱分析：i-e(40.7％)。

实施例6：

向1000ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、乙腈(700ml,102.5v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入空气，用钠灯(600w)连续照射5h，取样中控，原料残留3％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.2g,粗品收率68.4％)。粗品气相色谱分析：i-e(22.5％)。

实施例7：

向1000ml的玻璃单口瓶中依次加入(r)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0eq)、乙腈(700ml,102.5v)、催化剂(126mg,0.12mmol)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器，同时持续通入空气，用金属卤化物灯(600w)连续照射5h，取样中控，原料残留5.4％(gc,area％)。反应液减压浓缩至100ml，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0eq,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150ml)将固体溶解，加入乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.1g,粗品收率67.1％)。粗品气相色谱分析：i-e(24.8％)。