取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途的制作方法

本发明属于医药技术领域，尤其涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的取代的芳香稠合环衍生物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

背景技术：

蛋白激酶(pks)是催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起作用，所述分子开关在各种生物过程中其关键作用，例如控制细胞生长、代谢、肿瘤微环境(例如vegfr)、分化和凋亡。已经在几种疾病状态中观察到异常、过度或更一般地是不适合的pk活性，包括恶性增殖性疾患，例如髓质甲状腺癌(mtc)和其它人体恶性肿瘤的功能突变、急性髓性白血病(aml)的flt3中的itd(内衔接重复)-突变、胃肠道间质瘤(gist)的c-kit突变和慢性髓性白血病(cml)的bcr-abl重排的ret获得。此外，酪氨酸激酶(例如trka、trkb、trkc和ret)的活化和/或超表达引起的癌症。许多酪氨酸激酶彼此同源：抑制一种酪氨酸激酶还能够产生对其它酪氨酸激酶的一定抑制活性。例如，伊马替尼已经用作治疗剂，其不仅用于cml患者(基于抑制bcr-abl激酶)，而且用于gist癌症患者(基于抑制c-kit激酶)。下面简要地描述了用于癌症疗法的几种靶标及其牵涉的问题。

ret

ret(rearrangedduringtransfection，转染期重排)属于受体酪氨酸激酶蛋白家族，是细胞生长和分化传到信号的细胞表面分子。ret基因突变或ret基因融合被鉴定为某些癌症的驱动因素。ret基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为2％，在甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcancers，ptcs)中的发生率为10％～20％，最常见的融合伴侣包括kif5b、trim33、ccdc6和ncoa4。ret基因突变在甲状腺髓样癌(medullarythyroidcancers，mtcs))中的发生率为60％左右，最常见的突变位点是m918t。ret抑制剂抗性突变包括但不限于氨基酸位置804(v804m，v804l，v804e)，氨基酸位置805(e805k)，氨基酸位置806(y806c，y806e)。

trk

trk(tropomyosin-relatedkinase，原肌球蛋白-相关激酶)是由称为神经营养因子(nt)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。trk受体家族具有3个成员，即trka、trkb和trkc。神经营养因子中有(1)可激活trka的神经生长因子(ngf)，(2)可激活trkb的脑源性神经营养因子(bdnf)和nt4/5，和(3)可激活trkc的nt3。trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关。文献也显示trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、胰腺癌、大细胞神经内分泌瘤和结肠直肠癌。此外，已证明trk/神经营养因子途径的抑制剂在治疗疼痛和炎性疾病的多种临床前动物模型中有效。

flt3

flt3(fms-liketyrosinekinase3，fms-样酪氨酸激酶3)属于iii类受体酪氨酸激酶家族的激酶蛋白质。flt3是在调节正常血细胞生成中起作用且在白血病胚细胞中过表达的受体酪氨酸激酶。flt3基因中的突变以30％的aml病例为特征。flt3内衔接重复(itd)突变(占约23％的aml病例)与特别差的预后相关。在诊断时在包含约7％的病例中发现的flt3/d835点突变的预后牵涉问题尚未得到确立。抑制flt3及其突变可能是有利的。

c-kit

c-kit(又称cd117)是由逆转录病毒原癌基因c-kit编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。c-kit激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。c-kit配体是干细胞因子(stemcellfactor，scf)，其与c-kit的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途径。c-kit突变通常出现在编码近膜区结构域的dna(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-kit功能不依赖于由scf激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变c-kit已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括系统性肥大细胞增多症(systemicmastocytosis，sm)、胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumors，gist)、急性随细胞白血病(acutemyeloid(myelocytic)leukemia，aml)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制c-kit的治疗剂，且特别是抑制突变型c-kit的药物。

pdgfr

pdgfr(plateletderivedgrowthfactorreceptor，血小板源性生长因子受体)是血小板源性生长因子(pdgf)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。pdgf亚基pdgfα和pdgfβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。pdgfrαd842v突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(gist)子集中，通常来自胃。已知d842v突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。

vegfr

vegfr(vascularendothelialgrowthfactor，血管内皮生长因子)是牵涉血管生成和血管发生的重要信号传导蛋白。作为其名称的暗示，vegfr活性主要限于血管内皮细胞，尽管它对于有限数量的其它细胞类型具有作用。在体外，已经证实vegfr刺激内皮细胞有丝分裂发生和细胞迁移。vegfr还促进微血管通透性，且有时称作血管渗透因子。vegfr激酶已经用作实体瘤的靶标，例如高度血管化的恶性肿瘤，如肾癌、胶质母细胞瘤和肝癌。

发明概述

本发明提供了一种新型的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，其对某些野生型和突变型的ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、trka、trkb、trkc、flt3、c-kit、pdgfr和vegfr的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动力学性质，能够治疗蛋白激酶介导的疾病。

对此，本发明采用以下技术方案：

在一方面中，本发明涉及式(i)化合物：

其中，

·环a与环b组成芳香稠合环；

·a1选自n原子或c原子，其任选地被r1取代；

·a2选自n原子或c原子，其任选地被r2取代；

其中每个r1和r2各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或-oc3-7环烷基；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

·a3和a4各自独立地选自c原子或n原子；

·a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

·a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中r和r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-oc3-7环烷基或-l1-ra；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

其中，l1选自键、o或nh；ra选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代；

·b1、b2、b3和b4各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd；

·l2和l3各自独立地选自键、nh、ch2、chd或cd2；

·环c选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；

其中，每个rb和rb’各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd，或者，相同原子或相邻原子上的两个rb基团或两个rb’基团可以一起形成任选被一个或多个re取代的c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；

每个rc和rd各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rc和rd连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个re所取代；

每个re各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rf、-c(o)rf、-c(o)orf、-c(o)nrfrg、-nrfrg、-nrfc(o)rf、-nrfc(o)orf、-nrfc(o)nrfrg、-orf、-oc(o)rf、-oc(o)orf或-oc(o)nrfrg，或者，相同原子或相邻原子上的两个re基团可以一起形成c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；其中r^e定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

每个rf和rg各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rf和rg连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中rf和rg定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。

在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者中的疾病，如蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物，其用于治疗疾病，如蛋白激酶介导的疾病。

在具体实施方案中，所述疾病由至少一种野生型或突变体的ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、trk、flt3、c-kit、pdgfr或vegfr的激酶介导。在具体实施方案中，所述的突变体ret、kif5b-ret和ccdc6-ret选自v804l、v804m、v804e、m918t、e805k、y806c，y806e、c634y或c634w。在具体实施方案中，所述trk激酶选自trka、trkb或trkc；在具体实施方案中，所述的突变体trka选自g595r。在具体实施方案中，所述的突变体flt3选自f691l、d835y、d835v、d835h、d835f、d835e、y842c、y842d、y842h、y842n或y842s；在具体实施方案中，所述的突变体flt3选自flt3-itd突变。在具体实施方案中，所述的突变体c-kit选自在d816v、d816y、d816f、d816k、d816a或d816g。在具体实施方案中，所述的突变体pdgfr选自d842v。

由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。

定义

化学定义

下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

“c1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，c1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

“c2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，c2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

“c2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)、戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

“c1-6烷氧基”是指基团-or，其中，r为取代或未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，c1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。在一些实施方案中，卤素基团是f、cl或br。在一些实施方案中，卤素基团是f或cl。在一些实施方案中，卤素基团是f。

因此，“c1-6卤代烷基”和“c1-6卤代烷氧基”是指上述“c1-6烷基”和“c1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c1-4卤代烷基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷基。在一些实施方案中，c1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-och2f、-ochf2、-ocf3，等等。

“c3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c3-7环烷基是优选的，c3-6环烷基是特别优选的，更优选c5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚基(c7)、二环[2.2.2]辛基(c8)、环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

“3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。

“c6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，c6-10芳基是特别优选的，更优选c6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or^aa、-on(r^bb)2、-n(r^bb)2、-n(r^bb)3⁺x^-、-n(or^cc)r^bb、-sh、-sr^aa、-ssr^cc、-c(＝o)r^aa、-co2h、-cho、-c(or^cc)2、-co2r^aa、-oc(＝o)r^aa、-oco2r^aa、-c(＝o)n(r^bb)2、-oc(＝o)n(r^bb)2、-nr^bbc(＝o)r^aa、-nr^bbco2r^aa、-nr^bbc(＝o)n(r^bb)2、-c(＝nr^bb)r^aa、-c(＝nr^bb)or^aa、-oc(＝nr^bb)r^aa、-oc(＝nr^bb)or^aa、-c(＝nr^bb)n(r^bb)2、-oc(＝nr^bb)n(r^bb)2、-nr^bbc(＝nr^bb)n(r^bb)2、-c(＝o)nr^bbso2r^aa、-nr^bbso2r^aa、-so2n(r^bb)2、-so2r^aa、-so2or^aa、-oso2r^aa、-s(＝o)r^aa、-os(＝o)r^aa、-si(r^aa)3、-osi(r^aa)3、-c(＝s)n(r^bb)2、-c(＝o)sr^aa、-c(＝s)sr^aa、-sc(＝s)sr^aa、-sc(＝o)sr^aa、-oc(＝o)sr^aa、-sc(＝o)or^aa、-sc(＝o)r^aa、-p(＝o)2r^aa、-op(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-op(＝o)(r^aa)2、-op(＝o)(or^cc)2、-p(＝o)2n(r^bb)2、-op(＝o)2n(r^bb)2、-p(＝o)(nr^bb)2、-op(＝o)(nr^bb)2、-nr^bbp(＝o)(or^cc)2、-nr^bbp(＝o)(nr^bb)2、-p(r^cc)2、-p(r^cc)3、-op(r^cc)2、-op(r^cc)3、-b(r^aa)2、-b(or^cc)2、-br^aa(or^cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(r^bb)2、＝nnr^bbc(＝o)r^aa、＝nnr^bbc(＝o)or^aa、＝nnr^bbs(＝o)2r^aa、＝nr^bb或＝nor^cc取代；

r^aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^bb的每个独立地选自：氢、-oh、-or^aa、-n(r^cc)2、-cn、-c(＝o)r^aa、-c(＝o)n(r^cc)2、-co2r^aa、-so2r^aa、-c(＝nr^cc)or^aa、-c(＝nr^cc)n(r^cc)2、-so2n(r^cc)2、-so2r^cc、-so2or^cc、-sor^aa、-c(＝s)n(r^cc)2、-c(＝o)sr^cc、-c(＝s)sr^cc、-p(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-p(＝o)2n(r^cc)2、-p(＝o)(nr^cc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^dd的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or^ee、-on(r^ff)2、-n(r^ff)2,、-n(r^ff)3⁺x^-、-n(or^ee)r^ff、-sh、-sr^ee、-ssr^ee、-c(＝o)r^ee、-co2h、-co2r^ee、-oc(＝o)r^ee、-oco2r^ee、-c(＝o)n(r^ff)2、-oc(＝o)n(r^ff)2、-nr^ffc(＝o)r^ee、-nr^ffco2r^ee、-nr^ffc(＝o)n(r^ff)2、-c(＝nr^ff)or^ee、-oc(＝nr^ff)r^ee、-oc(＝nr^ff)or^ee、-c(＝nr^ff)n(r^ff)2、-oc(＝nr^ff)n(r^ff)2、-nr^ffc(＝nr^ff)n(r^ff)2、-nr^ffso2r^ee、-so2n(r^ff)2、-so2r^ee、-so2or^ee、-oso2r^ee、-s(＝o)r^ee、-si(r^ee)3、-osi(r^ee)3、-c(＝s)n(r^ff)2、-c(＝o)sr^ee、-c(＝s)sr^ee、-sc(＝s)sr^ee、-p(＝o)2r^ee、-p(＝o)(r^ee)2、-op(＝o)(r^ee)2、-op(＝o)(or^ee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代，或者两个偕r^dd取代基可结合以形成＝o或＝s；

r^ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代；

r^ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代；

r^gg的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3⁺x^-、-nh(c1-6烷基)2⁺x^-、-nh2(c1-6烷基)⁺x^-、-nh3⁺x^-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7碳环基、c6-c10芳基、c3-c7杂环基、c5-c10杂芳基；或者两个偕r^gg取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x^-为反离子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-or^aa、-n(r^cc)2、-cn、-c(＝o)r^aa、-c(＝o)n(r^cc)2、-co2r^aa、-so2r^aa、-c(＝nr^bb)r^aa、-c(＝nr^cc)or^aa、-c(＝nr^cc)n(r^cc)2、-so2n(r^cc)2、-so2r^cc、-so2or^cc、-sor^aa、-c(＝s)n(r^cc)2、-c(＝o)sr^cc、-c(＝s)sr^cc、-p(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-p(＝o)2n(r^cc)2、-p(＝o)(nr^cc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个r^cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代，且其中r^aa、r^bb、r^cc和r^dd如上所述。

“氘代”或“d”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。

氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n⁺(c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

“活性代谢物“指式(i)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。

给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。

具体实施方式

化合物

本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(i)化合物(包括各式的子集)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物：

其中，

·环a与环b组成芳香稠合环；

·a1选自n原子或c原子，其任选地被r1取代；

·a2选自n原子或c原子，其任选地被r2取代；

其中每个r1和r2各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或-oc3-7环烷基；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

·a3和a4各自独立地选自c原子或n原子；

·a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

·a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中r和r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-oc3-7环烷基或-l1-ra；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

其中，l1选自键、o或nh；ra选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代；

·b1、b2、b3和b4各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd；

·l2和l3各自独立地选自键、nh、ch2、chd或cd2；

·环c选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；

其中，每个rb和rb’各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd，或者，相同原子或相邻原子上的两个rb基团或两个rb’基团可以一起形成任选被一个或多个re取代的c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；

每个rc和rd各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rc和rd连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个re所取代；

每个re各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rf、-c(o)rf、-c(o)orf、-c(o)nrfrg、-nrfrg、-nrfc(o)rf、-nrfc(o)orf、-nrfc(o)nrfrg、-orf、-oc(o)rf、-oc(o)orf或-oc(o)nrfrg，或者，相同原子或相邻原子上的两个re基团可以一起形成c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；其中r^e定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

每个rf和rg各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rf和rg连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中rf和rg定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8

在一个具体实施方案中，a1选自nr1；在另一个具体实施方案中，a1选自cr1。在另一个具体实施方案中，a1选自ch。

在一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

另一个具体实施方案中，选自

另一个具体实施方案中，选自

在一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

在另一个具体实施方案中，选自

b1、b2、b3和b4

在一个具体实施方案中，b1、b2、b3和b4各自独立地选自cr^*或n；在另一个具体实施方案中，b1、b2、b3和b4选自cr^*；在另一个具体实施方案中，b1、b2和b3选自cr^*，且b4选自n；在另一个具体实施方案中，b2和b3选自cr^*，且b1和b4选自n。

在一个具体实施方案中，选自

r^*

在一个具体实施方案中，r^*各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd；在另一个具体实施方案中，r^*各自独立地选自h、d、卤素、cn或c1-6烷基；在另一个具体实施方案中，r^*各自独立地选自h、f、cl、br、cn、甲基或-cd3；在另一个具体实施方案中，r^*各自独立地选自h或f；在另一个具体实施方案中，r^*所定义的每个基团任选地被一个或多个d所取代，直至完全氘代。

r、r’、l1和ra

在一个具体实施方案中，每个r和r’各自独立地选自h、卤素、-cn、c1-6烷基或-l1-ra；在另一个具体实施方案中，每个r各自独立地选自h、卤素、cn或c1-6烷基；在另一个具体实施方案中，每个r’各自独立地选自h、卤素、cn、c1-6烷基或-l1-ra；在另一个具体实施方案中，每个r’各自独立地选自h或-l1-ra。

在r和r’的一个具体实施方案中，l1选自键；在r和r’的另一个具体实施方案中，l1选自nh。

在r和r’的一个具体实施方案中，ra选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述的基团任选地被一个或多个rb所取代；在另一个具体实施方案中，ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基或异噻唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代；在另一个具体实施方案中，ra选自苯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或异噁唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代；在另一个具体实施方案中，ra选自吡唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代。

在一个具体实施方案中，ra选自

在另一个具体实施方案中，ra选自

在另一个具体实施方案中，ra选自

rb

在一个具体实施方案中，每个rb各自独立地选自h或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任选被卤素、-oh、-nh2、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷氧基、c3-7环烷基或3至7元杂环基取代；在另一个具体实施方案中，每个rb各自独立地选自h或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、-oh、-nh2、-n(c1-6烷基)2或c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代；在另一个具体实施方案中，每个rb各自独立地选自h、甲基、异丙基、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2n(ch3)2或-ch2ch2ch2n(ch3)2；在另一个具体实施方案中，rb所定义的每个基团任选地被一个或多个d所取代，直至完全氘代。

环c

在一个具体实施方案中，环c选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述的苯基和5至6元杂芳基任选地被一个或多个rb’所取代；在另一个具体实施方案中，环c选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基或异噻唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；在另一个具体实施方案中，环c选自苯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噁唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；在另一个具体实施方案中，环c选自苯基、吡啶基、噁唑基或噁唑基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；

在另一个具体实施方案中，环c选自

在另一个具体实施方案中，环c选自

在另一个具体实施方案中，环c选自

其中，n选自0、1、2或3。

rb’

在一个具体实施方案中，每个rb’各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基任选地被选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)n(c1-6烷基)2、-oc(o)c1-6烷基、-n(c1-6烷基)c(o)c1-6烷基或-n(c1-6烷基)c(o)oc1-6烷基的一个或多个基团所取代；在另一个具体实施方案中，每个rb’各自独立地选自h或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任选地被选自卤素或c1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代；在另一个具体实施方案中，每个rb’各自独立地选自f、-ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-cf3、-c(ch3)3、-cf2(ch3)、-c(ch3)(ch2f)2、-c(ch3)2cf3、-c(cf3)2ch3、-c(ch3)2ch2f、-cf(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、在另一个具体实施方案中，每个rb’各自独立地选自f、-cf3、-c(ch3)3、-c(ch3)2cf3或-c(cf3)2ch3；在另一个具体实施方案中，rb’所定义的每个基团任选地被一个或多个d所取代，直至完全氘代。

l2和l3

在一个具体实施方案中，l2和l3各自独立地选自键、nh、ch2、chd或cd2；在另一个具体实施方案中，l2选自键；在另一个具体实施方案中，l2选自nh；在另一个具体实施方案中，l2选自ch2；在另一个具体实施方案中，l2选自chd；在另一个具体实施方案中，l2选自cd2；在另一个具体实施方案中，l3选自键；在另一个具体实施方案中，l3选自nh；在另一个具体实施方案中，l3选自ch2；在另一个具体实施方案中，l3选自chd；在另一个具体实施方案中，l3选自cd2。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中，

w1和v1各自独立地选自crb或n；

w2和v2各自独立地选自crb’或n；

其它参数如上文所述定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

a3和a4各自独立地选自c原子或n原子，并且其中有一个c原子和一个n原子；

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn或-l1-ra；

其中a7和a8中有一个被-l1-ra取代；

其中，l1选自键、o或nh；ra为其中*表示与l1的连接位置；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn或-l1-ra；

并且a5、a6和a7中至少一个为n，且a7和a8中有一个被-l1-ra取代；

其中，l1选自键、o或nh；ra为其中*表示与l1的连接位置；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

并且a5、a6和a7中至少一个为n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代，并且其中至少一个为n原子；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

优选地，b1和b2均为cr^*；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a8选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

优选地，a5、a6和a8中至少一个为n原子；更优选a5为n原子；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在更具体实施方案中，本发明涉及以下化合物：

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(hplc)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。

本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、dmso、thf、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式r·xh2o代表，其中r是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(r·0.5h2o))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(r·2h2o)和六水合物(r·6h2o))。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(i)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²h、³h、¹³c、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f和³⁶cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如³h和¹⁴c)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即³h和碳-14、即¹⁴c同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即²h，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(i)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于t.higuchi和v.stella，prodrugsasnoveldeliverysystems，a.c.s.symposiumseries的vol.14，edwardb.roche，ed.，bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987，以及d.fleisher、s.ramon和h.barbra“improvedoraldrugdelivery：solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，advanceddrugdeliveryreviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(i)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-cooh)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

药物组合物、制剂和试剂盒

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。

用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。

通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。

还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。

可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过iv静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过iv静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。

对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。

为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。

从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于remington'spharmaceuticalsciences,17thedition,1985,mackpublishingcompany,easton,pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在remington'spharmaceuticalsciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作captisol。参见，例如，u.s.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。

适应症

本文提供治疗、预防或改善由ret、trk、flt3、c-kit、pdgfr和vegfr激酶中的一个或多个(包括野生型和/或突变体ret、trk、flt3、c-kit、pdgfr和vegfr激酶中的一个或多个)调节或以其它方式影响的疾病或障碍，或其一种或多种症状或病因的方法。

本发明提供了一种治疗受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。

如本文所用，术语“野生型”是指生物体中发现的最常见的基因或等位基因。在一些具体实施方案中，“野生型”指不含突变的基因或等位基因。

如本文所用，术语“癌症”是指以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于实体瘤，如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)或血液肿瘤(如白血病)的那些。

ret

在一个具体实施方案中，本发明化合物是ret激酶的抑制剂，并且可用于治疗、预防或改善由ret野生型和ret激酶结构域突变体中一个或多个调节或以其它方式影响的疾病或障碍，或以其它方式有效地治疗、预防或改善其一种或多种症状或病因。这样的疾病或障碍包括但不限于可以通过调节激酶的各种活性(包括二聚化、配体结合和磷酸转移酶活性)或通过调节激酶的表达来治疗、预防或控制的增殖性病症(如癌症，包括血液癌症和实体瘤)，以及胃肠道疾病(ibs)。

如本文所用的术语“ret激酶结构域突变”是指ret激酶结构域的一个或多个突变，或可选地，指包括一个或多个所述突变的ret(蛋白质本身成为“ret激酶结构域突变体“)。ret激酶结构域中的突变可以插入、缺失或点突变。在一个具体实施方案中，ret激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一具体实施方案中，ret激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一具体实施方案中，ret激酶结构域中的点突变选自s32l、d34s、l40p、p64l、r67h、r114h、v145g、v292m、g321r、r330q、t338i、r360w、f393l、a510v、e511k、c515s、c531r、g533c、g533s、g550e、v591i、g593e、i602v、r600q、k603q、k603e、y606c、c609y、c609s、c609g、c609r、c609f、c609w、c611r、c611s、c611g、c611y、c611f、c611w、c618s、c618y、c618r、c618y、c618g、c618f、c618w、f619f、c620s、c620w、c620r、c620g、c620l、c620y、c620f、e623k、d624n、c630a、c630r、c630s、c630y、c630f、d631n、d631y、d631a、d631g、d631v、d631e、e632k、e632g、c634w、c634y、c634s、c634r、c634f、c634g、c634l、c634a、c634t、r635g、t636p、t636m、a640g、a641s、a641t、v648i、s649l、a664d、h665q、k666e、k666m、k666n、s686n、g691s、r694q、m700l、v706m、v706a、e713k、g736r、g748c、a750p、s765p、p766s、p766m、e768q、e768d、l769l、r770q、d771n、n777s、v778i、q781r、l790f、y791f、v804l、v804m、v804e、e805k、y806e、y806f、y806s、y806g、y806c、e818k、s819i、g823e、y826m、r833c、p841l、p841p、e843d、r844w、r844q、r844l、m848t、i852m、a866w、r873w、a876v、l881v、a883f、a883s、a883t、e884k、r886w、s891a、r897q、d898v、e901k、s904f、s904c、k907e、k907m、r908k、g911d、r912p、r912q、m918t、m918v、m918l、a919v、e921k、s922p、s922y、t930m、f961l、r972g、r982c、m1009v、d1017n、v1041g或m1064t。在另一具体实施方案中，ret激酶结构域中的点突变选自:v804l、v804m、v804e、m918t、e805k、y806c，y806e、c634y或c634w。在另一个具体实施方案中，ret激酶结构域突变进一步包括ret基因融合体。在另一个具体实施方案中，ret基因融合体选自：bcr-ret、clip1-ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、ncoa4-ret、trim33-ret、erc1-ret、elks-ret、ret-elks、fgfr1op-ret、ret-mbd1、ret-rab61p2、ret-pcm1、ret-ppkar1a、ret-trim24、ret-rfg9、rfp-ret、ret-golga5、hook3-ret、ktn1-ret、trim27-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1/ret、cep55-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret、ppkar1a-ret、rfg8/ret、ret/rfg8、h4-ret、acbd5-ret、ptcex9-ret、myh13-ret、pibf1-ret、kiaa1217-ret或mprip-ret；在另一个具体实施方案中，所述ret基因融合体选自：kif5b-ret或ccdc6-ret；在另一个具体实施方案中，kif5b-ret和ccdc6-ret激酶结构域中的点突变选自：v804l、v804m、v804e、m918t、e805k、y806c，y806e、c634y或c634w。

trk

在一个具体实施方案中，本发明化合物是trk激酶的抑制剂，并且可用于治疗、预防或改善由trk野生型和trk激酶结构域突变体中一个或多个调节或以其它方式影响的疾病或障碍，或以其它方式有效地治疗、预防或改善其一种或多种症状或病因。这样的疾病或障碍包括但不限于可以通过调节激酶的各种活性(包括二聚化、配体结合和磷酸转移酶活性)或通过调节激酶的表达来治疗、预防或控制的增殖性病症(如癌症，包括血液癌症和实体瘤)，以及疼痛、炎症和某些传染病。在一个具体实施方案中，其中所述的癌症可选自：非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤和乳腺癌。

在一个具体实施方案中，所述的trk激酶选自trka、trkb或trkc。

如本文所用的术语“trk激酶结构域突变”是指trk激酶结构域的一个或多个突变，或可选地，指包括一个或多个所述突变的trk(蛋白质本身成为“trk激酶结构域突变体“)。trk激酶结构域中的突变可以插入、缺失或点突变。在一个具体实施方案中，trk激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一具体实施方案中，trk激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一具体实施方案中，trk激酶结构域中的点突变选自g595r。

flt3

在一个具体实施方案中，本发明化合物是flt3激酶的抑制剂，并且可用于治疗、预防或改善由flt3野生型、flt3-itd和flt3的激酶结构域突变体中一个或多个调节或以其它方式影响的疾病或障碍，或以其它方式有效地治疗、预防或改善其一种或多种症状或病因。这样的疾病或障碍包括但不限于可以通过调节激酶的各种活性(包括二聚化、配体结合和磷酸转移酶活性)或通过调节激酶的表达来治疗、预防或控制的血液癌症，包括急性髓细胞样白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)和骨髓发育不良综合征(mds)，其中这样的方法包括向需要这样的治疗、预防或控制的受试者例如人类施用治疗和预防有效量的本文提供的化合物。

如本文所用的术语“flt3激酶结构域突变”是指flt3激酶结构域的一个或多个突变，或可选地，指包括一个或多个所述突变的flt3(蛋白质本身成为“flt3激酶结构域突变体“)。flt3激酶结构域中的突变可以插入、缺失或点突变。在一个具体实施方案中，flt3激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一具体实施方案中，flt3激酶结构域的突变包括激酶结构域中的至少一个点突变。在另一个具体实施方案中，flt3激酶结构域中的点突变位于位点e608、n676、f691、c828、d835、d839、n841、y842或m855。在另一具体实施方案中，flt3激酶结构域中的点突变选自e608k、n676d、n676i、n676s、f691i、f691l、c828s、d835y、d835v、d835h、d835f、d835e、d839g、d839h、n841c、y842c、y842h、y842n、y842s和m855t。在另一具体实施方案中，“flt3激酶结构域突变”指在位点f691、d835或y842的点突变，或指包括在那些位置的至少一个点突变的flt3。在另一个具体实施方案中，“flt3激酶结构域突变”指选自f691l、d835y、d835v、d835h、d835f、d835e、y842c、y842h、y842n和y842s的一个或多个点突变或至包括至少一个所述点突变的flt3。在另一个具体实施方案中，flt3激酶结构域突变进一步包括一个或多个另外的flt3-itd突变。在另一个具体实施方案中，flt3激酶结构域突变进一步包括一个或多个另外的flt3-itd突变。但flt3激酶结构域突变包括超过一个点突变时，则另外的点突变或突变可以出现在相同flt3受体上，或者另外的点突变或突变可以出现在单独的等位基因上或出现在不同的白血病纯系中，在该情形中，所述突变是多克隆的。

术语flt3的“近膜区域”或“近膜结构域”指连接跨膜螺旋至酪氨酸激酶结构域的flt3的区域。

在另一个具体实施方案中，“野生型flt3”指flt3基因或等位基因，包括等位基因变化形式及除flt3激酶结构域突变和flt3-itd突变之外的突变。

c-kit

在一个具体实施方案中，本发明化合物是c-kit激酶的抑制剂，并且可用于治疗与异常c-kit活性相关的病状。c-kit中的激活突变存在于多种适应症中，包括系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性随细胞白血病、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵膈b-细胞淋巴瘤。

在另一个具体实施方案中，本发明化合物可用于治疗与外显子17中的一个或多个c-kit突变(例如，d816v、d816y、d816f、d816k、d816a、d816g、d820a、d820e、d820g、n822k、n822h、y823d和a829p)具有活性，而对于野生型c-kit的活性小得多。

在本发明的治疗方法中，“有效量”打算指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)以及常规因素(例如药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重、和治疗医师的判断)来确定。示例性剂量是在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位(例如，bid、tid、qid)。

在患者的疾病发生改善后，可调整剂量以便预防性或维持性治疗。例如，可根据症状将给药剂量或给药频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的量。当然，如果症状已减轻到适当程度，那么可停止治疗。然而，任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。

药物组合

本文所述的本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种负效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。

组合药剂包括那些已知或观察到在治疗本文所述疾病和病症中有效的额外活性成份，包括那些有效针对与疾病相关的另一靶标。举例来说，本发明的组合物和制剂、以及治疗方法可进一步包含其它药物或医药，例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或状况的活性剂。对于癌症适应症来说，其它所述药剂包括(但不限于)激酶抑制剂，例如egfr抑制剂(例如，埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib))；raf抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib))、vegfr抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说，适宜组合药剂包括消炎剂，例如nsaid。本发明的药物组合物可另外包含一或多种所述活性剂，并且治疗方法可另外包含给药有效量的一或多种所述活性剂。

实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

通常，在制备流程中，各反应在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。

本文所用的缩写具有以下含义：

pd(dppf)cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

catacxiuma：正丁基二(1-金刚烷基)膦

b2pin2：联硼酸频那醇酯

nbs：n-溴代琥珀酰亚胺

dmap：4-二甲氨基吡啶

hatu：2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐

tea：三乙胺

diea：n,n-二异丙基乙胺

na2co3：碳酸钠

csf：氟化铯

lioh：氢氧化锂

hac：乙酸

ptsa：对甲苯磺酸

ipa：异丙醇

meoh：甲醇

etoh：乙醇

h2o：水

dcm：二氯甲烷

dce：1,2-二氯乙烷

thf：四氢呋喃

acn：乙腈

dme：二甲醚

dma：n,n-二甲基乙酰胺

实施例11-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)脲(化合物t-1)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

将5-氯哒嗪-3-胺(0.84g，6.5mmol)和40％氯乙醛水溶液(2.55g，19.5mmol)加入到15ml异丙醇中，加热回流3小时。旋蒸蒸除溶剂，加入30ml水稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.79g，收率80％。esi-ms:154[m⁺+1]。

步骤2：化合物7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

将7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.79g，5.2mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.35g，6.5mmol)，pd(dppf)cl2(190mg，0.26mmol)和na2co3(1.65g，15.6mmol)加入到20mldme和5ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入40ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.67g，收率65％。esi-ms:200[m⁺+1]。

步骤3：化合物3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

将7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.67g，3.4mmol)溶于10ml乙腈，缓慢加入nbs(0.66g，3.7mmol)，室温搅拌2小时。旋蒸蒸除溶剂，加入10ml水稀释，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.8g，收率85％。esi-ms:280[m⁺+2]。

步骤4：化合物1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲的合成

将4-氨基苯硼酸频哪醇酯(0.88g，4mmol)溶于15ml四氢呋喃，缓慢加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.41g，1.4mmol)，升温回流反应1小时。旋蒸蒸除溶剂，加入20ml四氢呋喃溶解，依次加入dmap(49mg，0.4mmol)，三乙胺(0.81g，8mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.71g，4mmol)，回流反应过夜。反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.93g，收率55％。esi-ms:425[m⁺+1]。

步骤5：化合物1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)脲(化合物t-1)的合成

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(86mg，0.31mmol)，1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(156mg，0.37mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(131mg，1.24mmol)加入到12mldme和4ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体100mg，收率66％。esi-ms:496[m⁺+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.37(s,1h),8.97(s,2h),8.64(d,j＝7.3hz,1h),8.40(d,j＝27.0hz,2h),8.14(dd,j＝21.5,8.4hz,4h),7.62(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝10.2hz,1h),7.40(s,1h),3.91(s,3h)。

实施例22-(4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-2)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的合成

将4-(羧甲基)苯基硼酸频那醇酯(0.94g，3.6mmol)，5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(0.7g，3.6mmol)和三乙胺(0.73g，7.2mmol)溶于20ml二氯甲烷，冰浴下加入hatu(2.05g，5.4mmol)，室温反应过夜。反应液加入20ml二氯甲烷稀释，水洗，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.1g，收率70％。esi-ms:439[m⁺+1]。

步骤2：化合物2-(4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的合成

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(83mg，0.3mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体100mg，收率66％。esi-ms:510[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.58(s,1h),8.35(s,1h),8.11(s,1h),7.91(s,1h),7.80–7.64(m,3h),7.52(d,j＝7.8hz,2h),6.93(s,1h),3.90(s,3h),3.78(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例32-(6-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-3)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成

将4-氨基-6-氯嘧啶(0.84g，6.5mmol)和40％氯乙醛水溶液(2.55g，19.5mmol)加入到15ml异丙醇中，加热回流3小时。旋蒸蒸除溶剂，加入30ml水稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.79g，收率80％。esi-ms:154[m⁺+1]。

步骤2：化合物7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成

将7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.79g，5.2mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.35g，6.5mmol)，pd(dppf)cl2(190mg，0.26mmol)和na2co3(1.65g，15.6mmol)加入到20mldme和5ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入40ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.67g，收率65％。esi-ms:200[m⁺+1]。

步骤3：化合物3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成

将7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.67g，3.4mmol)溶于10ml乙腈，缓慢加入nbs(0.66g，3.7mmol)，室温搅拌2小时。旋蒸蒸除溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.8g，收率85％。esi-ms:280[m⁺+2]。

步骤4：化合物2-(6-溴吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的合成

将2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(1.02g，4.7mmol)，5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(0.92g，4.7mmol)和diea(1.21g，9.4mmol)溶于20ml二氯甲烷，冰浴下加入hatu(2.66g，7mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入20ml二氯甲烷稀释，水洗，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.3g，收率70％。esi-ms:393[m⁺+1]。

步骤5：化合物2-(6-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-3)的合成

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(109mg，0.39mmol)，2-(6-溴吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(153mg，0.39mmol)，b2pin2(147mg，0.58mmol)，pd(oac)2(9mg，0.04mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(29mg，0.08mmol)和氟化铯(118mg，0.78mmol)加入到15ml甲醇和4ml水中，氮气置换三次，升温至60℃反应4小时。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体60mg，收率30％。esi-ms:511[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.38(s,1h),8.52(s,1h),8.30(s,1h),7.90(s,1h),7.75(s,1h),7.56(s,1h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),6.96(s,1h),3.90(s,3h),3.78(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例42-(4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-4)的制备

采用以下合成路线：

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(83mg，0.3mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体100mg，收率65％。esi-ms:510[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.38(s,1h),8.32(s,1h),8.10(s,1h),7.90(s,1h),7.81–7.68(m,3h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),6.96(s,1h),3.90(s,3h),3.78(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例52-(4-(8-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-5)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪的合成

将3-氯吡嗪-2-胺(1.29g，10mmol)和氯乙醛(40％水溶液，9.8g，50mmol)加入到30ml异丙醇中，加热回流过夜。旋蒸蒸除溶剂，加入30ml水溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.07g，收率70％。esi-ms:154[m⁺+1]。

步骤2：化合物3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪的合成

将8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.07g，7mmol)溶于15ml冰乙酸中，冰浴下缓慢滴加液溴(1.12g，7mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌过夜，tlc检测反应完全，加入30ml饱和亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.33g，收率82％。esi-ms:234[m⁺+2]。

步骤3：化合物3-溴-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的合成

将3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.33g，5.7mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-胺(0.66g，6.8mmol)和三乙胺(1.15g，11.4mmol)加入到15ml正丁醇中，升温到120℃反应过夜。旋蒸蒸除溶剂，加入30ml水稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.25g，收率75％。esi-ms:295[m⁺+2]。

步骤4：化合物2-(4-(8-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-5)的合成

将3-溴-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(88mg，0.3mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体94mg，收率60％。esi-ms:525[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h),9.91(s,1h),8.19(s,1h),8.11(d,j＝8.3hz,2h),8.02(s,1h),7.94(s,1h),7.65(s,1h),7.57(s,1h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.79(s,2h),1.53(s,1h)。

实施例62-(4-(8-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-6)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物8-(苄氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

将苄醇(1.2g，11mmol)溶于20ml四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(60％，分散于液状石蜡中，0.44g，11mmol)，室温下搅拌半小时。冰浴下缓慢加入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.32g，10mmol)，移去冰浴，室温反应过夜。tlc检测反应完全，加入30ml水稀释，反应液用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.24g，收率86.5％。esi-ms:260[m⁺+1]。

步骤2：化合物咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇的合成

将8-(苄氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.24g，8.6mmol)溶于20ml甲醇，加入200mg10％钯/碳，氢气置换三次，在1个大气压的氢气氛下室温搅拌过夜。反应完全后滤除钯/碳，滤液浓缩，干燥得白色固体1.05g，收率90％。esi-ms:136[m⁺+1]。

步骤3：化合物咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基4-甲基苯磺酸酯的合成

将咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇(1.05g，7.8mmol)和三乙胺(1.58g，15.6mmol)加入到20ml二氯甲烷中，冰浴下加入4-甲基苯磺酰氯(1.8g，9.4mmol)，室温反应2小时，tlc检测反应完全。反应液分别用20ml水和10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得白色固体2.06g，收率92％。esi-ms:290[m⁺+1]。

步骤4：化合物3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基4-甲基苯磺酸酯的合成

将咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基4-甲基苯磺酸酯(2.06g，7.1mmol)溶于20ml二氯甲烷，冰浴下加入nbs(1.34g，7.5mmol)，室温反应2小时，tlc检测反应完全。反应液用20ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.1g，收率80％。esi-ms:370[m⁺+2]。

步骤5：化合物3-溴-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺的合成

将3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基4-甲基苯磺酸酯(2.1g，5.7mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-胺(0.66g，6.8mmol)和三乙胺(1.15g，11.4mmol)加入到15ml正丁醇中，升温到120℃反应过夜。旋蒸蒸除溶剂，加入30ml水稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.25g，收率75％。esi-ms:295[m⁺+2]。

步骤6：化合物2-(4-(8-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-6)的合成

将3-溴-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(88mg，0.3mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体86mg，收率55％。esi-ms:525[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.32(s,1h),8.19(d,j＝5.6hz,1h),8.10(d,j＝8.3hz,2h),8.01(s,1h),7.92(s,1h),7.58(s,1h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),6.95(s,1h),6.37(d,j＝5.6hz,1h),3.85(s,3h),3.74(s,2h),1.53(s,6h)。

实施例72-(2-氟-4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-7)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的合成

将2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸(0.94g，3.6mmol)，5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(0.7g，3.6mmol)和三乙胺(0.73g，7.2mmol)溶于20ml二氯甲烷，冰浴下加入hatu(2.05g，5.4mmol)，室温反应过夜。反应液加入20ml二氯甲烷稀释，水洗，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.1g，收率70％。esi-ms:457[m⁺+1]。

步骤2：化合物2-(2-氟-4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-7)的合成

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(83mg，0.3mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(164mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体95mg，收率60％。esi-ms:528[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h),9.04(s,1h),8.46(s,1h),8.39(s,1h),8.31(s,1h),8.20(s,1h),8.06(d,j＝11.6hz,1h),7.96(d,j＝7.9hz,1h),7.51(s,1h),6.96(s,1h),3.91(s,3h),3.85(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例82-(2-氟-4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-8)的制备

采用以下合成路线：

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(83mg，0.3mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(164mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(127mg，1.2mmol)加入到10mldme和2ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体90mg，收率57％。esi-ms:528[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h),9.24(s,1h),8.52(s,1h),8.38(s,1h),8.30(s,1h),8.21(s,1h),8.05(d,j＝11.6hz,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.54(s,1h),6.96(s,1h),3.90(s,3h),3.84(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例92-(6-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-9)的制备

采用以下合成路线：

将3-溴-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(109mg，0.39mmol)，2-(6-溴吡啶-3-基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(153mg，0.39mmol)，b2pin2(147mg，0.58mmol)，pd(oac)2(9mg，0.04mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(29mg，0.08mmol)和氟化铯(118mg，0.78mmol)加入到15ml甲醇和4ml水中，氮气置换三次，升温至60℃反应4小时。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体55mg，收率27％。esi-ms:511[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.42(s,1h),8.50(s,1h),8.31(s,1h),7.92(s,1h),7.76(s,1h),7.53(s,1h),7.44(d,j＝7.8hz,2h),6.95(s,1h),3.91(s,3h),3.79(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例102-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-10)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成

将1h-吡唑-3-胺(0.63g，7.6mmol)和2-溴丙二醛(1.15g，7.6mmol)加入到15ml无水乙醇和5ml冰乙酸中，80℃下反应2小时。旋蒸蒸除溶剂，加入40ml水稀释，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.05g，收率70％。esi-ms:200[m⁺+2]。

步骤2：化合物6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成

将6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.03g，5.2mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.35g，6.5mmol)，pd(dppf)cl2(190mg，0.26mmol)和na2co3(1.65g，15.6mmol)加入到20mldme和5ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入40ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.67g，收率65％。esi-ms:200[m⁺+1]。

步骤3：化合物3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成

将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.67g，3.4mmol)溶于10ml乙腈，缓慢加入nbs(0.66g，3.7mmol)，室温搅拌2小时。旋蒸蒸除溶剂，加入10ml水稀释，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.8g，收率85％。esi-ms:280[m⁺+2]。

步骤4：化合物2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-10)的合成

将3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(86mg，0.31mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(131mg，1.24mmol)加入到12mldme和4ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体100mg，收率63％。esi-ms:510[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.58(s,1h),9.12(s,1h),8.45(s,1h),7.90(s,1h),7.80–7.64(m,3h),7.50(d,j＝7.8hz,2h),6.94(s,1h),3.90(s,3h),3.78(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例112-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-11)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物1-氨基-3-溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的合成

将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺(10.8g，50mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加3-溴吡啶(8.69g，55mmol)，滴毕于室温下反应2小时，逐渐有白色固体析出。加入200ml甲基叔丁基醚，继续搅拌20分钟，过滤，滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤，固体放入真空烘箱55℃干燥4小时得白色固体15g，收率80％。

步骤2：化合物6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成

将1-氨基-3-溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(15g，40mmol)溶于60ml无水dmf和三乙胺(8.08g，80mmol)中，冰浴下缓慢滴加丙炔酸乙酯(7.8g，80mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌48小时。向反应液中加入200ml水稀释，用乙酸乙酯(60ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.4g，收率22％。esi-ms:271[m⁺+2]。

步骤3：化合物6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成

将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.4g，5.2mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.35g，6.5mmol)，pd(dppf)cl2(190mg，0.26mmol)和na2co3(1.65g，15.6mmol)加入到20mldme和5ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入40ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.02g，收率73％。esi-ms:271[m⁺+1]。

步骤4：化合物6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸的合成

将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.02g，3.8mmol)溶于20ml乙醇和10ml水中，加入氢氧化钠(0.38g，9.5mmol)，80℃反应2小时。向反应液中加入30ml水稀释，用1n盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.82g，收率90％。esi-ms:243[m⁺+1]。

步骤5：化合物3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成

将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.82g，3.4mmol)和碳酸氢钠(0.86g，10.2mmol)溶于15mldmf，分三批加入nbs(0.66g，3.7mmol)，室温搅拌5小时。向反应液中加入50ml水稀释，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.85g，收率80％。esi-ms:279[m⁺+2]。

步骤6：化合物2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-11)的合成

将3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(86mg，0.31mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(131mg，1.24mmol)加入到12mldme和4ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体71mg，收率45％。esi-ms:509[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.16(s,1h),8.58(s,1h),8.32(s,1h),8.11(d,j＝8.3hz,1h),7.90(s,1h),7.80–7.64(m,4h),7.43(d,j＝8.2hz,1h),6.94(s,1h),3.91(s,3h),3.79(s,2h),1.54(s,6h)。

实施例122-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-12)的制备

采用以下合成路线：

步骤1：化合物1-氨基-3-溴吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的合成

将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺(10.8g，50mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加3-溴吡嗪(8.69g，55mmol)，滴毕于室温下反应2小时，逐渐有白色固体析出。加入200ml甲基叔丁基醚，继续搅拌20分钟，过滤，滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤，固体放入真空烘箱55℃干燥4小时得白色固体15g，收率80％。

步骤2：化合物6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成

将1-氨基-3-溴吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(15g，40mmol)溶于60ml无水dmf和三乙胺(8.08g，80mmol)中，冰浴下缓慢滴加丙炔酸乙酯(7.8g，80mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌48小时。向反应液中加入200ml水稀释，用乙酸乙酯(60ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.6g，收率15％。esi-ms:272[m⁺+2]。

步骤3：化合物6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成

将6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.4g，5.2mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.35g，6.5mmol)，pd(dppf)cl2(190mg，0.26mmol)和na2co3(1.65g，15.6mmol)加入到20mldme和5ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入40ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.98g，收率70％。esi-ms:272[m⁺+1]。

步骤4：化合物6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸的合成

将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(0.98g，3.6mmol)溶于20ml乙醇和10ml水中，加入氢氧化钠(0.38g，9.5mmol)，80℃反应2小时。向反应液中加入30ml水稀释，用1n盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.82g，收率94％。esi-ms:244[m⁺+1]。

步骤5：化合物3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪的合成

将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(0.82g，3.4mmol)和碳酸氢钠(0.86g，10.2mmol)溶于15mldmf，分三批加入nbs(0.66g，3.7mmol)，室温搅拌5小时。向反应液中加入50ml水稀释，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体0.68g，收率72％。esi-ms:280[m⁺+2]。

步骤6：化合物2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物t-12)的合成

将3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(86mg，0.31mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(158mg，0.36mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)和na2co3(131mg，1.24mmol)加入到12mldme和4ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体80mg，收率51％。esi-ms:510[m⁺+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),9.16(s,1h),8.65(s,1h),8.46(s,1h),8.15(s,1h),7.91(s,1h),7.85–7.62(m,4h),6.86(s,1h),3.91(s,3h),3.78(s,2h),1.54(s,6h)。

生物活性测试

生物实施例1：激酶抑制作用

(1)激酶抑制作用

试剂和耗材：

retwt(carna,目录号08-159-10ug)，ret(v804m),active(signalchem,目录号r02-12gg)，htrfkinease-tk试剂盒(cisbio,目录号62tk0pec)，cep-32496(mce,目录号hy-15200)，atp(sigma,目录号a7699)，dmso(sigma,目录号d8418-1l)，dtt(sigma,目录号d0632)，mgcl2(sigma,目录号m1028)，384孔板(labcyte,目录号p-05525-bc)。

具体实验方法：

化合物配制：将受试化合物溶于dmso配成10mm母液。然后，在dmso中等梯度3倍稀释，稀释十次。加药时再用缓冲液稀释10倍。

retwt及retv804m激酶检测：在5x激酶缓冲液a中，将retwt或retv804m激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物混合10分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及atp，室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照：阴性为空白对照，阳性为cep-32496)。反应完毕加入检测试剂(htrfkinease-tk试剂盒内的试剂)，室温孵育30分钟后，通过envision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，根据graphpad5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出ic50值，其中a表示ic50≤10nm，b表示10nm<ic50≤50nm，c表示ic50为50nm<ic50≤100nm，d表示ic50>100nm。

在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物对retwt(例如化合物t-2至t-4和t-8的ic50<0.2nm)和retv804m具有强效的活性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表1中。

表1：

生物实施例2：细胞毒性实验

(2)细胞毒性实验

检测实施例化合物对ba/f3kif5b-ret，ba/f3flt3-itd细胞活性的抑制效应。

耗材及试剂：胎牛血清fbs(gibco，目录号10099141)、celltiter-luminescentcellviabilityassay(promega,cat#g7572)、96孔透明平底黑壁板(cat#3603)。

实验方法：

细胞培养和接种：

1.收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上；

2.调整细胞浓度为3000细胞数量/每孔；分别添加90μl细胞悬液至96孔板中；

3.将96孔板中的细胞置于37℃、5％co2、95％湿度条件下培养过夜。

药物稀释和加药：

1.配制10倍药物溶液，最高浓度为10μm，9个浓度，3.16倍稀释，在接种细胞的96孔板中每孔加入10μl药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔；

2.将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％co2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行ctg分析。

终点读板：

1.融化ctg试剂并平衡细胞板至室温30分钟；

2.每孔加入等体积(10μl)的ctg溶液；

3.在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解；

4.将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号；

5.读取冷光值。

数据处理

使用graphpadprism5.0软件分析数据，利用非线性s曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算ic50值。其中a表示ic50≤10nm，b表示10nm<ic50≤50nm，c表示50nm<ic50≤100nm，d表示ic50>100nm。

细胞存活率(％)＝(lum待测药-lum培养液对照)/(lum细胞对照-lum培养液对照)×100％。

在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物对ba/f3kif5b-ret和ba/f3flt3-itd细胞系具有强效的活性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表2中。

表2：

生物实施例3：大鼠药代动力学实验

6只雄性sprague-dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用peg400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。

大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μl血样于试管。试管内有30μl1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μl血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用lc-ms/ms测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。

实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。

综上所述，本发明涉及以下技术方案：

1.式(i)化合物：

其中，

·环a与环b组成芳香稠合环；

·a1选自n原子或c原子，其任选地被r1取代；

·a2选自n原子或c原子，其任选地被r2取代；

其中每个r1和r2各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或-oc3-7环烷基；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

·a3和a4各自独立地选自c原子或n原子；

·a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

·a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中r和r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-oc3-7环烷基或-l1-ra；其中上述基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

其中，l1选自键、o或nh；ra选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代；

·b1、b2、b3和b4各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd；

·l2和l3各自独立地选自键、nh、ch2、chd或cd2；

·环c选自苯基或含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代；

其中，每个rb和rb’各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rc、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrd、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc或-oc(o)nrcrd，或者，相同原子或相邻原子上的两个rb基团或两个rb’基团可以一起形成任选被一个或多个re取代的c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；

每个rc和rd各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rc和rd连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个re所取代；

每个re各自独立地选自h、d、-oh、-nh2、卤素、-cn、-rf、-c(o)rf、-c(o)orf、-c(o)nrfrg、-nrfrg、-nrfc(o)rf、-nrfc(o)orf、-nrfc(o)nrfrg、-orf、-oc(o)rf、-oc(o)orf或-oc(o)nrfrg，或者，相同原子或相邻原子上的两个re基团可以一起形成c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基；其中r^e定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

每个rf和rg各自独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3至7元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，或者rf和rg连同它们所连接的n原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中rf和rg定义中的每个基团任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

2.根据技术方案1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中a3和a4中有一个c原子和一个n原子。

3.根据技术方案1或2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中a5、a6和a7中至少一个为n原子。

4.根据技术方案1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中a7和a8中的一个被-l1-ra取代。

5.根据技术方案1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中a1为c原子，a2为n原子。

6.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基或异噻唑基；其中所述基团任选地被一个或多个rb所取代。

7.根据技术方案1-6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，l2选自键、ch2、chd或cd2。

8.根据技术方案1-7中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，环c选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基或异噻唑基；其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代。

9.根据技术方案1-7中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，环c选自含1-3个n、o或s杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个rb’所取代。

10.根据技术方案1-9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下通式结构：

其中，

w1和v1各自独立地选自crb或n；

w2和v2各自独立地选自crb’或n；

其它参数如技术方案1-9中任一项所定义。

11.根据技术方案1-10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为下式：

a3和a4各自独立地选自c原子或n原子，并且其中有一个c原子和一个n原子；

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn或-l1-ra；

其中a7和a8中有一个被-l1-ra取代；

其中，l1选自键、o或nh；ra为其中*表示与l1的连接位置；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

12.根据技术方案1-11中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为下式：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7和a8各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素、-cn或-l1-ra；

并且a5、a6和a7中至少一个为n，且a7和a8中有一个被-l1-ra取代；

其中，l1选自键、o或nh；ra为其中*表示与l1的连接位置；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

13.根据技术方案1-12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为下式：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a7选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

并且a5、a6和a7中至少一个为n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r’各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

14.根据技术方案1-13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为下式：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代，并且其中至少一个为n原子；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

优选地，b1和b2均为cr^*；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

15.根据技术方案1-11中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为下式：

其中，

a5和a6各自独立地选自n原子或c原子，其任选地被r取代；

a8选自n原子或c原子，其任选地被r’取代；

b1和b2各自独立地选自cr^*或n；

其中每个r各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

每个r^*各自独立地选自h、d、卤素或-cn；

优选地，a5、a6和a8中至少一个为n原子；更优选a5为n原子；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

16.化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：

17.药物组合物，其含有技术方案1-16中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。

18.技术方案1-16中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或技术方案17的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。

19.根据技术方案18所述的用途，其中所述疾病为蛋白激酶介导的疾病，例如由选自ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、trk、flt3、c-kit、pdgfr或vegfr激酶的野生型和突变体中一个或多个激酶介导的疾病。

20.根据技术方案19所述的用途，其中，所述的ret、kif5b-ret和ccdc6-ret激酶的突变体选自v804l、v804m、v804e、m918t、e805k、y806c，y806e、c634y或c634w。

21.根据技术方案19所述的用途，其中，所述的trk激酶突变体选自g595r。

22.根据技术方案19所述的用途，其中，所述的flt3激酶突变体的选自f691l、d835y、d835v、d835h、d835f、d835e、y842c、y842d、y842h、y842n、y842s或flt3-itd。

23.根据技术方案18所述的用途，其中，所述疾病选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、急性成淋巴细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤、乳腺癌、骨髓发育不良综合征、胃肠道间质瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤、纵膈b-细胞淋巴瘤。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。