本发明涉及一种s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法。
背景技术：
光学活性的含硅氨基酸因含有疏水性强且立体位阻大的硅取代基，具有较高的亲酯性和组织吸收性，在导入蛋白质或肽链后，可以增强对蛋白酶消化和分解作用的稳定性，因此获得特殊的生物学活性。简单结构的光学活性的s-3-三甲基硅基丙氨酸在蛋白质或肽化学中有着非常广的应用。目前，光学活性的s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法有酶法和不对称合成法，酶法中所用的酶催化剂稳定性差，且难以制备，成本高，无法较大规模使用；不对称合成法中，利用手性氨基醇作为手性合成子或经由schollkopf方法，均不能一次性获得较好的收率，且99％以上的光学纯度；需要得到高的光学纯度，需要再进行手性拆分，成本高而无法较大规模制备。
技术实现要素：
本发明的目的是主要解决含硅类氨基酸化合物合成路线缺乏，收率低，一次性得到高光学纯度和化学纯度，操作简便、条件温和等技术问题；提供一种可以获得高光学纯度、化学纯度和较高收率的，简便、经济且适合于较大规模制备的s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明涉及一种s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法，其反应式如下：
所述方法包括如下步骤：
s1、极性非质子溶剂中，加入s-(n-2-氯苯甲基)-脯氨酸-2-氨基二苯甲酮-2-氨基-乙酸席夫碱镍(化合物1)和碱，在20-60℃下进行反应；
s2、加入卤代乙基三甲基硅烷进行反应,在20-60℃下进行反应，反应完成后加入甲醇和醋酸，再加入水，析出棕红色晶体(化合物2)；
s3、水作为溶剂，加入所述棕红色晶体和8-羟基喹啉，在20-60℃进行反应；
s4、过滤除去析出的8-喹啉镍络合物和s-(n-2-氯苯甲基)脯氨酸-2-氨基二苯甲酮固体，收集水相，浓缩干后得到目标产物s-3-三甲基硅基丙氨酸。
进一步的，步骤s1中，所用的极性非质子溶剂可为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃等，其中四氢呋喃更为适宜。
进一步的，所述极性非质子溶剂的用量是s-(n-2-氯苯甲基)脯氨酸-2-氨基二苯甲酮-2-氨基-乙酸席夫碱镍(化合物1)重量的3～10倍，其中以4～6为最佳。
进一步的，步骤s1中，所用的碱可为叔丁醇钾、叔丁醇钠、或乙醇钠，优选为叔丁醇钾。
进一步的，所述碱的用量一般可以是s-(n-2-氯苯甲基)脯氨酸-2-氨基二苯甲酮-2-氨基-乙酸席夫碱镍摩尔量的1.5～5倍，其中以2～2.5为最佳。
进一步的，步骤s1中，在20～30℃反应更为适宜。
本发明中，所用卤代乙基三甲基硅烷，如溴代乙基三甲基硅烷、碘代乙基三甲基硅烷等，优选为溴代乙基三甲基硅烷。
所述卤代乙基三甲基硅烷的用量一般可以是s-(n-2-氯苯甲基)脯氨酸-2-氨基二苯甲酮-2-氨基-乙酸席夫碱镍摩尔量的1.5～5倍，其中以2～2.5为最佳。
进一步的，步骤s2中，在20～30℃反应更为适宜。
进一步的，步骤s3中，水的用量是所述棕红色晶体重量的2～10倍，其中以3～5为最佳。
进一步的，步骤s3中，在20～30℃反应更为适宜。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述的s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法，其中步骤s1采用在十分温和反应温度下进行，使用活泼的碱，有利于反应快速进行，减少了副产物的产生，大大提高中间体产物的纯度和收率；
2、本发明所述的s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法，其中步骤s2选用了便宜易得的卤代乙基三甲基硅烷，在十分温和反应温度下进行，避免原料的变质和消耗，极大提高中间体产物的化学、光学纯度和收率；
3、本发明所述的s-3-三甲基硅基丙氨酸的制备方法，其中步骤s3采用了十分的温和的温度和合适的反应试剂，减少了副反应的发生，提高了产物的化学纯度和收率。；
4、本发明所采用的上述改进，可以获得高的光学纯度、化学纯度和较高收率的s-3-三甲基硅基丙氨酸，光学纯度和光学纯度可以直接达到99％以上，收率可以达到70％以上；
5、本发明方法制备过程简单、条件温和、产率较高，能达到70％以上，适宜用于较大规模商业制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入500ml四氢呋喃和100g(0.20mol)化合物1，搅拌溶解澄清，室温下加入56.1g(0.50mol)叔丁醇钾，搅拌反应0.5h，滴加入66.8g(0.40mol)溴代乙基三甲基硅烷，保持在室温继续搅拌0.5h，tlc检测反应完全，滴加入15ml甲醇，搅拌0.5h，滴加入60ml50％醋酸水溶液，搅拌0.5h，继续滴加入水，有大量棕红色晶体析出，室温下，搅拌1h，过滤得到棕红色固体。
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入500ml水、99.2g棕红色固体和30.2g8-羟基喹啉，在室温搅拌反应，反应完成后，过滤除去析出的8-羟基喹啉镍络合物和s-(n-2-氯苯甲基)-脯氨酸-2-氨基二苯甲酮固体，固体用少量水洗，收集水相，浓缩干后得到s-3-三甲基硅基丙氨酸，收率为78％，化学纯度：99.1％，光学纯度：99.5％。esi-ms(ei+,m/z):162.2[m+h]+，1hnmr(d2o)：3.76(m,1h)，1.03-1.21(m,2h)，0.06(s,9h)。结果表明核磁结果与s-3-三甲基硅基丙氨酸结构一致。
实施例2
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入500mln,n-二甲基甲酰胺和100g(0.20mol)化合物1，搅拌溶解澄清，室温下加入56.1g(0.50mol)叔丁醇钾，搅拌反应0.5h，滴加入66.8g(0.40mol)溴代乙基三甲基硅烷，保持在室温继续搅拌0.5h，tlc检测反应完全，滴加入15ml甲醇，搅拌0.5h，滴加入60ml50％醋酸水溶液，搅拌0.5h，继续滴加入水，有大量棕红色晶体析出，室温下，搅拌1h，过滤得到棕红色固体。
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入450ml水、91g棕红色固体和27.7g8-羟基喹啉，在室温搅拌反应，反应完成后，过滤除去析出的8-羟基喹啉镍络合物和s-(n-2-氯苯甲基)-脯氨酸-2-氨基二苯甲酮固体，固体用少量水洗，收集水相，浓缩干后得到s-3-三甲基硅基丙氨酸，得到s-3-三甲基硅基丙氨酸，收率为72％，化学纯度：99.3％，光学纯度：99.2％。
实施例3
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入500ml四氢呋喃和100g(0.20mol)化合物1，搅拌溶解澄清，室温下加入56.1g(0.50mol)叔丁醇钠，搅拌反应0.5h，滴加入83.6g(0.50mol)溴代乙基三甲基硅烷，其他操作条件均与实施例1步骤相同，得到s-3-三甲基硅基丙氨酸，收率为71％，化学纯度：99.2％，光学纯度：99.1％。
实施例4
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入500mln,n-二甲基甲酰胺和100g(0.20mol)化合物1，搅拌溶解澄清，室温下加入56.1g(0.50mol)叔丁醇钾，搅拌反应0.5h，滴加入107.1g(0.50mol)碘代乙基三甲基硅烷，其他操作条件均与实施例1步骤相同，得到s-3-三甲基硅基丙氨酸，收率为76％，化学纯度：99.1％，光学纯度：99.2％。
实施例5
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入150mln,n-二甲基甲酰胺和50g(0.10mol)s-(n-苄基)脯氨酸-2-氨基二苯甲酮-2-氨基-乙酸席夫碱镍，搅拌溶解澄清，室温下加入10.5g(0.50mol)新鲜碾碎的粉末状氢氧化钠，搅拌反应1h，在18-22℃的条件下，滴加入66.8g(0.40mol)溴代乙基三甲基硅烷，保持在室温继续搅拌0.5h，tlc检测反应完全，滴加入15ml甲醇，搅拌0.5h，滴加入11.5ml醋酸，搅拌0.5h，继续滴加入50ml水，保持温度20-22℃，有大量棕红色晶体析出，搅拌1h，过滤得到棕红色固体。
在装有温度计、冷凝管的1l四口瓶中投入250ml甲醇、29g棕红色固体和60ml6nhcl，加热60℃回流反应，冷却后过滤除去析出的s-(n-苄基)-脯氨酸-2-氨基二苯甲酮固体，用氨水调节溶液ph为3，通过阳离子交换树脂纯化后，得到7.2gs-3-三甲基硅基丙氨酸，收率为45％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。