罗沙司他的晶型及其制备方法与流程

：
1.本发明属于药物晶型领域，涉及罗沙司他的新晶型及制备方法。


背景技术：

2.肾性贫血是因各种慢性肾脏病(ckd)进展所引起的贫血，常与肾间质分泌促红细胞生成素相对或绝对不足以及患者对其敏感性降低、红细胞寿命缩短、骨髓造血系统微环境改变、铁缺乏等多种原因有关，严重的肾性贫血会增加 ckd患者的死亡率。我国约有1.195亿ckd患者，其中接受透析(或腹透) 的约为40万，且每年以两位数快速增加，因此需要治疗肾性贫血的患者也越来越多。
3.2018年12月18日，由珐博和阿斯利康在国内合作开发的一款国产1类原创新药、全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)——罗沙司他(商品名：爱瑞卓)获得国家药品监督管理局(nmpa)的上市批准。罗沙司他的获批成功实现了三“首”的创新突破，成为首个采用全球创新机制hif、首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的全球首创原研药。罗沙司他被批准用于ckd透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。罗沙司他通过稳定hif，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素(epo)受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。有临床研究显示罗沙司他还有降低血脂的作用。
4.罗沙司他结构式如式i所示：
[0005][0006]
固体原料药在制备过程中，采用不同重结晶溶剂和精制工艺，会使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生药物的多晶型现象。固体口服制剂原料药的多晶型问题会直接影响到药物稳定性、溶解性以及药物的吸收和疗效，进而导致药物临床疗效的差异。因此，研究固体口服制剂原料药的多晶型就非常重要。
[0007]
目前公开了多种罗沙司他的晶型。专利cn103539735中公开了罗沙司他的晶型a，半水合物晶型b，六氟丙-2-醇溶剂合物晶型c，dmso/水溶剂合物晶型d，无定型以及各种盐型。专利cn104024227中公开了晶型i～vii及其制备方法。专利wo2019030711中报道了晶型γ和晶型δ及其制备方法。专利 cn109369525公开了：晶型arz-a、晶型arz-b、晶型arz-e、晶型arz-f、晶型arz-g、晶型arz-h、晶型arz-j、或晶型arz-k。继续开发一种稳定性好，更适于制剂过程的罗沙司他晶型，从而在制药及用药阶段取得良好效果，是十分必要的。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种稳定性好，纯度高，更适于制剂过程的罗沙司他新晶型α及其制备方法。
[0009]
本发明提供一种罗沙司他(式i)的α晶型，其特征在于，
[0010]
使用cu-kα辐射，该晶体的粉末x-射线衍射图在2θ为4.18
±
0.2
°
、8.47
±
0.2
°
、 22.99
±
0.2
°
和27.45
±
0.2
°
有特征吸收峰。
[0011]
所述的罗沙司他α晶型，使用cu-kα辐射，该晶体的粉末x-射线衍射图在 2θ为4.18
±
0.2
°
、8.47
±
0.2
°
、12.49
±
0.2
°
、12.90
±
0.2
°
、16.33
±
0.2
°
、16.67
±
0.2
°
、 16.97
±
0.2
°
、17.50
±
0.2
°
、18.99
±
0.2
°
、21.63
±
0.2
°
、22.21
±
0.2
°
、22.65
±
0.2
°
、22.99
±
0.2
°
、 24.75
±
0.2
°
、25.92
±
0.2
°
、27.45
±
0.2
°
、31.91
±
0.2
°
和33.64
±
0.2
°
有特征吸收峰。
[0012]
所述的罗沙司他α晶型，其粉末x-射线衍射图中的峰位和峰强如表1所示：
[0013]
表1
[0014][0015][0016]
所述的罗沙司他α晶型，其粉末x-射线衍射图基本如图1所示。
[0017]
所述的罗沙司他晶型α，其热重分析(tga)谱图中，在加热至约100℃时，产生失重，失重约5.0％，表明罗沙司他新晶型为水合物晶型，且罗沙司他与水的摩尔比为1:1。
[0018]
所述的罗沙司他晶型α，为罗沙司他一水合物。
[0019]
差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度为94.4℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至223.2℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至283.0℃时，开始熔融分解，与热重分析谱图吻合。
[0020]
所述的罗沙司他α晶型，其dsc-tga谱图如图2所示。
[0021]
所述的罗沙司他晶型α，其ir光谱在波数为3362、3071、2934、2563、1725、 1643、1537、1505、1486、1423、1249和1221cm-1
处有特征峰。
[0022]
所述的罗沙司他α晶型，其ir谱图如图3所示。
[0023]
所述的罗沙司他α晶型，其纯度≥90％；优选地，本晶型的纯度≥95％；更优选地，本晶型的纯度≥99％。
[0024]
本发明还提供一种罗沙司他α晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0025]
(1)首先将罗沙司他溶于混合溶剂；
[0026]
(2)向混合溶剂中加入反溶剂并持续搅拌或将滤液加入混合溶剂中；
[0027]
(3)样品室温干燥。
[0028]
步骤(1)中，所述混合溶剂优选为1,4-二氧六环和水；
[0029]
步骤(1)中，所配置1,4-二氧六环和纯水的混合溶液的浓度为0.04:1～0.06:1 g/ml，更优选为0.05:1g/ml；
[0030]
步骤(1)中，所述溶解温度为10-50℃，更优选为20-30℃；
[0031]
步骤(2)中，所述反溶剂为正庚烷或环己烷；
[0032]
步骤(2)中，所述反向溶剂正庚烷的用量与步骤(1)中溶解溶剂1,4-二氧六环和水的体积比为300:200:1～500:200:1，更优选为400:200:1；
[0033]
步骤(2)中，所述反向溶剂环己烷的用量与步骤(1)中溶解溶剂1,4-二氧六环和水的体积比为500:200:1～700:200:1，更优选为600:200:1；
[0034]
本发明还提供了一种上述晶型的组合物，包含上述罗沙司他水合物晶型α，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
[0035]
定义和说明：
[0036]
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而因该按照普通的含义去理解。
[0037]
本发明所述的罗沙司他水合物晶型以2θ角度表示粉末x-射线衍射的特征峰，其允许测量误差为
±
0.2
°
。
[0038]
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0039]
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
[0040]
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
[0041]
本发明所述的罗沙司他水合物晶型药物组合可特别配置成固体或液体形式供口服给药、供体外注射或直肠给药。
[0042]
所述药物组合可配置成罗沙司他水合物晶型药物的多种剂型，如口服制剂(如胶囊、片剂、混悬液或者溶液)、注射制剂(如可注射的混悬液或者溶液或可注射的干燥粉末等)。
[0043]
当用于上述治疗或预防用途时，本发明罗沙司他水合物晶型和药物组合的物的总量须由主诊医生在可靠的医学判断范围内作出决定。对于某一位具体的患者而言，确切的治疗有效剂量须根据多种因素而定。
附图说明
[0044]
图1为罗沙司他水合物晶型α的粉末x-射线衍射图。
[0045]
图2为罗沙司他水合物晶型α的dsc和tga图。
[0046]
图3为罗沙司他水合物晶型α的ir光谱图。
具体实施方式
[0047]
下文结合具体实施例对本发明的多晶型及其制备方法做进一步的说明。下面实施例仅为示例性说明和解释本发明，凡是基于本发明上述内容实现的技术均为本发明保护范围内。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和溶剂均为市售商品，或者通过已知方法制备。
[0048]
检测仪器：
[0049]
1.粉末x-射线衍射仪：
[0050]
型号：x’pert pro mpd型panalytical x-射线粉末衍射仪。
[0051]
测试条件：铜靶，电压为40kv，电流40ma，扫描方式为连续，步长为发射狭缝1/8
°
，防散射狭缝1/4
°
，扫描范围3～40
°
，扫描速度8
°
/min。
[0052]
2.dsc/tga同步热分析仪：
[0053]
型号：1star
e system型dsc/tga同步热分析仪。
[0054]
测试条件：氮气吹扫，升温速率为10℃/min。
[0055]
3.傅里叶变换红外光谱仪(ir)：
[0056]
型号：nicolet is50型傅里叶变换红外光谱仪
[0057]
测试条件：扫描范围：4000cm-1
～400cm-1
；分辨率：4cm-1
；扫描次数：16。
[0058]
实施例1
[0059]
称取50mg罗沙司他于样品瓶中，并向其中加入1ml1,4-二氧六环和5μl 纯水，25℃超声溶清，边搅拌边向其中缓慢加入2ml正庚烷，离心，收集产物，收率98％，其pxrd图谱为图1所示。
[0060]
实施例2
[0061]
称取50mg罗沙司他于样品瓶中，并向其中加入1ml1,4-二氧六环和5μl 纯水，25℃超声溶清，边搅拌边向其中缓慢加入3ml环己烷，离心，收集产物，收率98％，其pxrd图谱基本为图1所示。
[0062]
实施例3
[0063]
称取50mg罗沙司他于样品瓶中，并向其中加入1ml1,4-二氧六环和5μl 纯水，50℃超声溶清，降至25℃后，将配制好的溶液缓慢滴加至2ml正庚烷中，离心，收集产物，收率97％，其pxrd图谱基本为图1所示。
[0064]
实施例4
[0065]
称取50mg罗沙司他于样品瓶中，并向其中加入1ml1,4-二氧六环和5μl 纯水，50℃
超声溶清，降至25℃后，将配制好的溶液缓慢滴加至3ml环己烷中，离心，收集产物，收率96％，其pxrd图谱基本为图1所示。