一种对甲苯磺酰脲的合成方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种对甲苯磺酰脲的合成方法。

背景技术：

近年来随着生活水平的逐步提高，全球糖尿病患者数量也呈现出不断上升的趋势，据最新的《中国成人糖尿病流行与控制现状》调查研究显示，中国18岁及以上成人糖尿病患病率已高达11.6％，糖尿病前期的患病率更是达到了惊人的50.1％。这就意味着，每10位成年人中，就有6位血糖不正常。按照这一比例，我国糖尿病患者人数已达1.14亿人，糖尿病前期人数接近5亿人。糖尿病已经成为我国最为重要和棘手的问题之一。目前临床常用的口服降糖药主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂，磺酰脲类和双胍类等几类，其中磺酰脲类降糖药是应用最为广泛的一类。

以对甲苯磺酰脲为原料合成的第二代磺酰脲类降糖药——格列齐特是国内外降糖医疗产品中的主流产品，其不仅疗效好，且副作用低，深受患者的好评。对甲苯磺酰脲作为格列齐特的重要中间体，其市场需求量也在逐年提升，其合成工艺也越来越受到国内外的重视，成为国内外研究的热点。

常用的对甲苯磺酰脲的主要合成方法是以对甲苯磺酰胺和尿素为主原料，氢氧化钠为碱，甲苯为溶剂(如中国专利cn102557997中记载)；或者以1,2-二氯乙烷为溶剂(如中国专利cn102219718中记载)；或者以碳酸钾为碱、氯苯为溶剂(如[indianchemicalengineer45(4),251-254,2003]中记载)，在高温下生成对甲苯磺酰脲。虽然以上方法收率在80％左右，但是制备过程相对复杂，均会生成少量的二磺酰脲副产物，以及大量的废溶剂，且甲苯、氯苯以及二氯乙烷等这些溶剂对环境都非常不友好，尤其是反应本身会产生大量的氨气，对环境污染尤为严重。

因此急需开发一种绿色环保、制备方法相对简单、无反应副产物的对甲苯磺酰脲的合成方法。

技术实现要素：

为了解决现有技术制备对甲苯磺酰脲的方法不环保、制备过程相对复杂、产生副产物的技术问题，而提供一种对甲苯磺酰脲的合成方法。本发明方法合成对甲苯磺酰脲，无反应釜产物以及氨气的生成，操作环境无毒无污染，收率高，具有很高的推广价值。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种对甲苯磺酰脲的合成方法，包括如下步骤：将对甲苯磺酰胺和氰酸钠溶于水和乙醇的混合液中进行反应，反应结束后，过滤，对过滤后得到的母液进行酸化处理，再次过滤，最终得到对甲苯磺酰脲。

以上反应过程的可能反应机理如下：

首先，对甲基苯磺酰胺1上的氨基孤对电子对氰酸钠2上的带有电正性的c原子进行亲核进攻，形成中间体3，然后该中间体3氧负离子上的孤对电子返回到sp²杂化轨道的中心c原子上，根据电子传递规则，多余的电荷转移到与中心碳相连的n原子上，该n原子接受水中质子最终形成目标化合物4——对甲苯磺酰脲；第一次过滤是为了去除可能存在少量未反应的原材料。

进一步地，所述对甲苯磺酰胺和所述氰酸钠的摩尔比为1:(1.1～2)。

优选地，所述对甲苯磺酰胺和所述氰酸钠的摩尔比为1:1.2。

进一步地，所述混合液中所述乙醇和所述水为任意体积比。对甲苯磺酰胺和氰酸钠在水和乙醇的混合液中的浓度大小对该反应以及反应产物的产率和纯度没有影响，能够使原材料溶解即可，在该反应体系下加入乙醇是为了溶解对甲基苯磺酰胺，水的作用是溶解氰酸钠，另外乙醇具有环境友好性、且与水互溶性佳；单纯采用乙醇作为溶剂的则氰酸钠不溶，单纯采用水作为溶剂的话则对甲苯磺酰胺不溶。

优选地，所述混合液中所述乙醇和所述水的体积比为1:1。

进一步地，所述反应的温度为40℃以上，所述反应的时间至少为4h。

优选地，所述反应的温度为60℃～80℃，所述反应的时间为7h～8h。

进一步地，所述酸化处理的过程是采用无机酸对所述母液调节ph值为1～2。

有益技术效果：本发明以对甲苯磺酰胺和氰酸钠为原材料，以水和乙醇为溶剂，在加热条件下可更高效率的得到中间体对甲苯磺酰脲的钠盐，过滤掉可能存在的少量未反应的对甲苯磺酰胺，对过滤得到的母液进行酸化调节ph值为酸性，调节ph的酸化过程中，该中间体发生烯醇式重排，形成最终产物对甲苯磺酰脲，终产物的羰基两侧的为氮的酰胺键，酸化过程不形成季铵盐，而是形成不溶于水的对甲苯磺酰脲从而析出。本发明方法无副产物以及氨气产生，目标产物的收率达到90％以上，纯度>99％(hplc)；本方法工艺简单，操作步骤简便，操作环境无毒无污染，无废气产生，生产能耗低，收率高，具有很高的推广价值。

附图说明

图1为实施例1制得的对甲苯磺酰脲的核磁共振氢谱图，

图2为实施例1制得的对甲苯磺酰脲的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。

实施例1

一种对甲苯磺酰脲的合成方法，包括如下步骤：在三口瓶中加入对甲苯磺酰胺171g(1mol)、乙醇150ml、氰酸钠78g(1.2mol)、水150ml，搅拌均匀后，加热至78℃进行回流，保温8h至原材料基本反应完全，降温至30℃以下，过滤以去除可能存在少量未反应的原材料，对过滤后得到的母液采用盐酸调节母液的ph值至2，再次过滤，得到，于50℃下烘干，得对甲苯磺酰脲白色粉末192.6g，计算收率为90％。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行核磁共振氢谱测试，谱图如图1所示，由图1可知，产物为对甲苯磺酰脲。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行高效液相色谱测试，hplc-ms谱图如图2所示，由图2可知，本实施例制得的对甲苯磺酰脲的纯度为99.39％。

实施例2

一种对甲苯磺酰脲的合成方法，包括如下步骤：在三口瓶中加入对甲苯磺酰胺171g(1mol)、乙醇150ml、氰酸钠78g(1.2mol)、水150ml，搅拌均匀后，加热至95℃进行回流，保温5h至原材料基本反应完全，降温至30℃以下，过滤以去除可能存在少量未反应的原材料，对过滤后得到的母液采用盐酸调ph值至2，再次过滤，得到对甲苯磺酰脲，于50℃下烘干，得对甲苯磺酰脲白色粉末181.9g，计算收率为85％。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行核磁共振氢谱测试，测试结果产物的出峰位置与实施例1相同。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行高效液相色谱测试，hplc测定本实施例对甲苯磺酰脲的纯度为99.2％。

实施例3

一种对甲苯磺酰脲的合成方法，包括如下步骤：在三口瓶中加入对甲苯磺酰胺171g(1mol)、乙醇150ml、氰酸钠78g(1.2mol)、水150ml，搅拌均匀后，加热至60℃进行回流，保温7h至原材料基本反应完全，降温至30℃以下，过滤以去除可能存在少量未反应的原材料，对过滤后得到的母液采用盐酸调ph值至1，再次过滤，得到对甲苯磺酰脲，于50℃下烘干，得对甲苯磺酰脲白色粉末171.2g，计算收率为80％。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行核磁共振氢谱测试，测试结果产物的出峰位置与实施例1相同。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行高效液相色谱测试，hplc测定本实施例对甲苯磺酰脲的纯度为99.2％。

实施例4

一种对甲苯磺酰脲的合成方法，包括如下步骤：在三口瓶中加入对甲苯磺酰胺171g(1mol)、乙醇150ml、氰酸钠117g(1.8mol)、水200ml，搅拌均匀后，于40℃下进行反应，保温20h至原材料基本反应完全，冷却后过滤以去除可能存在少量未反应的原材料，对过滤后得到的母液采用盐酸调ph值至2，再次过滤，得到对甲苯磺酰脲，于50℃下烘干，得对甲苯磺酰脲白色粉末180g，计算收率为84％。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行核磁共振氢谱测试，测试结果产物的出峰位置与实施例1相同。

对本实施例制得的对甲苯磺酰脲进行高效液相色谱测试，hplc测定本实施例对甲苯磺酰脲的纯度为99.1％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。