一种膜法改进间苯三酚的制备工艺的制作方法

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种膜法改进间苯三酚的制备工艺。

背景技术：

间苯三酚(1，3，5-三羟基苯)是一种重要的有机合成中间体、精细化工产品，间苯三酚注射液为平滑肌解痉药，临床上用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛以及妇科痉挛性疼痛，间苯三酚不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响；同时可用于黄酮异黄酮类抗肿瘤药物的合成。此外，间苯三酚可作为染料偶合剂、轮胎增粘剂以及偶氮复合油墨等原料，在纺织品及皮革染色工艺、生产塑料胶囊、替代碘化银用于人工降雨以及某些合成材料的防腐剂等方面均有应用。

间苯三酚的市场价格目前为50～60万/吨，价格很高。目前，制备间苯三酚有化学合成和生物合成两类方法。生物合成法主要有：(1)美国密歇根州立大学申请的cn101084311a文件中是从丙二酸单酰辅酶a生物合成间苯三酚，酶是从诸如葡萄糖的简单起始材料得到；(2)青岛生物能源与过程研究所申请的发明专利cn101724662b中涉及一种利用工程大肠杆菌细胞催化合成间苯三酚。化学合成方法的主要方式包括：(1)1，3，5-三氨基苯水解法，一般是以tnt或苯的卤化物为原料，经胺化、水解制备，该方式安全隐患较大，以卤代苯或氨基苯为原料，价格昂贵，原料来源困难，且产生大量的三废，不适用于工业化生产；(2)1，3，5-三烷氧基苯水解法，该方式以1，3，5-三溴苯或六氯苯为原料经烷氧化、络合、水解制备间苯三酚，但该方式收率较低，且废酸的处理困难；(3)三异丙苯(tip)氧化法，该方法会同时副产丙酮。

因此，目前亟需探究出一种经济、高效、绿色的工艺来改进间苯三酚的制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，解决间苯三酚制备过程中工艺冗长、有副产物产生及废盐难处理的问题，并提供一种具有经济和资源化优势的膜法改进间苯三酚的制备工艺。

本发明所采用的具体技术方案如下：

一种膜法改进间苯三酚的制备工艺，其包括如下步骤：

s1、将2，6-二氯苯酚或2，4-二氯苯酚中的一种作为反应底物溶解于惰性溶剂，得到溶液a；向溶液a中加入氢氧化钾溶液以消除二分子氯化氢，然后用水加成，生成间苯三酚钾盐溶液，之后经盐酸溶液酸化后得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液b；所述惰性溶剂为与水不互溶且共沸、密度低于水的溶剂；

s2、将所述混合溶液b过滤后通入电渗析系统，分别得到间苯三酚粗品和氯化钾溶液；

s3、将所述氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统，分别得到氢氧化钾溶液和盐酸溶液；将氢氧化钾溶液回流至s1所述溶液a中用于消除反应，将盐酸溶液回流至s1所述间苯三酚钾盐溶液中用于酸化反应。

作为优选，s1中所述惰性溶剂为叔丁苯、苯甲醚、苯乙醚、异丙苯和异丁苯中一种或多种的混合液。

作为优选，所述溶液a与氢氧化钾溶液的混合摩尔比为1：8～1：10，优选为1：10。

作为优选，s2中所述过滤时采用的过滤膜直径为0.5～5μm。

作为优选，s2中所述电渗析系统的淡室定期补水以保持液面恒定，防止所述混合溶液中的间苯三酚在电渗析过程中析出。

作为优选，s2中所述间苯三酚粗品部分回流至所述混合溶液b中，用于再次分离提纯间苯三酚。

作为优选，所述电渗析系统和所述三隔室双极膜电渗析系统均采用板式膜组件，膜材料均为pvc、peek、pet、pes和pvdf中一种或多种的组合。

作为优选，所述电渗析系统和所述三隔室双极膜电渗析系统的进水温度均小于40℃，优选为25～35℃。

作为优选，s3中通入所述三隔室双极膜电渗析系统的氯化钾溶液浓度为15％～20％。

作为优选，s3中所述三隔室双极膜电渗析系统得到的氢氧化钾溶液浓度为9～11％，盐酸溶液浓度为6～7％。

本发明相对于现有技术而言，具有如下有益效果：

1)本发明采用二羟基氯苯法制备间苯三酚，在该制备过程中，反应底物先与氢氧化钾溶液进行消除反应，再与水溶液发生加成反应，最后与盐酸溶液进行酸化反应；此路线反应过程简单，产品收率高；

2)本发明采用电渗析技术分离氯化钾和间苯三酚粗品，可减少传统除盐工艺(如采用离子交换树脂)中需要酸碱清洗或者再生的工艺步骤，具有绿色环保的效能；而且本发明采用的电膜分离方式，不仅热损耗小，而且相对效率高；

3)本发明采用的双极膜电渗析工艺，可以将通入的氯化钾溶液分别转化为氢氧化钾溶液与盐酸溶液，而得到的这两种溶液均可回用至前端工艺中，满足了工艺的自用需求；本发明实现了全工段几乎无废水废物的排放，满足资源最大程度的循环利用，且本发明工艺的方法简单，有着很好的工业应用前景。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程图；

图2为本发明的另一种制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

如图1所示，为本发明的一种膜法改进间苯三酚的制备工艺，其包括如下步骤：

s1、将2，6-二氯苯酚或2，4-二氯苯酚中的一种作为反应底物，优选为2，6-二氯苯酚，选用与水不互溶且共沸、密度低于水的惰性溶剂，来溶解反应底物，得到溶液a。使用的惰性溶剂稍加冷却后能够与水分离，应用时可以选用叔丁苯、苯甲醚、苯乙醚、异丙苯和异丁苯中的一种或多种的混合液，优选为异丙苯惰性溶剂。

向溶液a中依次加入氢氧化钾溶液、水溶液和盐酸溶液，通过二羟基氯苯法制备得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液，该方法具体如下：

s11、向溶液a中加入氢氧化钾溶液，来消除反应底物上两个分子量的氯化氢，然后与水发生加成反应，得到间苯三酚钾盐溶液。在该过程中，溶液a与氢氧化钾溶液的混合摩尔比为1：8～1：10，优选为1：10。

s12、然后向得到的间苯三酚钾盐溶液中加入盐酸溶液，经过酸化后得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液b。

s2、将上述溶液c首先进行过滤处理，再通入电渗析系统进行分离，分别得到间苯三酚粗品和氯化钾溶液。

本步骤在将溶液进行电渗析之前首先进行过滤处理，这是因为在s1的合成过程中会有少部分悬浮物及部分间苯三酚晶体产生，而悬浮物和晶体不仅会导致电渗析膜的堵塞，还会增大运行压力和流量，甚至致使处理量的降低。因此，在进入电渗析系统前，首先进行过滤来去除溶液中的悬浮物及晶体等杂质，能保证后续电渗析过程稳定高效的运行。为了保证溶液中的悬浮物及晶体等杂质的有效去除，可以采用直径为0.5～5μm的过滤膜。

除此之外，在电渗析系统中，还要定期向淡室中补水以保持电渗析系统的液面恒定，防止通入溶液中的间苯三酚在电渗析过程中因浓度过高而析出，不仅会堵塞膜组件，还会影响该电渗析过程的稳定运行。

在电渗析过程中产生的淡水(即间苯三酚粗品)可以收集起来并用于后续间苯三酚的精制过程，也可以根据需要将得到的间苯三酚粗品通过管路回流至前述的混合溶液b中，再次通过电渗析系统进行分离提纯，如图2所示。在电渗析过程中产生的浓水(即氯化钾溶液)可以通入双极膜电渗析系统，来进一步处理转化。

s3、将通过电渗析系统分离得到的氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统，经过三隔室双极膜电渗析系统处理后分别得到氢氧化钾溶液和盐酸溶液。将得到的氢氧化钾溶液通过管路回流至s1中，用于与溶液a混合并发生消除反应。将得到的盐酸溶液通过管路回流至s1中，用于与间苯三酚钾盐溶液混合并发生酸化反应。本发明通过将产生的氢氧化钾溶液和盐酸溶液回用，实现资源化的处理过程，减少了废盐的产生，同时节约了生产过程的用水量。

为了保证反应的高效运行，可以通过控制调节电渗析系统和三隔室双极膜电渗析系统，使得通过电渗析系统分离得到并通入三隔室双极膜电渗析系统的氯化钾溶液浓度为15％～20％、三隔室双极膜电渗析系统得到的氢氧化钾溶液浓度为9～11％、三隔室双极膜电渗析系统得到的盐酸溶液浓度为6～7％。除此之外，电渗析系统和三隔室双极膜电渗析系统均可以采用板式膜组件，电渗析系统和三隔室双极膜电渗析系统采用的膜材料均为pvc、peek、pet、pes和pvdf中一种或多种的组合。电渗析系统和三隔室双极膜电渗析系统的进水温度需要小于40℃，优选为25～35℃，以防止电渗析系统和三隔室双极膜电渗析系统在过高或过低温度下产生运行不良的现象。

本发明通过二羟基氯苯法制备得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液后，采用了两步法电渗析过程，分别对间苯三酚进行了提纯、氯化钾溶液分离为酸碱液实现了循环利用。该制备方法操作简便、无副产物及过程废水的产生，高度实现了资源化利用，同时本发明的自动化程度较高，大幅降低了生产成本，具有良好的工业应用前景。

实施例1

采用本发明的方法制备了间苯三酚，具体工艺过程如下：

s1、选用密度低于水、与水不互溶且能共沸的惰性溶剂异丙苯，来溶解反应底物2，6-二氯苯酚，得到溶液a。以摩尔比1：10的比例将溶液a与氢氧化钾溶液进行混合，然后用水加成，最后加入盐酸溶液酸化，制备得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液。

s2、将间苯三酚和氯化钾的混合溶液首先采用0.5μm的滤膜精密过滤进行预处理，以除去其中的悬浮物与大分子的间苯三酚结晶。再将过滤后的混合溶液通入电渗析系统，分别得到间苯三酚粗品和氯化钾溶液。在电渗析过程中，需向淡室中定期补水以保持间苯三酚的浓度，防止其析出。当电渗析系统浓室的氯化钾浓度达到15％时，将该氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统以进一步反应，而电渗析系统淡室的间苯三酚粗品收集后经过脱色、结晶等精制工艺制为最终的产品。

s3、电渗析系统浓室的氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统后，转化为氢氧化钾溶液和盐酸溶液，其中氢氧化钾溶液浓度为11％，盐酸浓度为7％。产生的氢氧化钾溶液和盐酸溶液分别回流至s1中对应的料液中，继续用于前端生产。

实施例2

采用本发明的方法制备了间苯三酚，具体工艺过程如下：

s1、选用密度低于水、与水不互溶且能共沸的惰性溶剂异丙苯，来溶解反应底物2，6-二氯苯酚，得到溶液a。以摩尔比1：10的比例将溶液a与氢氧化钾溶液进行混合，然后用水加成，最后加入盐酸溶液酸化，制备得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液。

s2、将间苯三酚和氯化钾的混合溶液首先采用1μm的滤膜精密过滤进行预处理，以除去其中的悬浮物与大分子的间苯三酚结晶。再将过滤后的混合溶液通入电渗析系统，分别得到间苯三酚粗品和氯化钾溶液。在电渗析过程中，需向淡室中定期补水以保持间苯三酚的浓度，防止其析出。当电渗析系统浓室的氯化钾浓度达到15％时，将该氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统以进一步反应，而电渗析系统淡室的间苯三酚粗品收集后经过脱色、结晶等精制工艺制为最终的产品。

s3、电渗析系统浓室的氯化钾溶液通入三隔室双极膜电渗析系统后，转化为氢氧化钾溶液和盐酸溶液，其中氢氧化钾溶液浓度为9％，盐酸浓度为6％。产生的氢氧化钾溶液和盐酸溶液分别回流至s1中对应的料液中，继续用于前端生产。

实施例3

本实施例作为实施例1的对比例，用于探究本发明中两步法电渗析的效能，本实施例的具体做法如下：

s1、选用密度低于水、与水不互溶且能共沸的惰性溶剂异丙苯，来溶解反应底物2，6-二氯苯酚，得到溶液a。以摩尔比1：10的比例将溶液a与氢氧化钾溶液进行混合，然后用水加成，最后加入盐酸溶液酸化，制备得到间苯三酚和氯化钾的混合溶液。

s2、将间苯三酚和氯化钾的混合溶液首先采用0.5μm的滤膜精密过滤进行预处理，以除去其中的悬浮物与大分子的间苯三酚结晶。再将过滤后的混合溶液进行电渗析分离，观测系统的运行过程及所得产物的差异。

结果发现，本实施例相对于实施例1，不仅间苯三酚成分的提纯效果较差，而且分离得到的氢氧化钾溶液和盐酸溶液中也存在较多杂质，无法直接进行回流再利用。除此之外，该过程相对于实施例1而言电耗较高、膜组件的使用寿命缩短。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。