一种奥拉帕利的新晶型、制备方法及用途与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种奥拉帕利的新晶型及其制备方法，以及该晶型在制备药物中的用途。


背景技术：

2.奥拉帕利(olaparib)是由阿斯利康的全资子公司kudos制药公司研发的一种小分子化合物，即4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮，其结构如下式i，是全球首个获批的parp抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞dna损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(brca-1或brca-2)的基因突变癌。2018年8月，lynparza(商品名利普卓)在中国获批上市，也是首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。奥拉帕利除了在妇科肿瘤领域不断取得突破，在其他如肺癌、胰腺癌、前列腺癌等领域都在不断扩展适应症。
[0003][0004]
目前，已有多篇专利报道奥拉帕利晶型及其制备方法，包括无水物(晶型a、晶型l、晶型m、晶型c)、一水合物(晶型b)、二水合物晶型、2.5水合物晶型、三水合物晶型、非水溶剂合物和无定型等。关于非水溶剂合物，专利cn101528714b公开了奥拉帕利溶剂合物晶型，其来自溶液饱和结晶试验，从二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、甲苯、四氢呋喃、水、环己烷、环丙基甲基酮、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸乙酯、氟苯六氟异丙醇、甲基九氟丁基醚、2-甲基-1-丙醇、硝基甲烷、丙腈、三氯乙烯、ααα-三氟甲苯、庚烷和乙腈等中获得；专利us20190233400公开了奥拉帕利苯甲醇合物，由奥拉帕利在苯甲醇中重结晶制备；专利wo2017140283公开了奥拉帕利丙酮、异丙醇、甲基乙基酮或混合溶剂合物，由奥拉帕利粗品在相应溶剂中重结晶制备。
[0005]
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。因此，进一步开发奥拉帕利的新晶型很有必要，可以为奥拉帕利的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。
[0006]
发内明容
[0007]
发明人经过大量的试验研究，惊奇的发现了奥拉帕利的新晶型q，本发明基于此发现而完成，本发明的奥拉帕利的新晶型q简单易得，可直接从反应液中分离制备。发明人还发现了新晶型q的用途，即通过新晶型q制备晶型a、晶型m，及乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂合物晶型，能更好的应用于奥拉帕利原料药及制剂的制备。
[0008]
本发明一方面提供了一种奥拉帕利的新晶型q，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在7.2
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
处有特征峰；
[0009]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征还在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在11.9
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、27.1
°±
0.2
°
、30.9
°±
0.2
°
处有特征峰；
[0010]
所述的奥拉帕利的新晶型q，具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
[0011]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征在于，其红外吸收光谱在3463.2cm-1
、3171.4cm-1
、1636.9cm-1
、1468.0cm-1
、1233.9cm-1
、1009.8cm-1
、791.1cm-1
处有特征吸收谱带；
[0012]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征还在于，其红外吸收光谱在3011.3cm-1
、2942.4cm-1
、1681.7cm-1
、1499.6cm-1
、1353.2cm-1
、1202.4cm-1
、1057.0cm-1
、734.5cm-1
、587.5cm-1
处有特征吸收谱带；
[0013]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其具有如图2所示的红外吸收光谱。
[0014]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征在于，tga热分析图谱显示在加热到约220℃时失重约6.7％；dsc热分析图谱显示在约155℃和约208℃有两个吸热峰；
[0015]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其具有如图3所示的dsc-tga图谱。
[0016]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征在于，1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝11.29(s,1h),8.48(t,j＝6.4hz,1h),8.03(s,0.5h,dmf-cho),7.81-7.73(m,3h),7.34(m,2h),7.04(t,j＝5.2hz,1h),4.31(s,2h),3.77-3.61(m,6h),3.37-3.30(m,2h),2.96(s,1.5h,dmf-ch3),2.89(s,1.5h,dmf-ch3),1.76(s,1h),1.03-0.99(m,2h),0.80(s,2h)；
[0017]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其特征在于，1h nmr显示其为奥拉帕利的dmf溶剂合物，其中每摩尔奥拉帕利中约含0.4～0.6摩尔dmf；
[0018]
所述的奥拉帕利的新晶型q，其具有如图4所示的1h nmr图谱。
[0019]
本发明第二方面提供一种奥拉帕利的新晶型q的制备方法，所述方法包括以下步骤：0～30℃条件下将dmf、式ii化合物2-氟-5-(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪甲基)苯甲酸、式iii化合物1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、碱、edci和hobt加入到反应瓶中，保持0～30℃条件下反应5～15小时，向体系中加入纯化水，加毕，搅拌2小时，过滤，50～80℃干燥得到式i奥拉帕利的新晶型q，反应式如下图所示：
[0020]
[0021]
优选地，碱为有机碱，选自三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等，优选为n,n-二异丙基乙基胺；
[0022]
优选地，加料温度、反应温度为0～10℃，反应时间为9～11小时，干燥温度为65
±
5℃。
[0023]
本发明第三方面提供一种奥拉帕利的新晶型q的用途，即由奥拉帕利的新晶型q制备其他结晶形式的奥拉帕利，其他结晶形式包括但不限于晶型a、晶型m、一水合物(晶型b)、乙醇合物、异丙醇合物、丙酮合物。具体为：
[0024]
奥拉帕利的新晶型q在乙醇中重结晶可制备奥拉帕利乙醇合物，晶型中约含0.4～0.6个乙醇，其x-射线粉末衍射图如图5所示；其dsc-tga谱图如图6所示；
[0025]
奥拉帕利的新晶型q在异丙醇中重结晶可制备奥拉帕利异丙醇合物，晶型中约含0.4～0.6个异丙醇，其x-射线粉末衍射图如图7所示；其dsc-tga谱图如图8所示；
[0026]
奥拉帕利的新晶型q在溶于热的有机溶剂如乙醇、异丙醇中，减压浓缩至有固体析出，降温析晶可制备奥拉帕利晶型m，其x-射线粉末衍射图如图9所示；其dsc-tga谱图如图10所示；
[0027]
奥拉帕利的新晶型q在溶于乙醇、水约(2:1)的混合溶剂中，将溶清液也加入至水中可制备一水合物晶型，其x-射线粉末衍射图如图11所示；其dsc-tga谱图如图12所示；
[0028]
奥拉帕利的新晶型q在异丙醇水混合溶剂中重结晶可制备奥拉帕利晶型a，其x-射线粉末衍射图如图13所示；其dsc-tga谱图如图14所示。
[0029]
本发明所述的奥拉帕利的新晶型q具有纯度高、稳定性好的优点，产品纯度在99％以上；该晶型还具有易于制备、安全性好的优点，能够在反应体系中析出，通过过滤、干燥等简单操作制备，安全性好；该晶型还具有较低的熔点，更易于使用热熔挤出技术制备药物组合物；该晶型还可通过转晶方法制备奥拉帕利的其他晶型。
[0030]
定义和说明
[0031]
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而因该按照普通的含义去理解。
[0032]
edci：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
[0033]
hobt：1-羟基苯并三唑
[0034]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
附图说明
[0035]
图1：实施例1、2制备的奥拉帕利的新晶型q的x-射线粉末衍射图
[0036]
图2：实施例1、2制备的奥拉帕利的新晶型q的红外图谱
[0037]
图3：实施例1、2制备的奥拉帕利的新晶型q的dsc-tga图谱
[0038]
图4：实施例1、2制备的奥拉帕利的新晶型q的1h nmr图谱
[0039]
图5：实施例3制备的奥拉帕利乙醇合物的x-射线粉末衍射图
[0040]
图6：实施例3制备的奥拉帕利乙醇合物的dsc-tga图谱
[0041]
图7：实施例4制备的奥拉帕利异丙醇合物的x-射线粉末衍射图
[0042]
图8：实施例4制备的奥拉帕利异丙醇合物的dsc-tga图谱
[0043]
图9：实施例5制备的奥拉帕利晶型m的x-射线粉末衍射图
[0044]
图10：实施例5制备的奥拉帕利晶型m的dsc-tga图谱
[0045]
图11：实施例6制备的奥拉帕利一水合物晶型的x-射线粉末衍射图
[0046]
图12：实施例6制备的奥拉帕利一水合物晶型的dsc-tga图谱
[0047]
图13：实施例7制备的奥拉帕利晶型a的x-射线粉末衍射图
[0048]
图14：实施例7制备的奥拉帕利晶型a的dsc-tga图谱
具体实施方式
[0049]
以下结合具体实施例对本发明的上述内容做进一步的说明，但不应将此理解为对本发明保护范围的任何限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除非另有说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到。
[0050]
本发明所用的检测仪器：
[0051]
(1)x-射线粉末衍射仪
[0052]
仪器型号：panalytical empyrean x射线粉末衍射分析仪
[0053]
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于panalytical empyrean x射线粉末衍射分析仪中，使用40kv、40ma的铜x-射线源，扫描范围为3～45
°
(2θ)，扫描速度4
°
/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为
±
0.2度(2θ)。
[0054]
(2)tga/dsc1同步热分析仪
[0055]
仪器型号：mettler tga/dsc1
[0056]
测试方法：将重3-5mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以12.5℃/min的扫描速率加热至400℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
[0057]
(3)红外光谱仪
[0058]
仪器型号：bruker tensor 27
[0059]
测试方法：称取样品1-2mg，加入200目的kbr粉末200mg，于红外灯下在玛瑙乳钵中研磨均匀，压片(厚度约1mm)后进行红外扫描测定。
[0060]
(4)核磁共振谱
[0061]
仪器型号：bruker neo 400m核磁共振波谱仪
[0062]
测试条件：溶剂cdcl3 1h nmr。
[0063]
实施例1
[0064]
将1000ml dmf加入到反应瓶中，降温至0～10℃，加入2-氟-5-(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪甲基)苯甲酸(100.0g)、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐(73.5g)、edci(115g)及hobt(52.1g)，n,n-二异丙基乙基胺(77.8g)，0～10℃范围内反应10小时，向体系中缓慢加入纯化水，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗；真空65
±
5℃干燥得到奥拉帕利的新晶型q 144.5g，收率91.5％。
[0065]
实施例2
[0066]
将1000ml dmf加入到反应瓶中，降温至10～30℃，加入2-氟-5-(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪甲基)苯甲酸(100.0g)、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐(73.5g)、edci(115g)及hobt
(52.1g)，三乙胺(60.9g)，10～30℃范围内反应6小时，向体系中缓慢加入纯化水，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗；真空55
±
5℃干燥得到奥拉帕利的新晶型q 141.1g，收率89.4％。
[0067]
实施例3
[0068]
将实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q 100g加入反应瓶中，加入3000ml乙醇，升温至80～85℃搅拌溶解，热过滤，乙醇淋洗；缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3小时；过滤，滤饼于65
±
5℃真空干燥4小时后得奥拉帕利乙醇合物81.2g，收率81.2％。
[0069]
实施例4
[0070]
将实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q 100g加入反应瓶中，加入1000ml异丙醇，升温至80～85℃搅拌溶解，热过滤，异丙醇淋洗；缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3小时；过滤，滤饼于65
±
5℃真空干燥4小时后得奥拉帕利异丙醇合物92.1g，收率92.1％。
[0071]
实施例5
[0072]
将实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q 50g加入反应瓶中，加入1000ml乙醇，升温至回流搅拌溶解，热过滤，滤液减压旋除溶剂至体系浑浊，反应体系缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼于65
±
5℃真空干燥4小时后得奥拉帕利晶型m44.8g，收率97.1％。
[0073]
实施例6
[0074]
将实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q 50g加入反应瓶中，加入250ml乙醇-水(v/v＝2/1)混合溶剂，升温至回流搅拌溶解，热过滤，乙醇淋洗，滤液加入至1000ml纯化水，搅拌降温至0～10℃，保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼于65
±
5℃真空干燥4小时后得奥拉帕利的一水合物45.0g，收率93.7％。
[0075]
实施例7
[0076]
将实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q 50g加入反应瓶中，加入700ml异丙醇-水(v/v＝20/1)混合溶剂，升温至回流搅拌溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼于65
±
5℃真空干燥4小时后得奥拉帕利晶型a42.0g，收率91.0％。
[0077]
实验例
[0078]
采用实施例1或2制备得到的奥拉帕利的新晶型q和实施例7制备得到的奥拉帕利晶型a的样品，参考ich q1a q1b进行了高温、高湿和光照条件的影响因素试验，试验结果如下表：
[0079][0080]
试验证明晶型q和晶型a在高温60℃
±
5℃、高湿75％
±
5％以及光照条件下均稳定；放置10天，晶型均未发生变化，有关物质基本无变化。