用于治疗神经退行性疾病和癌症的化合物的制作方法

用于治疗神经退行性疾病和癌症的化合物
1.对相关应用程序的交叉引用
2.本技术要求于2019年3月5日提交的美国临时专利申请第62/814,160号的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及新型取代芳香族-脂肪族胺能够穿透血脑屏障并介导神经退行性疾病的致病过程,例如阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、肌萎缩侧索硬化(als)和亨廷顿病(hd)。此外，本发明的化合物抑制某些激酶，从而可用于治疗癌症。


背景技术：

4.神经退行性疾病是一组多元性疾病，其特征是神经细胞和神经元逐渐丧失，最终导致运动和/或认知功能受损。神经退行性疾病的病因在很大程度上仍然未知。
5.ad是最常见的神经退行性疾病，其特征在于进行性神经元缺失、细胞外淀粉样斑块的聚焦和细胞内神经原纤维缠结以及神经元炎症。
6.pd是第二常见的神经退行性疾病。黑质致密部多巴胺能神经元的退化和大脑黑质纹状体da通路中da水平的丧失是pd的主要特征。pd的分子机制仍然不清楚。有毒性错误折叠的α-突触核蛋白的聚集以及随之路易体的形成在pd的病理进展中起重要作用。尽管ad和pd的病因不同，但这两种神经退行性疾病具有共同的病理事件，包括蛋白质错误折叠和聚集体的积累。
7.考虑到神经退行性疾病对患者及其家人造成的严重后果，新的治疗或疗法具有显着未满足的医疗需求。
8.abl激酶抑制剂伊马替尼被发现能够抑制淀粉样蛋白-β(aβ)肽的产生，而不影响notch的γ-分泌酶裂解，并且没有神经毒性(netzer，pnas 2003)。可能是因为作为p-糖蛋白底物，伊马替尼不能通过血脑屏障，。第二代abl激酶抑制剂nilotinib在临床前模型中透过血脑屏障得到改善和并降低了淀粉样蛋白和p-tau(hebron，et al.tyrosine kinase inhibition regulates early systemic immune changes and modulates the neuroimmune response inα-synucleinopathy。j clin cell immunol,5,259.；lonskaya,et al.nilotinib-induced autophagic changes increase endogenous parkin level and ubiquitination,leading to amyloid clearance.j mol med,92,373-386)。据报道，尼罗替尼在临床前pd动物模型中也显示出治疗效果，防止多巴胺能神经元降低和行为缺陷(senthilkumar et al.the c-abl inhibitor,nilotinib,protects dopaminergic neurons in a preclinical animal model of parkinson’s disease.scientific reports 2014,1-8)。在一项用于治疗pd的小型非对照试验性临床试验中，尼罗替尼在治疗6个月后对pd患者的运动和认知表现产生一些轻微的有益效果(pagan et al.nilotinib effects in parkinson’s disease and dementia with lewy bodies.6(2016)
9.503
–
517).从最近完成的两项pd临床试验来看，尼罗替尼显示出对某些生物标记
的影响，但未能改善试验中pd患者的运动能力，这可能是由于其有限的脑通透性和温和的有效性(pagan nilotinib effects on safety,tolerability,and potential biomarkers in parkinson disease.jama neurology.2019.doi:10.1001/jamaneurol.2019.4200)。尼罗替尼的商品名有一个黑匣子警告，因为它与潜在的严重心脏副作用有关。ponatinib是一种已批准的用于慢性粒细胞白血病(aml)和急性淋巴细胞白血病(all)的激酶抑制剂，也带有黑框警告，用于治疗或预防神经退行性疾病(wo 2012/139029 a1)。因此，越来越需要为神经退行性疾病开发更多的脑透性和更安全的新型化合物(brahmachari et al.c-abl and parkinson’s disease:mechanisms and therapeutic potential.7，(2017)589-601)。


技术实现要素：

10.本发明提供化学结构式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前体药。化学结构式(i)的化合物可以作为单一立体异构体(例如，相对于存在的所有立体异构体的总量被浓缩至至少95％纯度)、外消旋体、或任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物存在。
[0011][0012]
其中环a是取代或未取代的6元杂芳环，含有1或2个氮原子，其余环原子为碳；
[0013]
l是选自-nhc(o)-、-c(o)nh-、-so2nh-、-nhso
2-、-c(cf3)nh-、-nh-c(cf3)-的接头,-c(ch2ch2)-nh-,-nh(ch2ch2)c-,-c(f)＝ch-,-ch＝(f)c-,-c(ch2och2)nh-,-nh(ch2och2)c-、-c(ch2och2)o-、-o(ch2och2)c-及其组合；
[0014]
y＝ch，或n；
[0015]
r4选自氢、卤素、-ome、-cf3、氰基和乙烯；和
[0016]
r5是未取代或取代的烷基胺。
[0017]
本发明涉及透过血脑屏障、抑制aβ的形成和积累以及tau的过度磷酸化、防止多巴胺能神经元丢失和行为缺陷、减少α-突触核蛋白的积累和路易体形成的新化合物；并且可用于治疗神经退行性疾病，特别是pd和ad。
附图说明
[0018]
当结合附图阅读时，将更好地理解上述概述以及本发明的以下详细描述。
[0019]
图1说明了与伊马替尼相比，伊马替尼类似物1在降低aβ40和aβ42水平方面的效
力。
[0020]
图2说明了伊马替尼类似物1的结构。
具体实施方式
[0021]
定义
[0022]
术语“h”表示单个氢原子。例如，该自由基可以连接到氧原子上以形成羟基自由基。
[0023]
当单独使用术语“烷基”或在其他术语例如“卤代烷基”或“烷基氨基”中使用术语“烷基”时，它包括具有1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1至约6个碳原子的“低级烷基”。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选的是具有一个或两个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”或“亚烷基”包括桥连二价烷基，例如亚甲基或亚乙基。术语“被r2取代的低级烷基”不包括缩醛部分。
[0024]
术语“烷基”还包括烷基，其中一个或多个碳原子。
[0025]
术语“烯基”包括具有至少一个具有两个至约十二个碳原子的碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的烯基是具有两个至约六个碳原子的“低级烯基”基团。最优选的低级烯基是具有两个至约四个碳原子的基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向，或“e”和“z”取向的基团。
[0026]
术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键并具有两个至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是具有二至约六个碳原子的“低级炔基”基团。最优选的是具有两个至约四个碳原子的低级炔基。这种基团的实例包括炔丙基和丁炔基等。
[0027]
烷基、亚烷基、烯基和炔基可以任选地被一个或多个官能团取代，例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环等。
[0028]
术语“卤素”是指卤素，例如氟、氯、溴或碘原子。
[0029]
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。例如，单卤代烷基可在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤烷基可具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤原子的组合。“低级卤代烷基”包括具有1至6个碳原子的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
[0030]
术语“全氟烷基”是指所有氢原子都被氟原子取代的烷基。例子包括三氟甲基和五氟乙基。
[0031]
术语“羟烷基”包括具有一至约十个碳原子的直链或支链烷基，其中任一者可被一个或多个羟基取代。更优选的羟烷基是具有一到六个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟烷基”基团。这种基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级羟基烷基。
[0032]
术语“烷氧基”包括直链或支链的含氧基团，每个基团具有1至约10个碳原子的烷
基部分。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这种基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代，以提供“卤代烷氧基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷氧基。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
[0033]
单独或组合的术语“芳基”是指包含一个或两个环的碳环芳族系统，其中这些环可以以稠合方式连接在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。“芳基”基团可具有1个或多个取代基，例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基等。被-o-ch
2-o-取代的苯基形成芳基苯并二氧戊环取代基。
[0034]
术语“杂环基”(或“杂环”)包括饱和的、部分饱和的和不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。它不包括含有-o-o-、-o-s-或-s-s-部分的环。“杂环基”基团可以具有1至4个取代基，例如羟基、boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
[0035]
饱和杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；饱和的含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
[0036]
不饱和杂环基团的实例，也称为“杂芳基”基团，包括含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4h-1,2,4-三唑基、1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基]；含氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如恶唑基、异恶唑基、恶二唑基[例如1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基]；包含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2、5-噻二唑基]。
[0037]
术语杂环基(或杂环)还包括其中杂环基团与芳基稠合/稠合的基团：含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如，四唑[1,5-b]哒嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如苯并恶唑基，苯并恶二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和含有1至2个氧或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和稠合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二恶烷基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基团包括五至十元稠合或未稠合的基团。杂芳基的更优选实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、呋喃基和吡嗪基。其他优选的杂芳基是5-或6-元杂芳基，含有一个或两个选自硫、氮和氧的杂原子，选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
[0038]
不含氮的杂芳基的具体实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩
基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
[0039]
部分饱和和饱和的杂环基的具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并二甲苯基[1,4]二恶啉基，二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1h-3-氮杂-芴基，5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基，3,4-二氢-2h-苯并[1,4]恶嗪基，苯并[1,4]二恶烷基、2,3-二氢-1h-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
[0040]
因此，术语“杂环”包括以下环系：
[0041]
[0042]
[0043][0044]
以及类似的环化和物。
[0045]
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其他术语例如烷基磺酰基连接使用，分别表示二价基团-so
2-。
[0046]
术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“磺酰胺基”表示被胺基团取代的磺酰基基团，形成磺酰胺(-so2nh2)。
[0047]
术语“烷基氨基磺酰基”包括“n-烷基氨基磺酰基”，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这种低级烷基氨基磺酰基的实例包括n-甲基氨基磺酰基和n-乙基氨基磺酰基。
[0048]
术语“羧基”或“羧基”，无论是单独使用还是与其他术语，例如“羧基烷基”一起使用，均表示-co2h。
[0049]
术语“羰基”，无论是单独使用还是与其他术语，例如“氨基羰基”一起使用，表示-(c＝o)-。
[0050]
术语“氨基羰基”表示式c(＝o)nh2的酰胺基团。
[0051]
术语“n-烷基氨基羰基”和“n，n-二烷基氨基羰基”分别表示独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有与氨基羰基连接的上述低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。
[0052]
术语“n-芳基氨基羰基”和“n-烷基-n-芳基氨基羰基”分别表示被一个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
[0053]
术语“杂环基亚烷基”和“杂环基烷基”包括杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有1-6个碳原子的烷基部分和5-或6-元杂芳基的“5-或6-元杂芳基烷基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基部分的低级杂芳基亚烷基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基之类的基团。
[0054]
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选的芳烷基是“低级芳烷基”基团，其芳基与具有1至6个碳原子的烷基相连。甚至更优选的是与具有一到三个碳原子的烷基部分连接的“苯基亚烷基”。这种基团的例子包括苄基、二苯甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基还可被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
[0055]
术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子相连的具有一到十个碳原子的直链或支链烷基的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基”的一个例子是甲硫基，(ch3s-)。
[0056]
术语“卤代烷硫基”包括含有与二价硫原子连接的具有1至10个碳原子的卤代烷基的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷硫基。“卤代烷硫基”的一个例子是三氟甲硫基。
[0057]
术语“烷基氨基”包括“n-烷基氨基”和“n，n-二烷基氨基”，其中氨基分别独立地被
一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷基氨基是“低级烷基氨基”基团，其具有一个或两个与氮原子相连的1-6个碳原子的烷基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷基氨基。合适的烷氨基可以是单或二(c1-c6)烷氨基，例如n-甲氨基、n-乙氨基、n，n-二甲氨基和n，n-二乙氨基等。
[0058]
术语“芳氨基”表示已被一个或两个芳基取代的氨基，例如n-苯基氨基。芳氨基基团可以在基团的芳环部分上进一步被取代。
[0059]
术语“杂芳基氨基”表示被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如n-噻吩基氨基。“杂芳基氨基”基团可以在该基团的杂芳基环部分上进一步被取代。
[0060]
术语“芳烷基氨基”表示已被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-c
1-c
3-烷基氨基，例如n-苄氨基。芳烷基氨基可以在芳环部分进一步被取代。
[0061]
术语“n-烷基-n-芳基氨基”和“n-芳烷基-n-烷基氨基”表示氨基，它们分别被一个芳烷基和一个烷基或一个芳基和一个烷基独立取代,到氨基。
[0062]
术语“氨基烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个都可以被一个或多个氨基取代。更优选的氨基烷基是具有一到六个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”基团。这种基团的例子包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级氨基烷基。
[0063]
术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷基。合适的烷基氨基烷基可以是单或二烷基取代的，例如n-甲基氨基甲基、n，n-二甲基-氨基乙基和n，n-二乙基氨基甲基等。
[0064]
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基可以是单或二烷基取代的，例如n-甲基氨基乙氧基、n，n-二甲基氨基乙氧基和n，n-二乙基氨基乙氧基等。
[0065]
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是单或二烷基取代的，例如n-甲氨基甲氧基乙氧基、n-甲氨基乙氧基乙氧基、n，n-二甲氨基乙氧基乙氧基和n，n-二乙氨基甲氧基甲氧基等。
[0066]
术语“羧基烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个都可以被一个或多个羧基取代。更优选的羧基烷基是具有1-6个碳原子和一个羧基的“低级羧基烷基”基团。这种基团的例子包括羧甲基和羧丙基等。甚至更优选的是具有一到三个ch2基团的低级羧基烷基。
[0067]
术语“卤代磺酰基”包括被卤素基团取代的磺酰基基团。这种卤磺酰基的例子包括氯磺酰基和氟磺酰基。
[0068]
术语“芳硫基”包括与二价硫原子连接的六至十个碳原子的芳基。“芳硫基”的一个例子是苯硫基。
[0069]
术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子连接的如上所述的芳烷基。更优选的是苯基-c
1-c
3-烷硫基。“芳烷硫基”的一个例子是苄硫基。
[0070]
术语“芳氧基”包括与氧原子连接的如上定义的任选取代的芳基。这种基团的例子包括苯氧基。
[0071]
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团连接的含氧基芳烷基。更优选的芳烷氧基是如上所述的具有连接到低级烷氧基的任选取代的苯基的“低级芳烷氧基”。
[0072]
术语“杂芳氧基”包括与氧原子连接的如上定义的任选取代的杂芳基。
[0073]
术语“杂芳基烷氧基”包括通过氧原子与其他基团连接的含氧杂芳基烷基基团。更优选的杂芳基烷氧基是如上所述的具有连接到低级烷氧基的任选取代的杂芳基的“低级杂芳基烷氧基”基团。
[0074]
术语“环烷基”包括饱和碳环基团。优选的环烷基包括c
3-c6环。更优选的化合物包括环戊基、环丙基和环己基。
[0075]
术语“环烷基烷基”包括环烷基取代的烷基基团。优选的环烷基烷基基团是“低级环烷基烷基”基团，其中环烷基基团连接到具有1至6个碳原子的烷基基团。甚至更优选的是“5至6元环烷基烷基”连接到具有一到三个碳原子的烷基部分。这种基团的例子包括环己基甲基。所述基团中的环烷基可以另外被卤素、烷基、烷氧基和羟基取代。
[0076]
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳-碳双键的碳环基团，包括“环烷基二烯基”化合物。优选的环烯基包括c
3-c6环。更优选的化合物包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
[0077]
术语“包括”旨在是开放式的，包括所指示的组分但不排除其他元素。
[0078]
取代氢原子的基团或原子也称为取代基。
[0079]
任何特定的分子或基团可以具有一个或多个取代基，这取决于可以被取代的氢原子的数量。
[0080]
符号
“‑”
代表共价键并且也可用于基团中以指示与另一个基团的连接点。在化学结构中，符号通常用于表示分子中的甲基。
[0081]
术语“治疗有效量”是指改善、减弱或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或预防或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量.
[0082]
术语“患者”和“受试者”可以互换使用并且是指动物，例如狗、猫、牛、马、羊和人。特别的患者是哺乳动物。术语患者包括男性和女性。
[0083]
术语“药学上可接受的”是指参考物质，例如式i化合物，或式i化合物的盐，或含有式i化合物或特定赋形剂的制剂，是合适的用于对患者给药。
[0084]“取代的”是指所提及的基团可以连接一个或多个单独且独立地选自例如酰基、烷基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、磺酸盐、脲和氨基，包括单和二取代的氨基，及其受保护的衍生物。取代基本身可以被取代，例如，环烷基取代基本身可以在其一个或多个环碳上具有卤化物取代基。术语“任选取代的”是指用指定的基团、基团或部分任选取代。
[0085]
术语“治疗”、“治疗”或“治疗”等包括预防性(例如预防性)和姑息性治疗。
[0086]
术语“赋形剂”是指除活性药物成分(api)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、辅料或其他成分，其通常被包括用于配制和/或施用于患者。
[0087]
本发明的化合物以治疗有效量施用于患者。化合物可以单独给药或作为药学上可接受的组合物或制剂的一部分给药。此外，化合物或组合物可以一次性全部给药，例如通过推注给药，多次给药，例如通过一系列片剂，或在一段时间内基本上均匀地递送，例如使用透皮送货。还应注意化合物的剂量可随时间变化。
[0088]
此外，本发明的化合物可以单独给药、与本发明的其他化合物组合或与其他药学活性化合物组合给药。其他药学活性化合物可用于治疗与本发明化合物相同的疾病或病症或不同的疾病或病症。如果患者将接受或正在接受多种药学活性化合物，则可以同时或顺序施用这些化合物。例如，在片剂的情况下，活性化合物可以存在于一片片剂中或分开的片剂中，它们可以一次给药或以任何顺序依次给药。此外，应该认识到组合物可以是不同的形式。例如，一种或多种化合物可以通过片剂递送，而另一种通过注射或作为糖浆口服给药。考虑了所有组合、递送方法和给药顺序。
[0089]
化合物
[0090]
本发明的化合物由化学结构通式(i)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前体药表示。
[0091][0092]
化学结构通式(i)化合物可以作为单一立体异构体(例如，相对于存在的所有立体异构体的总量富集至至少95％纯度)、外消旋体、或任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物存在。
[0093]
环a是含有1或2个氮原子的6元杂芳环，其余环原子为碳。环a在环上未被取代或被取代。取代基团选自卤素、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基以及取代和未取代的杂环基。
[0094]
在某些实施方案中，环a选自：
[0095][0096]
其中r2和r3每次出现时独立地选自氢、卤素、(c1-c6)烷基、氨基、氰基、(c2-c8)炔基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6))烷基氨基和(c1-c6)烷氧基；
[0097]
l是选自-nhc(o)-、-c(o)nh-、-so2nh-、-nhso
2-、-c(cf3)nh-、-nh-c(cf3)-,-c(ch2ch2)-nh-,-nh(ch2ch2)c-,-c(f)＝ch-,-ch＝(f)c-,-c(ch2och2)nh-,-nh(ch2och2)c-、-c(ch2och2)o-、-o(ch2och2)c-及其组合；
[0098]
y＝ch，或n；
[0099]
r4选自氢、卤素、-ome、-cf3、氰基和亚乙基；
[0100]
r5是未取代或取代的胺。在一些实施例中，r5是未取代或取代的烷基胺。在一些实施例中，r5合适地为伯氨基烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基或非芳族杂环-氨基烷基。具体的r5基团包括但不限于：二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二丙氨基乙基、2-(二甲氨基)丙基、3-哌啶基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-乙基-吡咯烷-3-基、1-丙基-吡咯烷-3-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基、1-异丁基-吡咯烷-3-基、t-丁基-吡咯烷-3-基、1-新戊基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-乙基-哌啶-3-基、1-丙基-哌啶-3-基、1-丁基-哌啶-3-基、1-异丙基-哌啶-3-基、1-异丁基-哌啶-3-基、1-叔丁基-哌啶-3-基、1-新-戊基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-丙基-哌啶-4-基、1-异丙基-哌啶-4-基、1-异丁基-哌啶-4-基、1-叔丁基)-哌啶-4-基、1-新戊基-哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-异丁基-哌嗪-1-基、4-叔丁基-哌嗪-1-基、4-新戊基-哌嗪-1-基和1-甲基-氮杂-3-基、1-乙基-氮杂-3-基、1-丙基-氮杂-3-基、1-乙基-氮杂-3-基，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基，4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基，4-(4-丙基-哌嗪)-1-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基,4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(4-新-戊基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯基,4-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基,4-(1-乙基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-丙基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-异丁基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基，4-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基，4-(1-新戊基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-乙基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-丙基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基,4-(1-异丙基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基,4-(1-异丁基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-叔丁基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基、4-(1-新戊基-哌啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基,3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基,3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲
基-苯基、3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(4-新戊基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基,3-(1-甲基-哌啶-4-基-)-5-三氟甲基-苯基,3-(1-乙基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-丙基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-异丙基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-异丁基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-新戊基)-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-甲基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基、3-(1-乙基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基，3-(1-丙基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基，3-(1-异丙基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基，3-(1-异丁基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基，3-(1-叔丁基-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基，3-(1-新戊基)-哌啶-3-基)-5-三氟甲基-苯基。
[0101]
在一些实施方案中，r5是取代的烷基胺，其被掩蔽为酰胺或氨基甲酸酯作为前药以试图提高生物利用度和脑渗透性。掩蔽组选自但不限于以下示例。
[0102][0103]
在一些实施方案中，本发明的化合物以化学结构通式(ii)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前体药表示，其中x为ch或氮；r4是氢或cf3；r3和r5与式(i)中的定义相同。化学结构通式(ii)化合物的实例列于表1中。
[0104][0105]
表1：化学结构通式(ii)的实例
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
[0114]
[0115]
[0116][0117]
在一些实例中，本发明化合物以化学结构通式(iii)或其医药上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体或前体药表示，其中x为ch或氮；y是ch或n；r4为氢或cf3；r3和r5与化学结构通式(i)中定义的相同。
[0118]
表2中列出了化学结构通式(iii)化合物的实例。
[0119][0120]
表2：化学结构通式(iii)的实例
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136][0137]
在一些实例中，本发明化合物以化学结构通式(iv)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体或前体药表示，其中x1,x2,和x3为ch或氮；y是ch或n；r8或r9是氢或覆盖基团，；r4与化学结构通式(i)中定义的相同。有些实例中r4为氢或cf3。
[0138][0139]
在实例中，r8或r9是氢或下列基团或它们的组合
[0140]
表3中列出了化学结构通式(iv)化合物的实例。
[0141]
表3：化学结构通式(iv)的实例
[0142]
[0143]
[0144]
[0145][0146]
在一些实例中，本发明化合物以化学结构通式(v)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体或前体药表示，其中x1,x2,和x3为ch或氮；y是ch或n；r8或r9是氢或覆盖基团，；r4与化学结构通式(i)中定义的相同。有些实例中r4为氢或cf3。
[0147]
在实例中，r8或r9是氢或下列基团或它们的组合
[0148][0149]
表4中列出了化学结构通式(iv)化合物的实例。
[0150][0151]
表4
[0152]
[0153]
[0154][0155][0156]
本发明的化合物可能含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。预期化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。此
外，本发明考虑了所有立体和位置异构体。例如，如果该化合物包含双键，则顺式和反式形式(分别指定为s和e)以及混合物都可以考虑。
[0157]
立体异构体的混合物，如非对映体混合物，可根据其物理化学差异，通过色谱法和/或分离结晶等已知方法分离为各自的立体化学成分。还可以通过与适当的光学活性化合物(例如，醇)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体来分离对映体。此外，一些化合物可能是阿托品异构体(例如，取代联芳基)。
[0158]
本发明的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在于药学上可接受的溶剂中，例如水(水合物)、乙醇等。本发明考虑并包含溶剂化和非溶剂化形式。
[0159]
本发明的化合物也可能以不同的互变异构形式存在。预期本发明化合物的所有互变异构体。例如，本发明中包括四唑部分的所有互变异构形式。此外，例如，本发明中包括化合物的所有酮烯醇或亚胺烯胺形式。
[0160]
本领域技术人员将认识到，本文包含的化合物名称和结构可能基于化合物的特定互变异构体。尽管仅可使用特定互变异构体的名称或结构，但除非另有说明，否则本发明涵盖所有互变异构体。
[0161]
本发明还包括使用实验室技术在体外合成的化合物，如合成化学家熟知的化合物；或使用体内技术合成，例如通过代谢、发酵、消化等。还预期本发明的化合物可使用体外和体内技术的组合来合成。
[0162]
本发明还包括同位素标记化合物，这些化合物与本文所述的化合物相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所取代。可并入本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
16
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。在一个方面，本发明涉及其中一个或多个氢原子被氘(2h)原子取代的化合物。
[0163]
本发明的方法
[0164]
本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗患有帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症或亨廷顿病的受试者。例如，这些化合物可用于治疗阿尔茨海默病、帮助预防或延迟阿尔茨海默病的发病、治疗mci(轻度认知障碍)患者以及预防或延迟从mci进展为ad的患者的阿尔茨海默病发病，用于治疗脑淀粉样血管病并预防其潜在后果，即单次和复发性大叶出血，用于治疗其他退行性痴呆，包括血管和退行性混合性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与进行性核上麻痹相关的痴呆，痴呆与皮质基底变性和弥漫性路易体型阿尔茨海默病有关。本发明的化合物和组合物对于治疗或预防阿尔茨海默病特别有用。当治疗或预防这些疾病时，本发明化合物可以单独使用或组合使用，这对患者来说是最好的。
[0165]
如本文所用，术语“治疗”是指本发明化合物可用于至少具有初步疾病诊断的人类。本发明化合物将延迟或减缓疾病的进展，从而给予个体更有用的寿命。
[0166]
术语“预防”是指本发明化合物在给药时未被诊断为可能患有疾病，但通常预期会发展为疾病或疾病风险增加的患者服用时是有用的。本发明的化合物将减缓疾病症状的发展，延迟疾病的发病，或完全阻止个体发展疾病。预防还包括向因年龄、家族史、遗传或染色体异常和/或由于存在一个或多个疾病生物标记物而被认为易患该疾病的个体施用本发明化合物，例如脑组织或体液中app或app裂解产物的已知基因突变。
[0167]
在治疗或预防上述疾病时，以治疗有效量施用本发明化合物。如本领域技术人员所知，治疗有效量将根据所使用的特定化合物和给药途径而变化。
[0168]
在治疗出现上述任何诊断病症的患者时，医生可根据需要立即服用本发明化合物并无限期继续服用。在治疗未被诊断为阿尔茨海默病，但被认为有患阿尔茨海默病巨大风险的患者时，医生最好在患者首次出现早期阿尔茨海默病前症状时开始治疗，如与衰老相关的记忆或认知问题。此外，通过检测基因标记物(如apoe4)或其他预测阿尔茨海默病的生物指标，一些患者可能被确定有患阿尔茨海默病的风险。在这些情况下，即使患者没有疾病症状，也可以在症状出现之前开始施用本发明化合物，并且可以无限期地继续治疗以预防或延迟疾病的开始。
[0169]
在另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者投与医药上有效量的本文所述化合物或其医药上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体或前药。
[0170]
在另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者投与医药上有效量的组合物，该组合物包含本文所述化合物或医药上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体，或其前药和药学上可接受的赋形剂。
[0171]
在一个实施例中，受试者是人。
[0172]
在一个实施例中，癌症选自膀胱癌、头颈癌、胰腺导管腺癌(pda)、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、乳腺癌、纤维肉瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、结直肠癌、，卵巢癌、脑癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤、，病毒诱导的癌症、胶质母细胞瘤、胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、转移性结肠癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤及其组合。
[0173]
在一个实施例中，癌症是从淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病(all)、慢性髓系白血病(cml)、急性髓系白血病(aml)、套细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤、血液肿瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、，滤泡中心淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、b细胞非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(mds)和骨髓增生性疾病。
[0174]
剂型和剂量
[0175]
本发明化合物可经口服、经母体(iv、im、depo im、sq和depo sq)、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部或直肠投药。本领域技术人员已知的剂型适于递送本发明化合物。
[0176]
提供含有治疗有效量的本发明化合物的组合物。优选将化合物配制成合适的药物制剂，例如用于口服的片剂、胶囊或糖浆，或用于肠胃外给药的无菌溶液或悬浮液。通常，使用本领域通晓的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物。
[0177]
将约1至500mg的本发明化合物或化合物混合物或生理上可接受的盐或酯与生理上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等以公认的药学实践要求的单位剂型进行复合。这些组合物或制剂中活性物质的量应确保获得指示范围内的适当剂量。术语“来自的单位剂量”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性物质，计算以产生期望的治疗效果，并与合适的药用赋形剂相关联。
[0178]
为了制备组合物，将本发明的一种或多种化合物与合适的医药上可接受的载体混
合。混合或添加化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。脂质体悬浮液也可适合作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期给药方式和化合物在所选载体或载体中的溶解度。有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、紊乱或状况的至少一种症状，并且可以根据经验确定。
[0179]
适用于给药本文所提供化合物的药物载体或载体包括本领域技术人员已知的任何此类载体，其适用于特定给药模式。此外，活性材料还可与不损害所需作用的其他活性材料或与补充所需作用的材料或具有另一作用的材料混合。所述化合物可配制为组合物中唯一的药物活性成分，或可与其他活性成分组合。
[0180]
如果化合物的溶解度不足，可使用增溶方法。此类方法是已知的，包括但不限于使用共溶剂，如二甲基亚砜(dmso)，使用表面活性剂，如吐温(d)，以及在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，例如盐或前药，也可用于配制有效的药物组合物。
[0181]
该化合物的浓度在给药时可有效递送一定量的药物，以减轻或改善该化合物所给药的疾病的至少一种症状。通常，所述组合物被配制成单剂量给药。
[0182]
本发明的化合物可以用保护它们不被迅速从体内清除的载体制备，如缓释制剂或涂层。此类载体包括控释制剂，例如但不限于微胶囊递送系统。活性化合物包含在医药上可接受的载体中，其量足以在对所治疗的患者没有不良副作用的情况下发挥治疗上有用的效果。治疗有效浓度可通过在治疗疾病的已知体外和体内模型系统中测试化合物来经验确定。
[0183]
本发明的化合物和组合物可封装在多剂量或单剂量容器中。所述封闭化合物和组合物可在套件中提供，例如，包括可组装以供使用的部件。例如，可以提供冻干形式的复合抑制剂和合适的稀释剂作为分离组分，以便在使用前进行组合。一种试剂盒可包括用于共同施用的化合物抑制剂和第二治疗剂。抑制剂和第二治疗剂可以作为单独的组成部分提供。试剂盒可包括多个容器，每个容器容纳一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选适于期望的给药模式，包括但不限于用于口服给药的片剂、凝胶胶囊、缓释胶囊等；用于肠胃外给药的产品、预充注射器、安瓿、小瓶等；以及用于局部给药的贴片、医疗垫、面霜等。
[0184]
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收率、失活率和排泄率、剂量表、给药量以及本领域技术人员已知的其他因素。
[0185]
活性成分可一次施用，或可分为若干小剂量，每隔一段时间施用。据了解，治疗的精确剂量和持续时间是所治疗疾病的一个函数，可使用已知的试验方案或通过体内或体外试验数据外推经验确定。需要注意的是，浓度和剂量值也可能随病情的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个人需要和服用或监督服用组合物的人员的专业判断，随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅为示例性的，并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
[0186]
如果需要口服，则该化合物应以保护其免受胃酸性环境影响的组合物形式提供。例如，该组合物可配制成肠衣，其在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。该组合物也可与抗酸剂或其他此类成分组合配制.
[0187]
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体，并可压缩成片剂或封装在明胶胶囊中。出于口服治疗给药的目的，活性化合物可与赋形剂结合并以片剂、胶囊或片剂的形式使用。医药上相容的粘合剂和辅助材料可作为组合物的一部分包括在内。
[0188]
片剂、药丸、胶囊、片剂等可含有以下任何一种具有类似性质的成分或化合物：粘合剂，例如但不限于黄芩胶、金合欢胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁；镀金剂，例如但不限于胶体二氧化硅；一种甜味剂，如蔗糖或糖精；以及香料，如薄荷、水杨酸甲酯或水果香料。
[0189]
当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的材料外，还可含有液体载体，如脂肪油。此外，剂量单位形式可以包含各种其他材料，这些材料改变了剂量单位的物理形式，例如，糖和其他肠道制剂的涂层。所述化合物还可作为糖浆、悬浮液、糖浆、晶片、口香糖等的成分施用。糖浆除含有活性化合物外，还可含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和色素以及香料。
[0190]
活性材料也可与不损害所需作用的其他活性材料或补充所需作用的材料混合。
[0191]
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括以下任何成分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水、固定油、天然植物油，如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪载体，例如油酸乙酯等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗坏血酸和亚硫酸氢钠等抗氧化剂；螯合剂，如乙二胺四乙酸(edta)；缓冲液，如醋酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠和葡萄糖。家长内部制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的多剂量瓶中。可根据需要加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
[0192]
静脉给药时，合适的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)和含有增稠剂和增溶剂的溶液，如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物。包括组织靶向脂质体的脂质体悬浮液也可适合作为药学上可接受的载体。这些可根据已知方法制备，例如，如美国专利第4522811号中所述。
[0193]
活性化合物可使用保护化合物不被迅速从体内清除的载体制备，例如缓释制剂或涂层。此类载体包括控释制剂，例如但不限于植入物和微胶囊递送系统，以及可生物降解的生物相容性聚合物，例如胶原蛋白、乙烯-醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚正交酯、聚乳酸等。本领域技术人员已知制备此类制剂的方法。
[0194]
本发明化合物可经肠内或肠外给药。当经口服给药时，本发明化合物可以用于经口服的常用剂型，如本领域技术人员所熟知。这些剂型包括片剂和胶囊的常用固体单位剂型以及溶液、悬浮液和糖浆等液体剂型。当使用固体剂型时，优选其为缓释型，以便本发明化合物每天仅需施用一次或两次。
[0195]
患者每天服用1、2、3或4次口服剂型。优选本发明化合物施用三次或更少次数，更优选每日一次或两次。因此，优选以口服剂型施用本发明化合物。优选的是，无论使用何种口服剂型，其设计应能保护本发明化合物免受胃酸性环境的影响。本领域技术人员熟知肠溶片。此外，本领域技术人员也熟知填充有小球的胶囊，每个小球都经过涂层以防止胃酸。
[0196]
当口服给药时，治疗或预防ad的有效给药量为约0.1mg/天至约1000mg/天。优选口服剂量为约1mg/天至约100mg/天。更优选的是，口服剂量为约5mg/天至约50mg/天。可以理解的是，虽然患者可以以一种剂量开始服用，但随着患者病情的变化，该剂量可能会随时间而变化。
[0197]
本发明化合物也可有利地以纳米晶体分散剂配方递送。例如，在美国专利第
5145684号中描述了此类制剂的制备。美国专利中描述了hiv蛋白酶抑制剂的纳米晶体分散体及其使用方法。纳米晶体制剂通常提供药物化合物更高的生物利用度。
[0198]
本发明化合物可通过静脉注射、静脉注射、depo-im、sc或depo-sc等方式进行肠外给药。当以肠外给药时，应提供约0.5至约100mg/天、优选约5至约50mg/天的治疗有效量。当积存注射用于每月注射一次或每两周注射一次时，剂量应为约0.5mg/天至约50mg/天，或每月剂量为约15mg至约1500mg。部分原因是阿尔茨海默病患者健忘，因此首选非肠道剂型为depo制剂。
[0199]
本发明化合物可舌下给药。当以舌下给药时，本发明化合物应每日给药1至4次，剂量为上述im给药量。
[0200]
本发明化合物可经鼻内给药。当通过该途径给予时，如本领域技术人员所知，适当的剂型为鼻喷雾剂或干粉。用于鼻腔给药的本发明化合物的剂量为上述im给药的剂量。
[0201]
本发明化合物可经鞘内给药。当通过该途径给予时，适当的剂型可以是本领域技术人员已知的母体剂型。鞘内给药的本发明化合物的剂量为上述im给药的剂量。
[0202]
本发明化合物可局部施用。通过这种途径给药时，合适的剂型是乳膏、软膏或贴剂。由于要施用的本发明化合物的量，优选该贴剂。局部给药时，剂量为约0.5mg/天至约200mg/天。因为一个补丁可以提供的数量是有限的，所以可以使用两个或多个补丁。贴片的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知递送治疗有效量的本发明化合物。如本领域技术人员所知，本发明化合物可通过栓剂经直肠给药。当通过栓剂施用时，治疗有效量为约0.5mg至约500mg。
[0203]
本发明化合物可通过本领域技术人员已知的植入物施用。当通过植入物施用本发明化合物时，治疗有效量为上文所述的用于长期施用的量。
[0204]
本发明化合物的使用方式、给药途径、药物剂型和给药计划与上述相同，用于预防疾病或治疗mci(轻度认知障碍)患者，预防或延迟从mci进展为ad患者的阿尔茨海默病发作，用于治疗患有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血患者，用于治疗脑淀粉样血管病并预防其潜在后果，即单次和复发性肺叶出血，用于治疗其他退行性痴呆，包括血管和退行性混合性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆，痴呆症与皮质基底变性和弥漫性路易体型阿尔茨海默病有关。
[0205]
本发明化合物可相互组合使用，或与用于治疗或预防上述疾病的其他治疗剂或方法结合使用。此类药物或方法包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林(四氢氨基吖啶，商品名为)、盐酸多奈哌齐(商品名为)和利凡斯汀(商品名为)；γ分泌酶抑制剂；消炎剂，如环氧合酶ii抑制剂；抗氧化剂，如维生素e和银杏内酯；免疫学方法，例如，用β肽免疫或施用抗aβ肽抗体；他汀类；以及直接或间接神经营养剂，如ait-082(emilieu，2000,arch.neurol.57:454)，以及未来的其他神经营养因子。
[0206]
本领域技术人员应清楚，给药的确切剂量和频率将取决于给药的本发明特定化合物、治疗的特定情况、治疗的严重程度、特定患者的年龄、体重、一般身体状况，以及该病人可能正在服用的其他药物，这是精通本领域的医师所熟知的。
[0207]
例子
[0208]
合成方法
[0209]
可通过应用以下方法制备符合化学结构通式(i)的化合物。
[0210]
方案1：表1中未取代吡啶-4-基化合物的一般合成。
[0211][0212]
方案2：反向酰胺连接化合物的一般合成
[0213]
方案3：表1中取代吡啶-4-基化合物的一般合成。
[0214][0215]
方案4：me-pom取代化合物的合成，作为表3和表4中化合物的样品
[0216]
示例1:n-(4-(2-(二甲氨基)丙基)苯基)-4-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
[0217][0218]
步骤1：二甲基-[1-甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-胺]
[0219]
在室温氮气保护下，向溶于100ml二氯甲烷中的1-(4-硝基苯基)-丙烷-2-酮(0.7g，4mmol)溶液中添加二甲胺(1ml，6ml)，搅拌30min，然后在3小时内缓慢添加nabh(oac)3(1.5g)份。反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水终止反应。分离的水层用4naoh中和。加naoh至ph＝8-9，并用二氯甲烷萃取。有机层用na2so4干燥，浓缩。残渣在mtbe中成浆，并添加二恶烷中的4n hcl(5ml)。通过过滤收集沉淀，得到呈灰白色固体的二甲基-[1-甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-胺(hcl板条)(0.8g，81％)。
[0220]
步骤2:4-(2-二甲氨基丙基)-苯胺
[0221]
在氮气保护下，向100ml甲醇中的二甲基-[1-甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-胺(0.8g)溶液中添加10％(100mg)的钯(c)。用h2吹扫反应混合物三次，并在h2气下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液浓缩得到4-(2-二甲氨基丙基)-苯胺(0.7g)。
[0222]
步骤3:n-(4-(2-(二甲氨基)丙基)苯基)-4-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
[0223]
将4-(2-二甲氨基丙基)-苯胺(0.5g)、hatu(0.8g)和二苯乙酸(1.2ml)添加到0℃下100ml dmf中的3-(2-吡啶-3-基嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(0.7g)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后注入冰水(800ml)。用etoac萃取混合物，用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后浓缩。收集的粘性细固体在mtbe中成浆，并在室温下搅拌2小时，过滤并干燥以获得黄色固体形式的化合物1(0.9g，74％)。ms:[m+h]+：467.2；hplc纯度：100.0％
[0224]
示例2：4-甲基-n-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-3-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
[0225][0226]
将4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(0.6g)、hatu(0.9g)和dipea(1.3ml)添加到0℃下100ml dmf中的3-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(0.7g)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后注入冰水。在室温下搅拌浆液，过滤，并用mtbe洗涤，得到呈浅棕色固体的化合物2(1.1g，81％)ms:[m+h]+：479.2；hplc纯度：97.9％。
[0227]
示例3：aβ40和aβ42产生的测定
[0228]
aβ40和aβ42肽链是形成有毒aβ的主要组成部分。抑制aβ40和aβ42的产生和/或增加aβ40和aβ42的清除率是治疗ad药物开发的重要策略。开发γ-分泌酶抑制剂、bace抑制剂和aβ抗体属于这一类。研究发现，抗癌药物伊马替尼和尼罗替尼能够降低ad的两个致病特征aβ和tau聚集。伊马替尼和尼罗替尼通过抑制aβ40和aβ42的产生以及介导自噬降解途径降低aβ40和aβ42的水平。由于其有限的脑渗透性和不强的活性，本专利开发并公开了具有改进的脑渗透性的更有效的伊马替尼和尼罗替尼类似物。例如，在elisa分析中，伊马替尼类似物1在降低aβ40和aβ42水平方面比伊马替尼更有效(图1和2)。这些伊马替尼类似物在ad动物研究中也显示了体内疗效(sun.j.med.chem.2019,3122-3134)
[0229]
在基于细胞的分析中，通常，6孔组织培养板以4.0x105
–
4.5x105n2a695细胞/毫升、2毫升/孔的速度接种，进行过夜培养。小心地移除培养基，并将含有一定浓度化合物的新鲜培养基轻轻地分层到粘附细胞上(》95％融合)。将细胞与化合物在37℃、5％co2中培养5小时后，收集培养基。为了测量培养基中的可溶性aβ浓度，将其转移至96孔板(人源aβ40多肽)或96孔v-plex+msd板(用于aβ肽1(6e10)试剂盒(目录号k15200g)中，并按照制造商说明进行处理。使用perkin elmer envision和sq120 msd elisa阅读器测量aβ信号。
[0230]
化合物2为尼罗替尼类似物。如体内pk研究所示，与尼罗替尼和伊马替尼相比，本文所述化合物1和2以及其他尼罗替尼类似物显示出显著改善的脑透过性。
[0231]
示例4：体内pk研究：
[0232]
在药代动力学研究中，向三只sprague-dawley大鼠口服化合物1和2。给药前，动物们禁食一夜。给药后4小时恢复食物供应。在给药后8个时间点采集血样：0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时。每个时间点有三个样本。采集24小时血样后采集脑组织。通过lc-ms/ms分析血液和大脑中的药物浓度。分析结果通过分析内标的qc对照样品进行确认。大于66.7％的质量控制样品的准确度应在已知值的80％-120％之间。标准参数集，包括曲线下面积(auc
(0-t)
和auc
(0-∞)
),消除半衰期(t
1/2
)、最大血浆浓度(c
max
)、达到最大血浆浓度的时间(t
max
)通过fda认证的药代动力学程序phoenix winnonlin 7.0(pharsight，usa)中的分析模块进行计算。通过脑组织中的浓度与血浆中的浓度计算脑与血浆浓度的比率。在尼罗替尼的动物研究和临床试验中，患者脑脊液与血浆的尼罗替尼药
物浓度比例仅为0.5-1％。本专利的尼罗替尼类似物(化合物1和2)具有更高的活性和显著改善的脑通透性，在治疗神经退行性疾病(包括ad、pd和其他疾病)方面具有巨大潜力。
[0233]
表5：化合物1和2的pk参数
[0234]