作为CXCR4调节剂的咪唑啉衍生物的制作方法

作为cxcr4调节剂的咪唑啉衍生物
1.本发明提供新的式(i)化合物和含有这些化合物的药物组合物。式(i)化合物可作为cxcr4调节剂，特异性靶向cxcr4次要(minor)口袋，并且进一步发现其可抑制免疫细胞中炎性细胞因子的产生，这使得所述化合物就用于治疗，特别是用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病(interferonopathy)，例如红斑狼疮、皮肌炎或类风湿性关节炎而言，具有高度优势。
2.免疫系统紊乱是许多疾病的基础，所述疾病可分为两类：影响先天免疫系统的自身炎症性疾病和涉及自适应免疫系统的自身免疫性疾病。在所述两种情况下，免疫系统攻击生物体的正常成分，认为它们是外来的。这会致病，并在特定器官(例如胰腺的1型糖尿病或脑部的多发性硬化)或全身(例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮，sle)引起病变。所述疾病长期发展，有复发和缓解阶段。在所述功能障碍的根源上，自我耐受机制的失败是由多种遗传、激素和环境因素引起的，而目前仍有很大的误解。
3.一些自身免疫性疾病是罕见的，影响少于五千分之一的个体。但总的来说，它们是常见的，主要影响女性，并且总体流行率大约为5％至10％。例如，类风湿性关节炎是最常见的疾病之一，据估计在法国的患病率是：每100 000名妇女中，有1000-4000人患有类风湿性关节炎(比男性的患病率少4倍)。
4.细胞因子是参与细胞信号传导的小蛋白质，协调免疫反应。因此，靶向细胞因子已成为治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病，以及慢性病毒感染和炎症性疾病(例如败血症)的一种真正的治疗选择。
5.干扰素病
6.i型干扰素(ifn-i)是关键的免疫反应介质，并且在人类中由13种ifn-α亚型以及ifn-β、ifn-ε、ifn-κ和ifn-ω组成。i型ifns通过共同受体(ifnar)发出信号，该受体广泛表达并由两种跨膜蛋白ifnar1和ifnar2形成。ifnar结合导致细胞质激酶jak1和tyk2的激活，从而形成转录因子复合物isgf3。该复合物移位至细胞核，以促进ifn刺激基因(isg)的转录。i型干扰素具有抗增殖和免疫调节作用，并且对控制病毒感染和传播至关重要。然而，ifn-i的持续过量产生可能对宿主有害。ifn-i的负面影响通过一类统称为1型干扰素病的疾病得到很好的说明(gitiaux c等人，arthritis rheumatol，2018，70，134-145；melki i等人，j allergy clin immunol，2017，140，543-552e545；rice gi等人，j clin immunol，2017，37，123-132；rodero mp等人，j exp med，2017，214，1547-1555；rodero mp等人，nature communications，2017，8，2176)，所述疾病包括罕见的单基因疾病和复杂的自身炎症/自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(sle)。
7.i型干扰素引发的自身炎症和自身免疫
8.i型干扰素病包含越来越多的由遗传决定的疾病，所述疾病主要由先天免疫系统的紊乱引起。术语i型干扰素病的提出是认识到i型ifn的异常上调是这组新疾病的一个统一表型(crow yj，curr opin immunol，2015，32，7-12)。尽管存在显著的表型异质性，i型干扰素病通常以系统性自身炎症和不同程度的自身免疫或免疫缺陷为特征。根据目前确定的分子缺陷，致病性i型ifn反应可由下述因素引起，即(a)内源性核酸的异常积累或异常化学
修饰，(b)核酸传感器或i型ifn信号通路下游成分的敏感性增强或配体非依赖性激活，(c)核酸诱导的i型ifn信号的负调控受损，或(d)与核酸感应无关的调节i型ifn反应途径中的缺陷(lee-kirsch ma，annu rev med，2017，68，297-315)。
9.i型干扰素病包括例如aicardi-gouti
è
res综合征(ags)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病(rvcl)、家族性冻疮性狼疮(chbl)、系统性红斑狼疮(sle)、幼年发病的sting-相关性血管病(savi)、辛-梅二氏综合征(singleton-merten syndrome，sgmrt)、脊椎软骨发育不良(spencd)，isg15缺乏、蛋白酶体-相关的自身炎症综合征和腺苷脱氨酶2缺乏。
10.通过观察到i型ifnar基因敲除小鼠狼疮模型的疾病活动性降低，刺激了旨在抑制自身免疫性疾病中i型ifn产生的疗法的发展。虽然已经检测到sle中ifn的上调很长时间了，但是抗ifn疗法发展非常缓慢(felten r等人，autoimmunity reviews，2018，17，781-790)。这不仅是由于没有有效的阻断干扰素的方法，而且由于抗干扰素疗法导致感染或肿瘤的高风险(crow mk，rheumatic diseases clinics of north america，2010，36，173-186)。存在下调sle的ifn通路的可能方法，但是对于这一弱势群体患者来说，用于降低感染性疾病发生频率和严重程度增加的风险的更个人化的调节i型ifn系统的方法将是一个重大的治疗飞跃。目前，一些临床试验正在进行中。鉴于有希望的结果，ifn-α单克隆抗体西法木单抗(sifalimumab)的疗效目前正在ii期临床试验中进行研究。根据初步结果，与安慰剂组相比，实验组有明显改善，并且单次注射抗-ifn-α抗体可使ifn标签(signature)持续中和。在所述研究中，研究人员发现西法木单抗不仅抑制sle全血中的ifn-α水平，而且抑制sle皮肤组织中的ifn-α水平。到目前为止，没有报道抗-ifn-α-治疗的患者中，严重病毒感染的增加，这可能是由于除ifn-α外，还有其他几种i型ifns，具有较强的抗病毒活性。
11.自身炎症性疾病
12.自身炎症性疾病是炎症细胞因子参与发病机制的病症。其特征是免疫激活、浸润和细胞因子的异常产生。所述疾病包括病症例如风湿性炎性疾病、皮肤炎性疾病、肺部炎性疾病、肌肉炎性疾病、肠道炎性疾病、脑部炎性疾病和自身免疫性疾病。
13.在这一大类疾病中，类风湿性关节炎(ra)是一种主要影响关节的长期自身免疫性疾病(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。ra通常会导致关节发热、肿胀和疼痛。休息后疼痛和僵硬往往加重。最常见地，手腕和手受累，身体两侧通常有相同的关节受累(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis)。所述疾病也可影响身体的其他部位(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。这可能导致红细胞计数低，以及心脏周围发炎。也可能出现发烧和低能量。通常，症状会在数周到数月内逐渐出现。虽然类风湿性关节炎的病因尚不清楚，但认为它与遗传和环境因素有关(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis)。潜在的机制包括机体免疫系统攻击关节(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。这会导致关节囊发炎和增厚(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。其还影响下面的骨骼和软骨(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。诊断主要基于一个人的体征和症状。x光和实验室检查可有助于诊断或排除具有类似症状的其他疾病(smolen js等人，the lancet，2016，388，2023-2038)。其他类似的疾病包括系统性红斑狼疮、银屑病性关节炎和纤维肌痛等。
rheumatism，2010，62，3436-3446)。进一步证明，组胺的天然胺和合成模拟物(clobenpropit)对cxcr4的结合强烈抑制原代人外周树突状细胞(pdc)上的病毒诱导的炎性细胞因子的产生(smith n等人，nature communications，2017，8，14253；wo 2017/216368)。为了鉴定具有类似性质的合成化合物，搜索具有类似结构的已知cxcr4配体。令人兴奋地，cxcr4的第一个共结晶结构是用一种称为it1t的小化合物实现的，该化合物与clobenpropit具有很强的结构同源性(wu b等人，science，2010，330，1066-1071)。it1t与变构深袋结合，该深袋似乎与fda批准的cxcr4配体amd3100(普乐沙福)的结合位点不同(rosenkilde mm等人，j biol chem，2007，282，27354-27365；rosenkilde mm等人，j biol chem，2004，279，3033-3041)。对于amd3100结合位点，将所述口袋称为主要口袋，而对于it1t结合位点，称为次要口袋(wu b等人，science，2010，330，1066-1071)，为独特的生物活性打开了可能性。“it1t口袋”基于结构和配体的虚拟筛选组合(mishra rk等人，scientific reports，2016，6，30155)，确定了一组具有cxcl12激动剂或拮抗剂性质的小分子，首次证明了该口袋的功能。it1t和clobenpropit(cb)之间的结构相似性，以及分子模型预测支持共同结合位点的观点。已经证明，如用cb所观察到的，it1t还在体外控制炎症(由树突状细胞、nk细胞和单核细胞产生干扰素)以及类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮模型中在体内控制炎症(wo2017/216368)。所述验证cxcr4次要口袋(it1t结合口袋)作为一种防止炎性细胞因子产生的工具，与参与细胞迁移的amd3100的cxcr4主要口袋不同(rosenkilde mm等人，j biol chem，2007，282，27354-27365；wu b等人，science，2010，330，1066-1071)。因此，这项工作清楚地表明，cxcr4次要口袋靶向分子构成炎症、自身免疫和自身炎症性疾病以及i型干扰素病的一种有希望的治疗策略。
23.尽管文献中已报道各种cxcr4配体(debnath b等人，theranostics，2013，3，47-75；thoma g等人，j med chem，2008，51(24)，7915-20；wu b等人，science，2010，330，1066-1071；rosenkilde mm等人，j biol chem，2004，279，3033-3041；rosenkilde mm等人，j biol chem，2007，282，27354-27365；mishra rk等人，scientific reports，2016，6，30155；mona ce等人，org biomol chem，2016，14(43)，10298-10311；bai r等人，eur j med chem，2017，126，464-475；mosley ca等人，expert opin ther pat，2009，19(1)，23-38；smith n等人，nature communications，2017，8，14253；wo 2017/216368；ep-a-1 431 290)，它们都未显示抑制炎性细胞因子的产生。此外，cxcr4-cxcl12信号通路的长期抑制在体内会具有高度毒性。事实上，转基因动物实验已表明，该通路对于b淋巴细胞发育、维持骨髓基质细胞微环境(stromal cell niche)中的造血干细胞池、心脏血管形成、胃肠道血管化、胰腺分支形态、以及小脑形成是必不可少的(tsuchiya a等人，dig dis sci，2012，57(11)，2892-2900)。因此，cxcr4-cxcl12通路的长期抑制具有心脏毒性、肌肉再生、神经保护或胚胎发育障碍的高风险，以及肝损伤的增加的风险(tsuchiya a等人，dig dis sci，2012，57(11)，2892-2900；li m等人，trends neurosci，2012，35(10)，619-628；odemis v等人，mol cell neurosci，2005，30(4)，494-505；cash-padgett t等人，neurosci res，2016，105，75-79)。所述解释为什么尽管目前的cxcr4拮抗剂可以通过急性或慢性低剂量给药使用，但到目前为止已经避免长期高剂量给药。在炎症性、自身免疫性或自身炎症性疾病的情况下，使用诱导免疫细胞例如单核细胞从骨髓迁移到血液的治疗也可能极其有害，其中所述细胞负责病理学。因此，就炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和干扰素病的治疗干预而言，
对于新型和改良的cxcr4调节剂，尤其是cxcr4次要口袋靶向分子仍然存在未满足的需求，所述cxcr4次要口袋靶向分子阻止炎症细胞因子的致病性产生，同时具有对cxcr4-cxcl12信号的最小影响。
24.us 4,349,674公开氨基甲酰硫代甲酸的某些喹喔啉酯类。然而，所述文献中描述的所有化合物均基于喹喔啉-2-基氨基甲酰硫代甲酸酯骨架，其中喹喔啉基团通过其2-位连接到氨基甲酰硫代甲酸酯基团的硫原子。如下文所定义的，根据本发明的式(i)化合物不包含如us 4,349,674中所公开的具有喹喔啉-2-基的所述化合物。
25.fr 2 201 094涉及一些2-[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]异硫脲衍生物，其都包含连接至硫乙基基团的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基基团。然而，根据本发明的式(i)不包含fr 2 201 094中公开的所述含2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基基团的化合物。
[0026]
horiuchi j等人，chem pharm bull，1989，37(4)，1080-1084描述某些异硫脲衍生物的合成，包括化合物2-咪唑啉-2-基2-喹啉甲基硫化物二盐酸盐(12i)。然而，根据本发明的式(i)化合物不包含如horiuchi j等人所公开的具有喹啉-2-基基团的所述化合物。
[0027]
us 4,205,071公开含有杂环基团的具体异硫脲衍生物，该杂环基团通过环氮原子连接，并选自吡咯烷、哌啶、吗啉、4-(低级烷基)-哌嗪和六氢-1h-氮杂然而，根据本发明的式(i)化合物不包含如us 4,205,071中所教导的具有通过环氮原子连接的任何前述杂环基团的所述化合物。
[0028]
gb 847,701涉及某些硫醚化合物，所有这些硫醚化合物均含有未取代或取代的吡啶-n-氧化物或喹啉-n-氧化物基团，该基团通过2位连接到相应硫醚化合物的硫原子上，其中，吡啶-n-氧化物或喹啉-n-氧化物上的取代基为含有不超过三个碳原子或卤素原子的烷基或烷氧基。与之相反，根据本发明的式(i)化合物不包含任何如gb 847,701中所公开的含有通过2位连接的吡啶-n-氧化物或喹啉-n-氧化物基团的化合物。
[0029]
在本发明的上下文中，令人惊讶地发现，本文提供的式(i)化合物特异性靶向cxcr4次要口袋(it1t结合口袋)，是干扰素和炎性细胞因子产生的强效抑制剂，同时对cxcr4-cxcl12信号通路显示极小至检测不到的影响，这使得所述化合物在治疗中非常有利，特别是在治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病，例如红斑狼疮、皮肌炎或类风湿性关节炎中。
[0030]
因此，本发明涉及下述式(i)化合物
[0031][0032]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0033]
在式(i)中，基团x选自
[0034]
r1选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-o(c
1-5
烷基)、-co(c
1-5
烷基)、-coo(c
1-5
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团、所述-co(c
1-5
烷基)中的烷基基团，以及所述-coo(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个基团r
alk
取代，并且进一步，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0035]r2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
各自独立地是基团-l
20-r
20
或替代地：
[0036]-r
2a
和r
3a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代，和/或
[0037]r3a
和r
4a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代，和/或
[0038]r4a
和r
5a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代；和
[0039]-如果r
2a
未与r
3a
相互连接，则r
2a
和r
2b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代，和/或
[0040]
如果r
3a
未与r
2a
或r
4a
相互连接，则r
3a
和r
3b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代，和/或
[0041]
如果r
4a
未与r
3a
或r
5a
相互连接，则r
4a
和r
4b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代，和/或
[0042]
如果r
5a
未与r
4a
相互连接，则r
5a
和r
5b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代；和
[0043]-如果r
2b
未与r
2a
相互连接，或者如果r
4b
未与r
4a
相互连接，则r
2b
和r
4b
可相互连接，以形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换，或者
[0044]
如果r
2b
未与r
2a
相互连接，或者如果r
5b
未与r
5a
相互连接，则r
2b
和r
5b
可相互连接，以形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换，或者
[0045]
如果r
3b
未与r
3a
相互连接，或者如果r
5b
未与r
5a
相互连接，则r
3b
和r
5b
可相互连接，形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换；和
[0046]-r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
中任何剩余的、未互相连接的基团可各自独立地是基团-l
20-r
20
。
[0047]
r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷
基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0048]
l
20
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自独立地被选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
21
、-nr
21r21
、-nr
21
or
21
、-cor
21
、-coor
21
、-ocor
21
、-conr
21r21
、-nr
21
cor
21
、-nr
21
coor
21
、-oconr
21r21
、-sr
21
、-sor
21
、-so2r
21
、-so2nr
21r21
、-nr
21
so2r
21
、-so3r
21
和-no2中的一个或多个基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基包含的一个或多个-ch
2-单元任选地被独立选自-o-、-nr
21-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0049]r20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
22
、-nr
22r22
、-nr
22
or
22
、-cor
22
、-coor
22
、-ocor
22
、-conr
22r22
、-nr
22
cor
22
、-nr
22
coor
22
、-oconr
22r22
、-sr
22
、-sor
22
、-so2r
22
、-so2nr
22r22
、-nr
22
so2r
22
、-so3r
22
、-no2、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0050]r21
和r
22
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基任选地被一个或多个基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0051]ralk
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0052]rcyc
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷
基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0053]
l
ac
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步地其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0054]rac
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个基团取代。
[0055]
n是0、1或2。
[0056]
l是共价键或c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团r
l
取代，并且进一步地，其中所述亚烷基中所含的一个或多个-ch
2-单元各自任选地被独立选自亚环烷基和亚杂环烷基的基团替换。
[0057]rl
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、＝o、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、-cf3、-cn、环烷基和杂环烷基。
[0058]
基团het是环状基团，其选自下述基团中的任何一个：
[0059]
[0060]
[0061][0062]
其中每个上述基团任选地被一个或多个基团r
het
取代；
[0063]
其中m各自独立地是1、2或3；
[0064]
其中各环原子y独立选自s、o、so2、nh和ch2；
[0065]
其中各环原子z独立地是c或n；和
[0066]
其中环中所示的符号“(n)”表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子。
[0067]rn
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-o(c
1-5
烷基)、-co(c
1-5
烷基)、-coo(c
1-5
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-o(c
1-5
烷基)的烷基基团、所述-co(c
1-5
烷基)的烷基基团和所述-coo(c
1-5
烷基)的烷基基团各自任选地被一个或多个基团r
alk
取代，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代，并且进一步地，其中，连接到同一氮原子的任何两个基团rn也可相互连接，与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0068]rhet
各自独立地是基团-l
h1-r
h1
；连接到het的同一碳环原子的任何两个基团r
het
也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个基团r
cyc
取代；连接到het的不同环原子的任何两个基团r
het
也可以相互连接，以形成c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个基团r
cyc
取代，并且其中所述亚烷基包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0069]
l
h1
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h2
、-nr
h2rh2
、-n
+rh2rh2rh2
、-nr
h2
or
h2
、-cor
h2
、-coor
h2
、-ocor
h2
、-conr
h2rh2
、-nr
h2
cor
h2
、-nr
h2
coor
h2
、-oconr
h2rh2
、-sr
h2
、-sor
h2
、-so2r
h2
、-so2nr
h2rh2
、-nr
h2
so2r
h2
、-so3r
h2
和-no2的一个
或多个基团取代，并且进一步地，所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nr
h2-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0070]rh1
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h3
、-nr
h3rh3
、-n
+rh3rh3rh3
、-nr
h3
or
h3
、-cor
h3
、-coor
h3
、-ocor
h3
、-conr
h3rh3
、-nr
h3
cor
h3
、-nr
h3
coor
h3
、-oconr
h3rh3
、-sr
h3
、-sor
h3
、-so2r
h3
、-so2nr
h3rh3
、-nr
h3
so2r
h3
、-so3r
h3
、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0071]rh2
和r
h3
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基任选地被一个或多个基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0072]
此外，根据本发明，从式(i)中排除下述化合物：
[0073]
3-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
[0074]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0075]
3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0076]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-1-(2-巯基-4,5-二氢-1h-咪唑-1-基)乙酮；
[0077]
5-氯-6-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-2,4-二醇；
[0078]
5-甲基-6-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-2,4-二醇；
[0079]
6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0080]
2-氯-6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0081]
2-氨基-6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0082]
8-异丙氧基-7-(1-甲基-1h-咪唑-2-基硫基)-5-(1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)喹啉；和
[0083]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-1-(吡啶-3-基)乙酮。
[0084]
本发明还涉及药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药物。
[0085]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病。
[0086]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病。
[0087]
本发明同样涉及治疗或预防炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或干扰素病的方法，该方法包括将式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或含有任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用至需要其的个体(优选人)。应当理解，根据所述方法，将治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(或药物组合物)给药。
[0088]
根据本发明治疗或预防的疾病/病患，即炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和干扰素病，具体包括风湿性炎症性疾病、皮肤炎症性疾病、肺部炎症性疾病、肌肉
炎症性疾病，肠道炎症性疾病、脑炎症性疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病或i型干扰素病。
[0089]
根据本发明治疗或预防的干扰素病(或i型干扰素病)优选地选自aicardi-gouti
è
res综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的sting-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良)、系统性红斑狼疮、isg15缺乏症或与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与dnaseii缺乏、蛋白酶体缺乏(candle/praas)、trex1缺乏、ifih1功能增强(gof)、sting gof、ddx58 gof、cecr1缺乏、adar1缺乏、rnaseh2缺乏、rnaset2缺乏、dnase1l3缺乏、补体缺乏(c1q、c3和/或c4)、acp5缺乏或samhd1缺乏相关的干扰素病)。
[0090]
炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病优选地选自家族性地中海热、tnf受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎(aphthous stomatitis)、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症d伴周期性发热综合征、muckle-wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、a20单倍体不足、il-36受体拮抗剂缺乏、card14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、plcg2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与mefv缺乏、mefv功能增强(gof)、mfv缺乏、tnfrsf1a gof、nod2 gof、nlrp3 gof、pstpip1 gof、a20 lof、il36rn缺乏、card14 gof、nlrc4 gof、il10 ra/rb缺乏、il-10缺乏、nod2 gof或plcg2 gof相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、ii型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
[0091]
因此，本发明具体涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防下述疾病/病患中的任何一种：风湿性炎症性疾病、皮肤炎症性疾病、肺部炎症性疾病、肌肉炎症性疾病、肠道炎症性疾病、脑炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、i型干扰素病、aicardi-gouti
è
res综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的sting-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良)、isg15缺乏症、与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与dnaseii缺乏、蛋白酶体缺乏(candle/praas)、trex1缺乏、ifih1功能增强(gof)、sting gof、ddx58 gof、cecr1缺乏、adar1缺乏、rnaseh2缺乏、rnaset2缺乏、dnase1l3缺乏、补体缺乏(c1q、c3和/或c4)、acp5缺乏或samhd1缺乏相关的干扰素病)、家族性地中海热、tnf受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症d伴周期性发热综合征、muckle-wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗
剂缺乏、a20单倍体不足、il-36受体拮抗剂缺乏、card14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、plcg2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与mefv缺乏、mefv功能增强(gof)、mfv缺乏、tnfrsf1a gof、nod2 gof、nlrp3 gof、pstpip1 gof、a20 lof、il36rn缺乏、card14 gof、nlrc4 gof、il10ra/rb缺乏、il-10缺乏、nod2 gof或plcg2 gof相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、ii型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
[0092]
优选地，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防任何下述疾病/病患：aicardi-gouti
è
res综合征、家族性冻疮性狼疮、辛-梅二氏综合征、蛋白酶体相关自身炎症综合征、腺苷脱氨酶2缺乏症、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、幼年发病的sting-相关性血管病、脊椎软骨发育不良(例如伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良)、isg15缺乏症、与遗传功能障碍相关的干扰素病(例如与dnaseii缺乏、蛋白酶体缺乏(candle/praas)、trex1缺乏、ifih1功能增强(gof)、sting gof、ddx58 gof、cecr1缺乏、adar1缺乏、rnaseh2缺乏、rnaset2缺乏、dnase1l3缺乏、补体缺乏(c1q、c3和/或c4)、acp5缺乏或samhd1缺乏相关的干扰素病)、家族性地中海热、tnf受体相关周期性发热综合征、周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、宫颈腺炎、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮、blau综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病、家族性冷性自身炎症综合征、高免疫球蛋白血症d伴周期性发热综合征、muckle-wells综合征、慢性小儿神经皮肤和关节综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏、a20单倍体不足、il-36受体拮抗剂缺乏、card14-介导的银屑病、炎症性肠病(例如早发性炎症性肠病)、plcg2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调、与遗传功能障碍相关的炎症性疾病(例如与mefv缺乏、mefv功能增强(gof)、mfv缺乏、tnfrsf1a gof、nod2 gof、nlrp3 gof、pstpip1 gof、a20 lof、il36rn缺乏、card14 gof、nlrc4 gof、il10ra/rb缺乏、il-10缺乏、nod2 gof或plcg2 gof相关的炎性疾病)、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、痛风、特发性幼年关节炎、银屑病性关节炎、湿疹、银屑病、硬皮病、系统性红斑狼疮、氏综合征、皮肌炎、重叠性肌炎、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、克罗恩病、氏病、溃疡性结肠炎、败血症、巨噬细胞激活综合征、急性呼吸窘迫综合征、ii型糖尿病、哮喘、慢性创伤、自闭症、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、幼年型皮肌炎或与病毒感染相关的炎症并发症(例如与埃博拉、登革热、麻疹或脑膜炎相关的炎症并发症)。
[0093]
更优选地，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防类风湿性关节炎、皮肌炎(如幼年型皮肌炎)或系统性红斑狼疮。
[0094]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为研究中的c-x-c趋化因子受体4型(cxcr4)调节剂，尤其是作为调节cxcr4的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为cxcr4调节剂的体外用途，
并特别是式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为cxcr4调节剂的研究工具化合物的体外用途。本发明同样涉及调节cxcr4的方法，尤其是体外方法，该方法包括应用式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及调节cxcr4的方法，该方法包括将式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物施用至受试样品(例如生物样品)或受试动物(例如非人受试动物)。本发明还涉及调节样品(例如生物样品)中cxcr4的方法，特别是体外方法，该方法包括将式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物施用至所述样品。本发明还提供调节cxcr4的方法，该方法包括使受试样品(例如生物样品)或受试动物(例如非人受试动物)与式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。术语“样品”、“受试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物或者细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)中获得的活检材料或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其他体液或其提取物。应当理解，术语“体外”在该特定上下文中是在“活的人体或动物体外”的意义上使用的，其特别包括用人工环境例如可诸如在烧瓶、试管、petri培养皿、微量滴定板等中提供的水溶液或培养基中的细胞、细胞提取物或亚细胞提取物和/或生物分子完成的实验。
[0095]
下文中，将更详细地描述式(i)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物
[0096][0097]
式(i)中，基团x选自
[0098]
因此，根据x的含义，式(i)化合物可具有下述结构中的任何一个：
[0099]
(如果x是)，
[0100]
(如果x是)或
[0101]
(如果x是)。
[0102]
优选地，x是更优选地，x是
[0103]
r1选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-o(c
1-5
烷基)、-co(c
1-5
烷基)、-coo(c
1-5
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团、所述-co(c
1-5
烷基)中的烷基基团，以及所述-coo(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。
[0104]
优选地，r1选自氢、c
1-5
烷基、-co(c
1-5
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基和所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。更优选地，r1选自氢、c
1-5
烷基和环烷基(例如环丙基、环戊基或环己基)，其中所述环烷基任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。甚至更优选地，r1是氢、c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)或环烷基。还甚至更优选地，r1是氢或甲基。还甚至更优选地，r1是氢。
[0105]r2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
各自独立地是基团-l
20-r
20
或替代地：
[0106]-r
2a
和r
3a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，和/或
[0107]r3a
和r
4a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，和/或
[0108]r4a
和r
5a
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代；和
[0109]-如果r
2a
未与r
3a
相互连接，则r
2a
和r
2b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，和/或
[0110]
如果r
3a
未与r
2a
或r
4a
相互连接，则r
3a
和r
3b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，和/或
[0111]
如果r
4a
未与r
3a
或r
5a
相互连接，则r
4a
和r
4b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，和/或
[0112]
如果r
5a
未与r
4a
相互连接，则r
5a
和r
5b
可相互连接，与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3
个)基团r6取代；和
[0113]-如果r
2b
未与r
2a
相互连接，并且如果r
4b
未与r
4a
相互连接，则r
2b
和r
4b
可相互连接，形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换，或者
[0114]
如果r
2b
未与r
2a
相互连接，并且如果r
5b
未与r
5a
相互连接，则r
2b
和r
5b
可相互连接，形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换，或者
[0115]
如果r
3b
未与r
3a
相互连接，并且如果r
5b
未与r
5a
相互连接，则r
3b
和r
5b
可相互连接，形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n-(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换；和
[0116]-r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
中任何剩余的、未互相连接的基团各自独立地是基团-l
20-r
20
。
[0117]
应该理解，如果r
2a
和r
3a
相互连接(如上所述)，则由r
2a
和r
3a
形成的环将稠合至包含环原子n(-r1)的杂环。因此，分别携带r
2a
和r
3a
的两个碳原子将由r
2a
和r
3a
形成的环以及包含环原子n(-r1)的杂环共用(即共享)。
[0118]
因此，例如，如果x是并且如果r
2a
和r
3a
互相连接形成环己基，则形成的化合物将具有下述结构：
[0119][0120]
上述化合物中环己基基团的两个立体中心可各自独立具有r-构型或s-构型，并且优选地具有下述绝对构型：
[0121][0122]r2a
和r
3a
形成的环烷基或杂环烷基环可以是例如单环(例如环己基，如上述示例中所示)，桥连多环(例如桥连双环，诸如降冰片烷基、奎宁环基或去甲莨菪烷基(nortropanyl))或稠合多环(例如稠合双环，诸如十氢萘基或十氢喹啉基)。
[0123]
例如，如果x是并且如果r
2a
和r
3a
互相连接形成降冰片烷基，则形成的化合物将具有下述结构：
[0124][0125]
此外，应该理解，如果r
2a
和r
3a
相互连接，并且如果另外r
3a
和r
4a
相互连接(如上所述)，则由r
2a
和r
3a
形成的环可稠合至由r
3a
和r
4a
形成的环上，或与之分离。
[0126]
因此，例如，如果x是如果r
2a
和r
3a
互相连接形成环己基，并且如果r
3a
和r
4a
互相连接形成环戊基，则形成的化合物可具有下述结构中的任何一个：
[0127][0128]
类似地，应该理解，如果r
3a
和r
4a
相互连接，并且另外r
4a
和r
5a
相互连接(如上所述)，则各环(即由r
3a
和r
4a
形成的环，以及由r
4a
和r
5a
形成的环)可以稠合或是分开的。
[0129]
应该进一步理解，如果r
2a
和r
2b
相互连接(如上所述)，则由r
2a
和r
2b
形成的环将与包含环原子n(-r1)的杂环形成螺环环系。因此，由r
2a
和r
2b
形成的环和包含环原子n(-r1)的杂环将具有一个共同的环原子，即连有r
2a
和r
2b
的碳环原子。
[0130]
例如，如果x是并且如果r
3a
和r
3b
互相连接形成环丙基，则形成的化合物将具有下述结构：
[0131][0132]
应该进一步理解，如果r
2b
和r
4b
互相连接形成c
1-3
亚烷基(如上文所述，其任选地被
一个或多个r6取代，并且其中一个-ch
2-单元任选地被-o-、-nh-等替换)，则该亚烷基基团将在载有r
2b
和r
4b
的相应环碳原子上形成桥。
[0133]
因此，例如，如果x是并且如果r
2b
和r
4b
互相连接形成亚甲基(-ch
2-)，则形成的化合物将具有下述结构：
[0134][0135]
类似地，如果r
2b
和r
5b
互相连接形成c
1-3
亚烷基，则所述亚烷基基团将在相应的载有r
2b
和r
5b
的环碳原子上形成桥。如果r
3b
和r
5b
互相连接形成c
1-3
亚烷基，则所述亚烷基基团将在相应的载有r
3b
和r
5b
的环碳原子上形成桥。
[0136]
例如，如果x是并且如果r
2b
和r
5b
互相连接形成基团-ch2ch
2-，则形成的化合物将具有下述结构：
[0137][0138]
并且，应该理解，根据基团x的含义，基团r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
可以存在或不存在，并且所述基团(r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
)的上述定义仅在存在相应基团时是适宜的。因此，除非x被限制到需要存在r
4a
和r
4b
或者r
4a
、r
4b
、r
5a
和r
5b
的基团，否则对任何基团“r
4a”、“r
4b”、“r
5a”和“r
5b”的任何提及也可分别表示为“r
4a
(如果存在)”、“r
4b
(如果存在)”、“r
5a
(如果存在)”和“r
5b
(如果存在)”。此处省略术语“如果存在”仅为易于阅读。
[0139]
如上文所述，基团r
2a
和r
3a
、基团r
3a
和r
4a
和/或基团r
4a
和r
5a
可相互连接，与它们所连的相应碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代。优选地，由上述任基团对(即由r
2a
和r
3a
、由r
3a
和r
4a
和/或由r
4a
和r
5a
)形成且任选地被一个或多个r6取代的环烷基或杂环烷基具有5-14个环成员，更优选5-10个环成员。并且，优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环、桥连多环(例如桥连双环)或稠合多环(例如稠合双环)，更优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环或桥连双环。特别优选的是，由上述任何基团对(即由r
2a
和r
3a
、由r
3a
和r
4a
和/或由r
4a
和r
5a
)形成并任选地被一个或多个r6取代的环烷基为单环c
5-7
环烷基(例如环戊基或环己基)或双环桥连c
7-10
环烷基(例
如降冰片烷基或金刚烷基)。进一步特别优选的是，由上述任何基团对形成并任选地被一个或多个r6取代的杂环烷基为单环5-7元杂环烷基(例如哌啶基)或双环桥连7-10元杂环烷基(例如奎宁环基或去甲莨菪烷基)。
[0140]
如上文所述，基团r
2a
和r
2b
、基团r
3a
和r
3b
、基团r
4a
和r
4b
和/或基团r
5a
和r
5b
可相互连接，与它们所连的相应碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个基团r6取代。优选地，由上述任何基团对(即由r
2a
和r
2b
、由r
3a
和r
3b
、由r
4a
和r
4b
和/或由r
5a
和r
5b
)形成且任选地被一个或多个r6取代的环烷基或杂环烷基具有3-8个环成员，更优选3、4、5或6个环成员。并且，优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环。因此，特别优选的是，由上述任何基团对(即由r
2a
和r
2b
、由r
3a
和r
3b
、由r
4a
和r
4b
和/或由r
5a
和r
5b
)形成并任选地被一个或多个r6取代的环烷基为单环c
3-8
环烷基，更优选单环c
3-5
环烷基(例如环丙基)。进一步特别优选的是，由上述任何基团对形成并任选地被一个或多个r6取代的杂环烷基为单环3-8-元杂环烷基，更优选单环4-6-元杂环烷基(例如四氢呋喃基)。
[0141]
如上所述，基团r
2b
和r
4b
、或者基团r
2b
和r
5b
、或者基团r
3b
和r
5b
可相互连接形成c
1-3
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r6取代，并且其中所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。优选地，所述亚烷基不被任何基团r6取代，并且所述亚烷基中包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-和-s-的基团替换，更优选被选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替换。并且，所述c
1-3
亚烷基(即由r
2b
和r
4b
，或由r
2b
和r
5b
，或由r
3b
和r
5b
形成的c
1-3
亚烷基)优选选自-ch
2-、-ch2ch
2-和-ch2ch2ch
2-。更优选地，所述亚烷基是-ch
2-或-ch2ch
2-。
[0142]
r6各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0143]
优选地，r6各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)和-so-(c
1-5
烷基)。更优选地，r6各自独立选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)和-cn。
[0144]
l
20
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
21
、-nr
21r21
、-nr
21
or
21
、-cor
21
、-coor
21
、-ocor
21
、-conr
21r21
、-nr
21
cor
21
、-nr
21
coor
21
、-oconr
21r21
、-sr
21
、-sor
21
、-so2r
21
、-so2nr
21r21
、-nr
21
so2r
21
、-so3r
21
和-no2的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基包含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nr
21-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0145]
优选地，l
20
各自独立选自键和c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
21
、-nr
21r21
、-nr
21
or
21
、-cor
21
、-coor
21
、-ocor
21
、-conr
21r21
、-nr
21
cor
21
、-nr
21
coor
21
、-oconr
21r21
、-sr
21
、-sor
21
、-so2r
21
、-so2nr
21r21
、-nr
21
so2r
21
、-so3r
21
和-no2的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基包含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nr
21-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。更优选地，l
20
各自独立选自键和c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基包含的一个或两个-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-和-so
2-的基团替换。甚至更优选地，l
20
各自独立选自键和c
1-5
亚烷基。还甚至更优选地，l
20
各自独立选自键、亚甲基、亚乙基和亚丙基。仍然更优选地，l
20
是键。
[0146]r20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
22
、-nr
22r22
、-nr
22
or
22
、-cor
22
、-coor
22
、-ocor
22
、-conr
22r22
、-nr
22
cor
22
、-nr
22
coor
22
、-oconr
22r22
、-sr
22
、-sor
22
、-so2r
22
、-so2nr
22r22
、-nr
22
so2r
22
、-so3r
22
、-no2、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。
[0147]
优选地，r
20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
22
、-nr
22r22
、-cor
22
、-coor
22
、-ocor
22
、-conr
22r22
、-nr
22
cor
22
、-sr
22
、-sor
22
、-so2r
22
、-so2nr
22r22
、-nr
22
so2r
22
、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。更优选地，r
20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。甚至更优选地，r
20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基(例如丁基或戊基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、环烷
基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。还甚至更优选地，r
20
各自独立选自氢、丁基、戊基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。还更优选地，r
20
各自独立地是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0148]
根据上述l
20
和r
20
的定义，特别优选的是基团-l
20-r
20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cn、-(c
0-5
亚烷基)-oh、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cho、-(c
0-5
亚烷基)-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cooh、-(c
0-5
亚烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-o-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-sh、-(c
0-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-环烷基、-(c
0-5
亚烷基)-芳基、-(c
0-5
亚烷基)-杂环烷基和-(c
0-5
亚烷基)-杂芳基，其中所述-(c
0-5
亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(c
0-5
亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(c
0-5
亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(c
0-5
亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。甚至更优选地，基团-l
20-r
20
各自独立选自氢、c
1-5
烷基(例如丁基或戊基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
卤代烷基)(例如-ocf3)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-芳基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基，其中所述-(c
0-3
亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(c
0-3
亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。还甚至更优选地，基团-l
20-r
20
各自独立选自氢、丁基、戊基、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-芳基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基，其中所述-(c
0-3
亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(c
0-3
亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。还更优选地，基团-l
20-r
20
各自独立选自氢、-(c
0-3
亚烷基)-芳基和-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基，其中所述-(c
0-3
亚烷基)-芳基的芳基基团和所述-(c
0-3
亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。关于基团-l
20-r
20
的上述优选定义中的每一个，进一步优选的是，至多一个或两个基团-l
20-r
20
不同于氢，并且甚至更优选的是至多一个基团-l
20-r
20
不同于氢(而可存在于式(i)化合物中的任何其他基团-l
20-r
20
是氢)。优选的基团-l
20-r
20
的具体示例特别包括正丁基、环己基、-(c
0-3
亚烷基)-苯基(例如苯基或苄基)、-(c
0-3
亚烷基)-苯基-卤素(例如4-氯苯基或4-氯苄基)或-(c
0-3
亚烷基)-咪唑基(例如3-(咪唑-5-基)丙基)。
[0149]r21
和r
22
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、碳环基和杂环基，其中所述
烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。
[0150]
优选地，r
21
和r
22
各自独立选自氢和c
1-5
烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代。更优选地，r
21
和r
22
各自独立选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。
[0151]ralk
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0152]
优选地，r
alk
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基。更优选地，r
alk
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)和-cn。
[0153]rcyc
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和-l
ac-r
ac
。
[0154]
优选地，r
cyc
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷
基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。更优选地，r
cyc
各自独立选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)和-cn。
[0155]
l
ac
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0156]rac
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-oh、-n(c
1-5
烷基)-oh、-nh-o(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-o(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-no2、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代。
[0157]
n是0、1或2。优选地，n是0。
[0158]
应该理解：变量n表示式(i)化合物中相应基团-s(＝o)
n-中连接到硫原子的＝o基团的数量。因此，如果n为0，则基团-s(＝o)
n-是基团-s-。如果n为1，则基团-s(＝o)n-是基团-so-。如果n为2，则基团-s(＝o)
n-是基团-so
2-。
[0159]
l是共价键或c
1-5
亚烷基，其中所述c
1-5
亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
l
取代，并且进一步地，其中所述亚烷基包含的一个或多个(例如1个或2个)-ch
2-单元任选地被独立选自亚环烷基和亚杂环烷基的基团替换。
[0160]
优选地，所述亚环烷基(其可替换基团l中亚烷基的-ch
2-单元)是c
3-5
亚环烷基，更优选是亚环丙烷。更优选地，所述亚环烷基(包括所述c
3-5
亚环烷基或所述亚环丙烷)通过相同环碳原子连接到化合物的剩余部分(即所述亚环烷基是环烷-1,1-二基基团)。并且，优选地，所述亚杂环烷基(其可替换基团l中亚烷基的-ch
2-单元)是具有3-5个环成员的亚杂环烷基；更优选其中1个环成员是选自o、s和n的杂原子(并且剩余环成员是碳原子)的具有3-5个环成员的亚杂环烷基，例如亚氧杂环丁基。还优选的是，所述亚杂环烷基通过相同环碳原子连接到化合物的剩余部分(如在例如氧杂环丁烷-3,3-二基中)。应该理解：如果l是其中一个-ch
2-单元被替换的亚甲基，例如被环丙烷-1,1-二基替换，则所得基团l为环丙烷-1,1-二基。
[0161]
优选地，l是共价键或c
1-3
亚烷基(例如-ch
2-、-ch2ch
2-或-ch2ch2ch
2-)，其中所述c
1-3
亚烷基任选地被一个或多个(例如1个或2个)基团r
l
取代，并且进一步地，其中所述c
1-3
亚烷基包含的一个-ch
2-单元任选地被亚环烷基和亚杂环烷基替换。更优选地，l是共价键、亚甲基、亚乙基、亚环烷基(例如环丙烷-1,1-二基)或亚杂环烷基(例如氧杂环丁烷-3,3-二基)，其中所述亚甲基或所述亚乙基任选地被一个r
l
(例如被＝o)取代。甚至更优选地，l是共价键、-ch
2-或-c(＝o)ch
2-，其中式(i)中，所述-c(＝o)ch
2-通过其c(＝o)碳原子连接至基团het，并通过其ch2碳原子连接至基团
–
s(＝o)n–
。还甚至更优选地，l是共价键或-ch
2-。仍然更优选地，l是-ch
2-。
[0162]rl
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、＝o、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、-cf3、-cn、环烷基和杂环烷基。
[0163]
优选地，r
l
各自独立选自-oh、-o(c
1-5
烷基)和＝o。具体地讲，r
l
可以例如是＝o，其连接至还载有基团het的l的碳原子。
[0164]
基团het是选自下述基团中任何一个的环状基团：
[0165]
[0166][0167]
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
het
取代；
[0168]
其中m各自独立地为1、2或3；
[0169]
其中环原子y各自独立选自s、o、so2、nh和ch2；
[0170]
其中环原子z各自独立地是c或n；和
[0171]
其中环内所示的符号“(n)”(例如中)表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子。
[0172]
应该理解：变量m表示相应的环原子的数量。因此，例如，如果基团中的m是1、2或3，则对应基团将具有下述结构。
[0173][0174]
此外，如上所述，独立地选择每个m的值(即独立于任何其他m的值)。因此，如果基团het包含多于1个的变量m，则各个变量m可以具有相同的值或不同的值。
[0175]
优选地，各个m独立地是1或2。
[0176]
如上所述，环内符号“(n)”如中，表示相应环的0、1、2或3个环原子是氮环原子。剩余的环原子是碳环原子。因此，环(其可构成环系的一部分)可为苯环、吡啶环、二嗪环或三嗪环。
[0177]
当符号“(n)”标于环内时，优选地，相应环的0、1或2个环原子是氮环原子。
[0178]
基团het特别可选自下述基团中的任何一个：
[0179]
[0180][0181]
其中上述基团各自任选地被一个或多个r
het
取代；
[0182]
其中m各自独立地为1、2或3；
[0183]
其中环原子y各自独立选自s、o、so2、nh和ch2；
[0184]
其中环原子z各自独立地是c或n；和
[0185]
其中环内所示的符号“(n)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子。
[0186]
优选地，基团het是选自下述基团中任何一个的环状基团：
[0187][0188]
其中上述基团各自任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
het
取代；
[0189]
其中m各自独立地为1、2或3；
[0190]
其中环原子y各自独立选自s、o、so2、nh和ch2；
[0191]
其中环原子z各自独立地是c或n；和
[0192]
其中环内所示的符号“(n)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子。
[0193]
更优选地，het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中m是1或2；并且其中y是s、o或so2。
[0194]
甚至更优选地，het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，并且其中m是1或2。
[0195]
还甚至更优选地，het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代。
[0196]
例如，het可以是下述基团中的任何一个：
[0197][0197]
(例如)；
[0198]
其中上述基团各自任选地还被一个或多个基团r
het
取代(优选地，所述基团各自不再被r
het
取代)。
[0199]
此外，根据l和het的上述定义，特别优选的是基团-l-het选自下述基团中的任何一个：
[0200]
[0201][0202]
其中各上述基团中的环状基团(het)任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
het
取代；
[0203]
其中m各自独立地为1、2或3；
[0204]
其中环原子y各自独立选自s、o、so2、nh和ch2；
[0205]
其中环原子z各自独立地是c或n；和
[0206]
其中环内所示的符号“(n)”表示相应环中0、1、2或3个环原子是氮环原子。
[0207]
甚至更优选地，基团-l-het选自下述基团中的任何一个：
[0208][0209]
其中各上述基团中的双环基团(het)任选地被一个或多个基团r
het
取代；其中m各自独立地为1或2；并且其中y各自独立地是s、o或so2。
[0210]
还甚至更优选地，基团-l-het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代。
[0211]
仍更优选地，基团-l-het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代。
[0212]rn
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、-o(c
1-5
烷基)、-co(c
1-5
烷基)、-coo(c
1-5
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团、所述-co(c
1-5
烷基)中的烷基基团和所述-coo(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代；并且其中所述碳环基和所述杂环基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代；并且连接到同一氮原子的任何两个基团rn也可相互连接，以与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代的杂环基。
[0213]
优选地，rn各自独立选自氢、c
1-5
烷基、-o(c
1-5
烷基)和-co(c
1-5
烷基)，其中所述烷基、所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团和所述-co(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选被一个或多个基团r
alk
取代；并且连接到同一氮原子的任何两个基团rn也可相互连接，以与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个基团r
cyc
取代的杂环基。更优选地，rn各自独立选自氢、c
1-5
烷基、-o(c
1-5
烷基)和-co(c
1-5
烷基)，其中所述烷基、所述-o(c
1-5
烷基)中的烷基基团和所述-co(c
1-5
烷基)中的烷基基团各自任选被一个或多个基团r
alk
取代。甚至更优选地，rn各自独立选自氢、c
1-5
烷基、-o(c
1-5
烷基)和-co(c
1-5
烷基)。还甚至更优选地，rn各自独立选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。
[0214]rhet
各自独立地是基团-l
h1-r
h1
；连接至het的相同碳环原子的任何两个基团r
het
也可以相互连接，以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代；并且，连接至het的不同环原子的任何两个基团r
het
也可以相互连接，形成c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代；并且其中所述亚烷基包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0215]
应该理解：任选的取代基r
het
(如果存在)可连接至相应基团het的任何碳环原子或任何氮环原子，否则该碳或氮环原子(即没有r
het
)将携带氢原子。类似地，如果两个基团r
het
(其连接至基团het的相同环原子)互相连接形成环烷基或杂环烷基(如上述)，所述基团r
het
可以连接至het的任何碳环原子上，否则(即没有两个基团r
het
)其将携带两个氢原子。此外，如果两个基团r
het
(其与het的不同环原子相连)相连接形成c
1-5
亚烷基(如上所述)，所述基团r
het
可连接至相应基团het的任何碳环原子或任何氮环原子，否则该碳或氮环原子(即没有r
het
)将携带氢原子。
[0216]
如上所述，连接到het的相同碳环原子的任何两个基团r
het
可相互连接，以与该碳
环原子一起形成环烷基或杂环烷基(其任选地被一个或多个基团r
cyc
取代)。优选地，由所述两个基团r
het
形成并任选被一个或多个基团r
cyc
取代的环烷基或杂环烷基具有3-14个环成员，更优选3-10个(即3、4、5、6、7、8、9或10个)环成员。此外，优选地，所述环烷基或所述杂环烷基为单环、桥连多环(例如桥连双环)或稠合多环(例如稠合双环)；更优选地，所述环烷基或所述杂环烷基是单环或桥连双环。特别优选地，由两个基团r
het
形成并任选被一个或多个基团r
cyc
取代的环烷基是单环c
3-7
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或双环桥连c
7-10
环烷基(例如降冰片烷基或金刚烷基)。更特别优选的是，由两个基团r
het
形成并任选被一个或多个基团r
cyc
取代的杂环烷基是单环3-7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或噻喃基)或双环桥连7-10元杂环烷基(例如奎宁环基或去甲莨菪烷基)。
[0217]
还如上所述，连接到het的不同环原子的任何两个基团r
het
可相互连接，形成c
1-5
亚烷基(例如c
1-3
亚烷基)，其中所述亚烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代，并且其中所述亚烷基包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。优选地，所述亚烷基任选地被一个或多个基团r
cyc
取代，并且还优选的是，所述亚烷基包含的一个-ch
2-单元任选地被选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-和-s-的基团替换，更优选任选地被选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替换。并且，所述c
1-5
亚烷基优选选自-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-和-ch2ch2ch2ch2ch
2-。具体地讲，优选的是，所述亚烷基为c
1-3
亚烷基(更优选-ch
2-或-ch2ch
2-)，并且het的两个环原子(其连有互相连接形成亚烷基的两个基团r
het
)是不相邻的het环原子；因此，优选地，在载有两个相互连接的基团r
het
的het的两个环原子之间存在至少一个其他环原子(例如1个、2个或3个其他环原子)。然而，如果连接至het的相邻环原子的两个基团r
het
互相连接形成亚烷基(其任选地被一个或多个r
cyc
取代；并且其中亚烷基所含的一个-ch
2-单元任选地被替换，如上文所定的)，优选的是，所述亚烷基是c
3-5
亚烷基，例如-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-或-ch2ch2ch2ch2ch
2-。
[0218]
除非另外定义，优选的是，r
het
各自独立地是基团-l
h1-r
h1
(即基团r
het
不是互相连接的)。
[0219]
l
h1
各自独立选自键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自任选被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h2
、-nr
h2rh2
、-n
+rh2rh2rh2
、-nr
h2
or
h2
、-cor
h2
、-coor
h2
、-ocor
h2
、-conr
h2rh2
、-nr
h2
cor
h2
、-nr
h2
coor
h2
、-oconr
h2rh2
、-sr
h2
、-sor
h2
、-so2r
h2
、-so2nr
h2rh2
、-nr
h2
so2r
h2
、-so3r
h2
和-no2的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中所含的一个或多个(例如1个或2个)-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nr
h2-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。
[0220]
优选地，l
h1
各自独立选自键和c
1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h2
、-nr
h2rh2
、-n
+rh2rh2rh2
、-nr
h2
or
h2
、-cor
h2
、-coor
h2
、-ocor
h2
、-conr
h2rh2
、-nr
h2
cor
h2
、-nr
h2
coor
h2
、-oconr
h2rh2
、-sr
h2
、-sor
h2
、-so2r
h2
、-so2nr
h2rh2
、-nr
h2
so2r
h2
、-so3r
h2
和-no2的一个或多个(例如1个、2个或3个)基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基所含的一个或多个(例如1个、2个或3个)-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nr
h2-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替换。更优选地，l
h1
各自独立选自键和c1-5
亚烷基，其中所述亚烷基任选地被独立选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)的一个或多个基团取代，并且进一步地，其中所述亚烷基所含的一个或两个-ch
2-单元各自任选地被独立选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-和-so
2-的基团替换。甚至更优选地，l
h1
各自独立选自键和c
1-5
亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。还甚至更优选地，l
h1
是键。
[0221]rh1
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h3
、-nr
h3rh3
、-n
+rh3rh3rh3
、-nr
h3
or
h3
、-cor
h3
、-coor
h3
、-ocor
h3
、-conr
h3rh3
、-nr
h3
cor
h3
、-nr
h3
coor
h3
、-oconr
h3rh3
、-sr
h3
、-sor
h3
、-so2r
h3
、-so2nr
h3rh3
、-nr
h3
so2r
h3
、-so3r
h3
、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。
[0222]
优选地，r
h1
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-or
h3
、-nr
h3rh3
、-n
+rh3rh3rh3
、-cor
h3
、-coor
h3
、-ocor
h3
、-conr
h3rh3
、-nr
h3
cor
h3
、-sr
h3
、-sor
h3
、-so2r
h3
、-so2nr
h3rh3
、-nr
h3
so2r
h3
、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。更优选地，r
h1
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。甚至更优选地，r
h1
各自独立选自c
1-5
烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0223]
根据l
h1
和r
h1
的上述定义，特别优选的是，基团-l
h1-r
h1
各自独立选自c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cn、-(c
0-5
亚烷基)-oh、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-5
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cho、-(c
0-5
亚烷基)-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-cooh、-(c
0-5
亚烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-o-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-sh、-(c
0-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-5
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷
基)、-(c
0-5
亚烷基)-环烷基、-(c
0-5
亚烷基)-芳基(例如苯基或苄基)、-(c
0-5
亚烷基)-杂环烷基和-(c
0-5
亚烷基)-杂芳基，其中所述-(c
0-5
亚烷基)-环烷基的环烷基基团、所述-(c
0-5
亚烷基)-芳基的芳基基团、所述-(c
0-5
亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基基团和所述-(c
0-5
亚烷基)-杂芳基的杂芳基基团各自任选地被一个或多个基团r
cyc
取代。
[0224]
如果基团-l
h1-r
h1
连接至het的碳环原子，所述碳环原子与het通过其连接到基团l的环原子相邻，那么该基团-l
h1-r
h1
可以特别是c
1-5
烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、环烷基(例如环丙基)或卤素(例如-i)。
[0225]rh2
和r
h3
各自独立选自氢、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
cyc
取代。
[0226]
优选地，r
h2
和r
h3
各自独立选自氢和c
1-5
烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)基团r
alk
取代。更优选地，r
h2
和r
h3
各自独立选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。
[0227]
此外，根据本发明，从式(i)中排除下述化合物：
[0228]
3-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-醇；
[0229]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0230]
3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0231]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-1-(2-巯基-4,5-二氢-1h-咪唑-1-基)乙酮；
[0232]
5-氯-6-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-2,4-二醇；
[0233]
5-甲基-6-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-2,4-二醇；
[0234]
6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0235]
2-氯-6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0236]
2-氨基-6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-9h-嘌呤；
[0237]
8-异丙氧基-7-(1-甲基-1h-咪唑-2-基硫基)-5-(1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)喹啉；和
[0238]
2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-1-(吡啶-3-基)乙酮。
[0239]
因此，本发明不涉及前一段所列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0240]
根据式(i)的定义，本发明也不涉及式(i)未涵盖的下述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0241]
4-(2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)乙基)吗啉；
[0242]
1-(2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)乙基)哌啶；
[0243]
1-(2-(4-苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)乙基)哌啶；
[0244]
1-(2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)乙基)-4-甲基哌嗪；
[0245]
1-(2-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)乙基)氮杂环庚烷；
[0246]
2-(2-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)乙硫基)-1,4,5,6-四氢嘧啶；
[0247]
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基硫基)乙酮；
[0248]
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基硫基)丙烷-1-酮；
[0249]
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-1,3-二氮杂-2-基硫基)乙酮；和
[0250]
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-1,3-二氮杂-2-基硫基)丙烷-1-酮。
[0251]
并且，优选地，下述任何一个或多个(尤其是所有)条件适用于式(i)：
[0252]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中y是s，并且m各自是1，如果l是-ch
2-，如果x是并且如果r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，那么r
het
不是-oh；
[0253]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中y是s，并且每个m是1，如果x是并且如果r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，那么l不是共价键；
[0254]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，如果x是并且如果r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，那么r
l
不是＝o；
[0255]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中y是nh，如果x是并且如果r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，则l不是共价键；
[0256]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中z是c，并且用符号“(n)”标记的环含0个氮环原子，如果x是如果r1是甲基，并且如果r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，则l不是共价键；
[0257]-如果het是基团其任选地被一个或多个基团r
het
取代，其中y是s且m是1，如果x是并且如果r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
和r
3b
各自为氢，则l不是共价键；
5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0295]
3-((((1s,5r)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0296]
3-((((1r,5r)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0297]
3-((((1s,5s)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0298]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0299]
顺式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0300]
反式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0301]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5s,9r)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0302]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5r,9s)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0303]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5s,9s)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0304]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5r,9r)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛；
[0305]
3-(((4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-烯-5-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0306]
2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0307]
顺式-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0308]
反式-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0309]
(3ar,6as)-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0310]
(3as,6ar)-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0311]
(3ar,6ar)-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0312]
(3as,6as)-2-(((6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑；
[0313]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0314]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]
二氮杂；
[0315]
3-(((5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0316]
3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0317]
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0318]
3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶；
[0319]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶；
[0320]
3'-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5'h-螺[环丙烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]；
[0321]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0322]
3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0323]
3-(((3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0324]
顺式-3-((((顺式)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0325]
顺式-3-((((反式)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0326]
反式-3-((((顺式)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0327]
反式-3-((((反式)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0328]
(4as,7ar)-3-((((3as,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0329]
(4ar,7as)-3-((((3ar,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0330]
(4as,7ar)-3-((((3ar,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0331]
(4as,7ar)-3-((((3ar,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0332]
(4as,7ar)-3-((((3as,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0333]
(4ar,7as)-3-((((3as,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0334]
(4ar,7as)-3-((((3ar,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0335]
(4ar,7as)-3-((((3as,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0357]
反式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0358]
顺式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0359]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5ar,9ar)5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0360]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5as,9as)5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0361]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5ar,9as)5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0362]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5as,9ar)5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉；
[0363]
3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0364]
反式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0365]
顺式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0366]
3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0367]
3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0368]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0369]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0370]
3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0371]
反式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0372]
顺式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0373]
3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0374]
3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0375]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0376]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0377]
3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0378]
反式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0379]
顺式-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0380]
3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0381]
3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0382]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0383]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂；
[0384]
1-(2-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)-1h-咪唑；
[0385]
3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶；
[0386]
3-(((5-异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0387]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0388]
6-苄基-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0389]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0390]
6,6-二甲基-3-(((4-苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0391]
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0392]
反式-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0393]
顺式-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0394]
3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0415]
3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0416]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0417]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0418]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0419]
3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0420]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0421]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0422]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0423]
3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0424]
6,6-二甲基-3-(((1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0425]
3-(((4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0426]
反式-3-(((4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0427]
顺式-3-(((4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0428]
3-((((4s,5s)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0429]
3-((((4r,5r)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0430]
3-((((4s,5r)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0431]
3-((((4r,5s)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0432]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0433]
反式-3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0434]
顺式-3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0435]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0436]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0437]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0438]
3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0439]
6-苄基-3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0440]
6-苄基-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0441]
反式-6-苄基-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0442]
顺式-6-苄基-3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0443]
6-苄基-3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0444]
6-苄基-3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0445]
6-苄基-3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0446]
6-苄基-3-((((3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0447]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0448]
反式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0449]
顺式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0450]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5r,6r)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0451]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5s,6s)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0452]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5r,6s)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0453]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(5s,6r)-5,6-二异丙
基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0454]
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0455]
反式-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0456]
顺式-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0457]
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0458]
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0459]
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4ar,8as)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0460]
3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-(4as,8ar)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0461]
3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0462]
3-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡啶；
[0463]
3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-2-碘-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0464]
5-苄基-2-((1-苄基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1h-咪唑；
[0465]
7-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶；
[0466]
6-苄基-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0467]
3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)-6,6-二甲基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑；
[0468]
以及任何一种上述化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0469]
本发明还涉及下文在本说明书实施例部分中进一步描述的各中间体，包括各化合物的非盐形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)的所述中间体中的任何一种。所述中间体可特别用于合成式(i)化合物。
[0470]
在第一个优选实施方案中，式(i)化合物为下述式(ia)化合物
[0471][0472]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ia)中的基团/变量，特别是r1、r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选
含义。
[0473]
在第二个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ib)化合物
[0474][0475]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ib)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0476]
在第三个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ic)化合物
[0477][0478]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ic)中的基团/变量，特别是n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0479]
在第四个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(id)化合物
[0480][0481]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(id)中的基团/变量，特别是n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0482]
在第五个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ie)化合物
[0483][0484]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ie)中的基团/变量，特别是r
2a
、r
2b
、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0485]
在第六个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(if)化合物
[0486][0487]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(if)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0488]
在第七个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ig)化合物
[0489][0490]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ig)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0491]
在第八个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ih)化合物
[0492][0493]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ih)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0494]
在第九个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ii)化合物
[0495][0496]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ii)中的基团/变量，特别是r1、r
2a
、r
2b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0497]
在第十个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ij)化合物
[0498][0499]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ij)中的基团/变量，特别是r1、r
2a
、r
2b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0500]
在第11个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ik)化合物
[0501][0502]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p是0-6的整数，并且其中式(ik)中的其他基团/变量，特别是r1、r
2b
、r
3b
、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p表示结合到式(ik)化合物双环系统中所含环己基基团的取代基r6的数目；如果p为0，则所述苯基基团不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。优选地，p是0、1、2或3，更优选地，p是0、1或2，甚至更优选地，p是0。
[0503]
在第12个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(im)化合物
[0504][0505]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p是0-6的整数，并且其中式(im)中的其他基团/变量，特别是r1、r6、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p表示结合到式(im)化合物双环系统中所含环己基基团的取代基r6的数目；如果p为0，则所述苯基基团不被任何基团r6取代，即被氢取代而不是r6。优选地，p是0、1、2或3，更优选地，p是0、1或2，甚至更优选地，p是0。本发明还尤其涉及式(im)化合物的各立体异构体，特别包括：
[0506][0507]
优选地，上述式(im)化合物的两个立体中心具有反式构型。就此而言，本发明还具
体涉及式(im)化合物的反式异构体的每个单独对映体。
[0508]
在第13个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(in)化合物
[0509][0510]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p是0-6的整数；并且其中式(in)中的其他基团/变量，特别是r1、r6、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p表示结合到式(in)化合物的三环系统中所含降冰片烷环的取代基r6的数目；如果p为0，则所述降冰片烷环不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。优选地，p是0、1、2或3，更优选地，p是0、1或2，甚至更优选地，p可以是0。
[0511]
在第14个优选实施方案中，式(i)化合物是3-((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑或其药学上可接受的盐或溶剂合物。而且，本发明还涉及式(i)化合物，其不同于上述化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0512]
在第15个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(io)化合物
[0513][0514]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p是0-6的整数；并且其中式(io)中的其他基团/变量，特别是r1、r6、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p表示结合到式(io)化合物的1,4,5,6-四氢嘧啶环的取代基r6的数目；如果p为0，则所述1,4,5,6-四氢嘧啶环不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。优选地，p是0、1、2或3，更优选地，p是0、1或2。特别是，p可以是0。
[0515]
在第16个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ip)化合物
[0516][0517]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p和q各自独立地是0-6的整数；并且其中式(ip)中的其他基团/变量，特别是r1、r6、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p和q表示结合到式(ip)化合物的三环系统所含相应环己基基团的取代基r6的数目；如果p或q为0，则所述相应环己基基团不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。优选地，p和q各自独立选自0、1、2和3，更优选地，p和q各自独
立选自0、1和2。特别是，p和q可以分别是0。
[0518]
在第17个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(iq)化合物
[0519][0520]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中p和q各自独立地是0-6的整数；并且其中式(iq)中的其他基团/变量，特别是r1、r6、n、l和het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。应当理解，p和q表示结合到式(iq)化合物的三环系统所含相应哌啶基团的取代基r6的数目；如果p或q为0，则所述相应哌啶基团不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。优选地，p和q各自独立选自0、1、2和3，更优选地，p和q各自独立选自0、1和2。特别是，p和q可以分别是0。
[0521]
在第18个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(ir)化合物
[0522][0523]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ir)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有同上文对式(i)化合物所述的相同含义，包括相同的优选含义。
[0524]
在第19个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(is)化合物
[0525][0526]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(ir)中的基团/变量，特别是r1、r
3a
、r
3b
、n、l和het，具有同上文对式(i)化合物所述的相同的含义，包括相同的优选含义。
[0527]
在第20个优选实施方案中，式(i)化合物是下述式(it)化合物
[0528][0529]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(it)中的基团/变量，特别是r1、n、l和
het，具有与上文对式(i)化合物所述和定义相同的含义，包括相同的优选含义。
[0530]
对于合成化学领域的技术人员而言，制备式(i)化合物的各种方法将是显而易见的。例如，式(i)化合物可根据或类似于实施例部分所述的合成路线制备。
[0531]
除非另外明确说明，否则下述定义适用于本说明书和权利要求书。
[0532]
术语“烃基”指由碳原子和氢原子组成的基团。
[0533]
术语“脂环的”与环状基团结合使用，并表示相应的环状基团是非芳香族的。
[0534]
如本文所用，术语“烷基”指一价饱和无环(即非环状的)烃基，其可为直链或支链的。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳叁键。“c
1-5
烷基”表示具有1-5个碳原子的烷基基团。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另外定义，术语“烷基”优选指c
1-4
烷基，更优选甲基或乙基，并甚至更优选甲基。
[0535]
如本文所用，术语“烯基”指一价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的，并包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。术语“c
2-5
烯基”表示含有2-5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基基团是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，术语“烯基”优选地指c
2-4
烯基。
[0536]
如本文所用，术语“炔基”指一价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳叁键，并任选地包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键。术语“c
2-5
炔基”表示具有2-5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基是乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选地指c
2-4
炔基。
[0537]
如本文所用，术语“亚烷基”指烷烃二基，即可以是直链或支链的二价饱和无环烃基基团。“c
1-5
亚烷基”表示具有1-5个碳原子的亚烷基基团；术语“c
0-5
亚烷基”表示共价键(对应于选项“c0亚烷基”)或c
1-5
亚烷基存在。优选的示例性亚烷基基团是亚甲基(-ch
2-)，亚乙基(例如-ch
2-ch
2-或-ch(-ch
3-)、亚丙基(例如-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch(-ch
2-ch
3-)、-ch
2-ch(-ch
3-)或-ch(-ch3)-ch
2-)或亚丁基(例如-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选指c
1-4
亚烷基(特别包括直链c
1-4
亚烷基)，更优选指亚甲基或亚乙基，并甚至更优选指亚甲基。
[0538]
如本文所用，术语“亚烯基”指烯烃二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。“c
2-5
亚烯基”表示具有2-5个碳原子的亚烯基基团。除非另有定义，术语“亚烯基”优选指c
2-4
亚烯基(特别包括直链c
2-4
亚烯基)。
[0539]
如本文所用，术语“亚炔基”指炔烃二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的且包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳叁键和任选的一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键。“c
2-5
亚炔基”表示具有2-5个碳原子的亚炔基。除非另有定义，否则术语“亚炔基”优选指c
2-4
亚炔基(特别包括直链c
2-4
亚炔基)。
[0540]
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(可由例如两个或三个环组成)，其中所述环状基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但非芳香族的)或芳香族的。除非另有规定，“碳环基”优选指芳基、环烷基或环烯基。
[0541]
如本文所用，术语“杂环基”指包括单环以及桥连环、螺环和/或稠环系统(其可由
例如两个或三个环组成)的环状基团，其中所述环状基团包括一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)独立选择选自o、s和n的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环状基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但不是芳香族的)或芳香族的。例如，所述环状基团中包含的每个含杂原子环可包含一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中的杂原子总数是1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。除非另有定义，“杂环基”优选指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
[0542]
如本文所用，术语“芳基”指芳香烃环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中所述稠合环中至少一个是芳香族的；或由两个或三个环构成的桥连环系统，其中所述桥连环中至少一个是芳香族的)。如果所述芳基是桥连和/或稠合环系统，除一个或多个芳环外，所述环系还包含至少一个非芳族环(例如饱和环或不饱和脂环)，则每个非芳族环中的一个或多个碳环原子可选择性地被氧化(即形成氧代基团)。“芳基”例如可指苯基、萘基、二氢萘基(即1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1h-茚基)、蒽基、菲基、9h-芴基或薁基。除非另有定义，“芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选指苯基或萘基，并且最优选指苯基。
[0543]
如本文所用，术语“杂芳基”指芳香环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环系统(例如由两个或三个稠合环组成的环系统，其中至少一个稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个桥连环是芳香性的)，其中所述芳香环基团包括一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述芳环基团包含的每个含杂原子的环可包含一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂芳基”例如可指噻吩基(即噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2h-1-苯并吡喃基或4h-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1h-2-苯并吡喃基)、色酮基(chromonyl)、氧杂蒽基、菲咯啉基、吡咯基(例如1h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3h-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基(perimidinyl)、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩
基)、三唑基(例如1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基或4h-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基，二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)或香豆素基。除非另有定义，术语“杂芳基”优选指5-14元(更优选5-10元)单环或稠环系统，其包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”指5或6元单环，其包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，否则“杂芳基”的特别优选示例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、噻吩基(即噻吩基)或嘧啶基。
[0544]
如本文所用，术语“环烷基”指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠合环系)。“环烷基”例如可指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选指c
3-11
环烷基，并且更优选地指c
3-7
环烷基。特别优选的“环烷基”是含有3-7个环成员的单环饱和烃环。此外，除非另有定义，否则“环烷基”的特别优选示例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
[0545]
如本文所用，术语“亚环烷基”是指如上文所定义的环烷基基团，但具有两个连接点，即二价饱和烃环基团。“亚环烷基”例如可指亚环丙基(例如环丙烷-1,1-二基或环丙烷-1,2-二基)、亚环丁基(例如环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基或环丁烷-1,3-二基)、亚环戊基(例如环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基或环戊烷-1,3-二基)或亚环己基(例如环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基)。除非另有定义，“亚环烷基”优选指c
3-7
亚环烷基，并且更优选指c
3-5
亚环烷基。此外，除非另有定义，“亚环烷基”的特别优选示例是亚环丙基。
[0546]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和环状基团，包括单环以及桥连环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述环状基团包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述饱和环状基团中包含的每个含杂原子环可含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中至少存在一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烷基”可例如指吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫代吗
啉基(例如硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、噻丙环基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂戊环基)、1,3-二硫戊环基、硫杂环己基、噻庚环基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选指3-11元饱和环基团，其为单环或稠环系统(例如由两个稠合环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”指5-7元饱和单环环状基团，其包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化；并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”特别优选的示例包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
[0547]
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指如上文所定义的杂环烷基基团，但具有两个连接点。“亚杂环烷基”可例如指亚吖丙啶基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如亚1,4-二氮杂环庚烷基)、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚氧氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁基、亚四氢呋喃基、亚1,3-二氧戊烷基、亚四氢吡喃基、亚1,4-二氧六环基、亚氧杂环庚烷基、亚噻丙环基、亚硫杂环丁烷基、亚四氢噻吩基(即亚四氢噻吩基)、亚1,3-二硫戊环基、亚硫杂环己基或亚噻庚环基。除非另有定义，“亚杂环烷基”优选指二价3-7元饱和单环基团，其中所述环基团包含独立地选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”指二价3-5元饱和单环基，其包含独立选自o、s和n的一个或两个(优选1个)环杂原子，其中剩余环原子是碳原子。此外，除非另有定义，“亚杂环烷基”特别优选的示例包括亚吖丙啶基、亚环氧乙烷基、亚噻丙环基、亚吖丁啶基(例如吖丁啶-3,3-二基)、亚氧杂环丁基(例如氧杂环丁烷-3,3-二基)、亚硫杂环丁基(例如硫杂环丁-3,3-二基)、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基或亚四氢噻吩基。
[0548]
如本文所用，术语“环烯基”指不饱和脂环(非芳香)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠合环系)，其中，所述烃环基团包含一个或多个(例如1个或2个)碳-碳双键，但不包含任何碳-碳叁键。“环烯基”可例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选指c
3-11
环烯基，且更优选指c
3-7
环烯基。特别优选的“环烯基”是含有3-7个环成员并包含一个或多个(例如1个或2个，优选1个)碳-碳双键的单环不饱和脂环烃环。
[0549]
如本文所用，术语“杂环烯基”指不饱和脂环(非芳香族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中，所述环基团包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，并且剩余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即形成
氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。例如，所述不饱和脂环基团包含的每个含杂原子的环可含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可任选地被氧化)，前提是相应含杂原子环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烯基”可例如指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4,5-二氢-1h-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2h-吡喃或4h-吡喃)、噻喃基(例如2h-噻喃基或4h-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选指3-11元不饱和脂环基团，其为单环或稠环系统(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化；并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键；更优选地，“杂环烯基”指5-7元单环不饱和非芳香环基团，其包含独立选自o、s和n的一个或多个(例如1个、2个或3个)环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；并且其中所述环基团包含至少一个相邻环原子之间的双键，并且不包含任何相邻环原子之间的叁键。
[0550]
如本文所用，术语“卤素”指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。
[0551]
如本文所用，术语“卤代烷基”指被一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个)卤素原子取代的烷基，所述卤素原子独立选自氟、氯、溴和碘，且优选皆为氟原子。应该理解：卤素原子的最大数量受到可用连接位置数量的限制，因此取决于卤代烷基基团的烷基基团中所含碳原子的数量。“卤代烷基”可例如指-cf3、-chf2、-ch2f、-cf
2-ch3、-ch
2-cf3、-ch
2-chf2、-ch
2-cf
2-ch3、-ch
2-cf
2-cf3或-ch(cf3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-cf3。
[0552]
术语“键”和“共价键”在本文中同义使用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾。
[0553]
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在，但也可以不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”和“可以”时，本发明尤其涉及两种可能性，即对应特征存在或替代地，对应特征不存在。例如，表述“x任选地被y取代”(或“x可以被y取代”)意指x被y取代或者是未取代的。同样地，如果组合物的组分被指示为“任选的”，本发明尤其涉及两种可能性，即相应组分存在(包含在组合物中)或相应组分不存在于组合物中。
[0554]
在说明书中，各种基团被称为是“任选取代的”。通常，这些基团可连有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应该理解：取代基的最大数量受取代基团上可用连接位点数量的限制。除非另外说明，否则本说明书中提到的“任选取代的”基团优选连接不超过两个取代基，并且可以特别仅连接一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选不存在任选取代基，即相应基团是未取代的。
[0555]
本领域技术人员应该理解：本发明化合物中包含的取代基可通过相应具体取代基的多个不同位置连接到相应化合物的剩余部分。除非另有定义，各种具体取代基的优选连接位置如实施例中所示。
[0556]
如本文所用，除非另外明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“一(a/an)”和“该(the)”可与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含“一(a)”式(i)化合物的组合物可理解为指包含“一种或多种”式(i)化合物的组合物。
[0557]
应当理解：当本文提供/公开数字范围时，由相应数字范围包含的所有值和子范围意指包含在本发明的范围内。因此，本发明尤其且单独地涉及位于本文公开的数字范围内的每个值，以及由本文公开的数字范围所包含的每个子范围。
[0558]
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“包含”(或“包括”、或“含有”)具有“除其他之外包含”的含义，即“在其他任选元素之外包含
……”
。除此之外，该术语还包括“基本上由
…
构成”和“由
…
构成”的狭义含义。例如，术语“a包含b和c”具有“除其他之外，a包含b和c”的含义，其中a可以包含其他任选元素(例如“a包含b、c和d”也应包括在内)，但该术语还包括“a基本上由b和c组成”的含义以及“a由b和c组成”的含义(即a中不包含b和c以外的其他成分)。
[0559]
本发明的范围包括式(i)化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可例如通过携带易质子化的孤对电子的原子(例如氨基)与无机酸或有机酸质子化或作为酸基团(例如羧酸基)与生理学上可接受的阳离子的盐而形成。示例性碱加成盐包含例如：碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如n,n-二苯乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙苄胺盐；杂环芳香胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包含例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如，硫酸盐或氢硫酸盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、帕莫酸盐(双羟萘酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(i)化合物的药学上可接受的盐优选不是氢碘酸盐。式(i)化合物优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(i)化合物特别优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。因此，如果将式(i)化合物，包括本文所述的式(i)具体化合物中的任何一种，以药学上可接受的盐的形式提供，优选将各化合物以盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式提供，且特别优选将其以盐酸盐形式提供。
[0560]
本发明还尤其涉及非盐形式的式(i)化合物，包括本文所述的具体式(i)化合物中的任何一种。
[0561]
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的式(i)化合物，包括例如与水的溶剂合
物(即水合物)或与有机溶剂的溶剂合物，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、dmso或乙腈。式(i)化合物的所有物理形式，包括任何无定形或结晶形式(即多晶型)，也包含于本发明范围内。应当理解：本发明同样包含式(i)化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂合物和物理形式。
[0562]
此外，式(i)化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映体和非对映体)或互变异构体(特别包括质子转移互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。将式(i)化合物的所有所述异构体均视为本发明的一部分，无论以混合物或纯或基本纯形式存在。至于立体异构体，本发明包含本发明化合物的分离的光学异构体，及其任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。可通过物理方法拆分外消旋体，例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。通过与光学活性酸形成盐，然后结晶，也可以从外消旋体获得单个光学异构体。本发明还包括式(i)化合物的任何互变异构体。应该理解：一些化合物可以表现出互变异构。在所述情况下，本文提供的化学式仅明确表示可能的互变异构形式中的一种。本文提供的化学式和化学名称旨在包含相应化合物的任何互变异构形式，而不仅仅限于图中所示或化合物名称所确定的特定互变异构形式。
[0563]
本发明的范围还包括式(i)化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替换。例如，本发明包括式(i)化合物，其中一个或多个氢原子(或者例如所有氢原子)被氘原子(即2h；也称为“d”)替换。因此，本发明还包括富含氘的式(i)化合物。天然存在的氢是一种同位素混合物，包含大约99.98mol-％的氢-1(1h)和大约0.0156mol-％的氘(2h或d)。可利用本领域已知的氘代技术，增加式(i)化合物中一个或多个氢位置的氘含量。例如，可将式(i)化合物或用于合成式(i)化合物的反应物或前体利用例如重水(d2o)进行h/d交换反应。其他适当的氘代技术如下述文献所述：atzrodt j等人，bioorg med chem，20(18)，5658-5667，2012；william js等人，journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals，53(11-12)，635-644，2010；modvig a等人，j org chem，79，5861-5868，2014。可以测定氘的含量，例如利用质谱或nmr波谱。除非另外特别说明，优选的是，式(i)化合物不富含氘。因此，在式(i)化合物中存在天然存在的氢原子或1h氢原子是优选的。
[0564]
本发明还包括式(i)化合物，其中一个或多个原子被相应原子的正电子放射同位素例如
18
f、
11
c、
13
n、
15
o、
76
br、
77
br、
120
i和/或
124
i替换。所述化合物可用作正电子放射断层扫描(pet)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)式(i)化合物，其中一个或多个氟原子(或者例如所有氟原子)被
18
f原子替换；(ii)式(i)化合物，其中一个或多个碳原子(或者例如所有碳原子)被
11
c原子替换；(iii)式(i)化合物，其中一个或多个氮原子(或者例如所有氮原子)被
13
n原子替换；(iv)式(i)化合物，其中一个或多个氧原子(或者例如所有氧原子)被
15
o原子替换；(v)式(i)化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被
76
br原子替换；(vi)式(i)化合物，其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被
77
br原子替换；(vii)式(i)化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被
120
i原子替换；和(viii)式(i)化合物，其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被
124
i原子替换。一般来讲，优选的是，式(i)化合物中的原子不被特定同位素取代。
[0565]
式(i)化合物可以化合物本身给药或者可将其配制为药物。药物/药物组合物可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、
粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解性促进剂。
[0566]
药物组合物可包含一种或多种溶解性促进剂例如聚(乙二醇)，包括分子量大约200-5000da的聚(乙二醇)(例如peg 200、peg 300、peg 400或peg 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如hs 15，cas 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠或其任何组合。
[0567]
药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术配制，例如发表在《雷明顿：药学科学与实践》(“remington:the science and practice of pharmacy”)pharmaceutical press，第22版中的技术。可将药物组合物配制成口服、胃肠外给药(例如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻腔、局部、气雾剂或阴道给药)的剂型。口服给药的剂型包括包衣片和未包衣片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、含片(troches)、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的散剂和颗粒剂、可分散性散剂和颗粒剂、药用口香糖(medicated gums)、咀嚼片和泡腾片。肠外给药的剂型包括溶液剂、乳剂、悬浮剂、用于重构的分散剂和散剂和颗粒剂。乳剂是肠外给药的优选剂型。直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和ovula。鼻腔给药的剂型可通过吸入和吹入给药，例如通过计量吸入器给药。局部给药的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮给药系统。
[0568]
可将式(i)化合物或包含式(i)化合物的上述药物组合物通过任何方便的给药途径给药至个体，无论是全身/外周给药还是在所需作用部位给药，包括但不限于下述一种或多种：口服给药(例如作为片剂、胶囊剂或可食溶液剂)；局部给药(例如经皮、经鼻、经眼、经颊和经舌下)、胃肠外给药(例如使用注射技术或输液技术，并包括例如通过注射诸如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔或胸骨内，例如皮下或肌肉内植入贮库)；肺给药(例如通过利用诸如气雾剂通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；胃肠、宫内、眼内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、直肠或阴道给药。
[0569]
如果将所述化合物或药物组合物经胃肠外给药，则所述给药的实例包括下述一种或多种：静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、室内(intraventricularly)、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌肉内或皮下给药所述化合物或药物组合物，和/或使用输液技术。对于胃肠外给药，最好将化合物以无菌水溶液的形式使用，该溶液可含有其他物质，例如，足够的盐或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。水溶液应适当缓冲(优选至ph值3-9)，如果需要。无菌条件下适当胃肠外制剂的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
[0570]
所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊剂、ovules、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服给药，其可包含矫味剂或着色剂，用于速释、缓释(delayed-release)、改良释放(modified-release)、持续释放(sustained-release)、脉冲释放或控释应用。
[0571]
片剂可含有辅料，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐和制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉等。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。这方面的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮剂和/或酏剂，可将活性剂与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，与乳化剂和/或混悬剂以及与稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合进行组合。
[0572]
或者，可将所述化合物或药物组合物以栓剂或子宫托的形式给药，或者可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或粉末剂的形式局部给药。也可将本发明的化合物例如通过使用皮肤贴剂经皮或透皮给药。
[0573]
也可将所述化合物或药物组合物通过持续释放系统给药。持续释放组合物的适当示例包括成形制品(例如薄膜或微胶囊)形式的半透性聚合物基质。持续释放基质包括例如聚乳酸、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基乙酯)、乙烯醋酸乙烯酯或聚-d-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包裹的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明化合物的脂质体。
[0574]
也可将所述化合物或药物组合物通过肺途径、直肠途径或眼部途径给药。对于眼科用途，可将其配制成等渗、ph调节的、无菌盐水中的微粉混悬剂，或者优选地，作为等渗、ph调节的、无菌盐水中的溶液剂，任选地与防腐剂(例如苯扎氯铵)组合。或者，可将其配制成软膏剂例如凡士林。
[0575]
还设想制备用于肺部给药(特别是吸入)的式(i)化合物的干粉制剂。所述干粉可在产生基本无定形玻璃状或基本结晶性生物活性粉末的条件下，通过喷雾干燥制备。因此，本发明化合物的干粉可根据乳化/喷雾干燥工艺制备。
[0576]
对于局部给药至皮肤，可将所述化合物或药物组合物配制成含有活性化合物的适当软膏剂，所述活性化合物悬浮或溶解于例如含有下述一种或多种物质的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可将所述化合物或药物组合物配制成适当的洗剂或乳膏剂，悬浮或溶解在下述一种或多种物质的混合物中：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
[0577]
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物待被通过下述途径中的任何一种途径给药：口服途径；局部途径，包括经皮、鼻内、经眼、经颊或舌下途径；使用注射技术或输液技术的胃肠外途径，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔、胸骨内、室内(intraventricular)、尿道内或颅内途径；肺途径，包括吸入或吹入疗法；胃肠道途径；宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼科途径，包括玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。特别优选的给药途径是口服给药或胃肠外给药。
[0578]
通常，医生将确定最适合个体受试者的实际剂量。任何特定个体受试者的特定剂量水平和剂量频次可能不同，并取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物
组合、具体病症的严重程度以及接受治疗的个体受试者。
[0579]
本发明化合物口服给药至人(大约70kg体重)的拟议但非限制剂量可为每单位剂量0.05至2000mg，优选0.1mg至1000mg的活性成分。可给药单位剂量，例如每天1-3次。单位剂量也可每周给药1-7次，例如每天给药不超过一次。应该理解：可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及要治疗的疾病的严重程度对剂量进行常规变化。准确的剂量和给药途径最终将由主诊医师或兽医决定。
[0580]
式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物可在单一疗法中施用(例如不同时施用任何其他治疗物质，或不同时施用对抗要用式(i)化合物治疗或预防的相同疾病的任何其他治疗物质)。然而，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物也可与一种或多种其他治疗物质联合给药，优选与选自抗疟剂、甾体类、甲氨蝶呤、janus激酶抑制剂、toll样受体抑制剂和干扰素抑制剂的一种或多种其他治疗物质联合给药。如果式(i)化合物与对抗相同疾病或病症的第二治疗物质联合使用，则每种化合物的剂量可不同于单独使用相应化合物时的剂量，特别是，可以使用较低剂量的每种化合物。式(i)化合物与一种或多种其他治疗物质的组合可包含同时/伴随地给药式(i)化合物和所述其他治疗物质(单一药物制剂或分开的药物制剂中)，或者依次/单独给药式(i)化合物和所述其他治疗物质。如果依次给药，则可首先给药本发明式(i)化合物或一种或多种其他治疗物质。如果同时给药，则一种或多种其他治疗物质可包括在与式(i)化合物相同的药物制剂中，或可将其在两种或多种不同(单独)药物制剂中给药。
[0581]
根据本发明的待治疗的个体或患者可以是动物(例如非人类的动物)。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人类(例如男性或女性人类；特别是女性人类)或非人类哺乳动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔子、狗、猫、马、猴子、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，根据本发明的待治疗的个体/患者是人类。
[0582]
如本文所用，术语病患或疾病的“治疗”在本领域是众所周知的。病患或疾病的“治疗”意味着患者/个体怀疑或已诊断出病患或疾病。疑似患有病患或疾病的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以很容易地将其归因于特定的病理情况(即诊断病患或疾病)。
[0583]
病患或疾病的“治疗”可例如导致该病患或疾病的进展停止(例如症状没有进展)或者病患或疾病的进展延迟(如果进展的停止只是暂时性的)。对病患或疾病的“治疗”也可导致患有该病患或疾病的个体/患者的部分反应(例如症状改善)或完全反应(例如症状消失)。因此，病患或疾病的“治疗”也可指病患或疾病的改善，其可例如导致病患或疾病的进展停止或者病患或疾病的进展延迟。所述部分或完全的反应可能会跟随有复发。应该理解：个体/患者可经历对治疗的广泛反应(例如上文所述的示例性反应)。病患或疾病的治疗可特别包含治愈性治疗(优选导致完全反应并最终治愈该病患或疾病)和姑息性治疗(包括症状缓解)。
[0584]
如本文所用，术语病患或疾病的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，疑似易患病患或疾病的患者/个体可特别受益于病患或疾病的预防。个体/患者可具有病患或疾病的易感性或倾向，包括但不限于遗传倾向。所述倾向可以通过标准方法或分析来确定，使用例如遗传标记或表型指示剂。应该理解：根据本发明要预防的病患或疾病尚未在患者/个体
中诊断或不能诊断(例如患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包含在任何临床和/或病理症状得到诊断或确定或可由主治医师诊断或确定之前，使用本发明化合物。
[0585]
应当理解：本发明尤其涉及本文所述的特征的每个和各个组合，包括一般和/或优选特征的任何组合。具体而言，本发明尤其涉及式(i)中包含的各种基团和变量的各种含义(包括一般和/或优选含义)组合。
[0586]
在本说明书中，引用大量文献，包括专利申请、科学文献和制造商手册。将所述文献的公开书以其全部引入文中作为参考，但未认为与本发明的可专利性相关。更具体地说，以与各单篇文献具体和单独所示引入作为参考的相同程度，将所有引用的文献引入作为参考。
[0587]
本说明书中对任何现有出版物(或从中衍生的信息)的引用不是并且也不应视为承认、允许或任何形式地建议相应现有出版物(或从中衍生的信息)构成本说明书所涉及技术领域的公知常识的一部分。
[0588]
还通过随附说明性附图描述本发明：
[0589]
图1：实施例1和2对3名健康供体的活化免疫细胞(pbmc)中ifn产生的影响。通过ficoll梯度分离3名不同健康供体血液的pbmc，并在用tlr7配体r848激活过夜前，将细胞与不同浓度的实施例1或2或it1t一起培养。利用sting-37报告细胞系对上清液中的ifn分泌进行定量。通过量化ifn的存在诱导的荧光素酶活性来测量ifn水平。参见实施例71。
[0590]
图2：实施例1和2对3名狼疮患者的活化免疫细胞(pbmc)中ifn产生的影响。通过ficoll梯度分离3名不同狼疮患者的pbmc，并在用tlr7配体r848激活过夜前，将细胞与实施例1(10μm)或实施例2(10μm)一起培养。利用sting-37报告细胞系对上清液中的ifn进行定量。通过量化ifn的存在诱导的荧光素酶活性增加来测量ifn水平。参见实施例71。
[0591]
图3：实施例1对2例幼年型皮肌炎患者单核细胞中tnfα产生的影响。通过ficoll梯度分离2名不同患者的pbmcs，并在用tlr7配体r848激活过夜前，将细胞与实施例1一起培养。单核细胞(cd14+细胞)中tnf的产生通过流式细胞术通过细胞内染色进行定量。参见实施例71。
[0592]
图4:实施例1和实施例2与cxcr4相互作用的建模。在cxcr4的次要结合袋中对it1t(上面组)、实施例2(中间组)和实施例1(下面组)进行建模。参见实施例71。
[0593]
图5：对于实施例1和实施例2对健康供体单核细胞中tnfα产生影响的cxcr4的要求。(a)分离健康供体的单核细胞，并用sirna cxcr4(sicxcr4)或sirna对照(sictrl)在160nm处理24小时，并通过流式细胞术评价cxcr4的表达(数据未显示)。(b)从健康供体中分离单核细胞，并用amd3100或缓冲液单独(阴性对照)处理1小时。然后，在(a)和(b)中，在用tlr7配体r848刺激过夜之前，将细胞与实施例1(5μm)或实施例2(1μm)或缓冲液单独温孵。利用流式细胞术，经细胞内染色，定量单核细胞(cd14+细胞)中tnfα的产生。ns：未刺激的细胞；r848：单独用r848刺激的细胞；实施例1或2+r848：在用r848刺激之前用实施例1或2孵育细胞；实施例1或2+r848+amd：用amd3100孵育细胞，然后在用r848刺激前用实施例1或2孵育细胞；mfi：平均荧光强度；％tnfa+细胞：tnfα染色阳性细胞的百分比。参见实施例71。
[0594]
实施例6：实施例1和2在cxcr4-cxcl12信号通路上的拮抗剂活性。hek-293t细胞用编码以下的几种dna质粒共转染：hcxcr4；g蛋白(gαi1、gαi2、gαi3、gαob或gαz)；与荧光素酶
融合的细胞内效应物(bret供体)；与gfp融合的质膜效应器(bret受体)。然后，首先用不同浓度的实施例1或2或it1t单独将细胞孵育10分钟，然后用ec80 cxcl12浓度进行刺激，并记录发光。(a)利用graphpad prism软件(graphpad软件)中的剂量-反应(可变斜率)分析拟合剂量-反应曲线。(b)计算拮抗剂活性的ic
50
。ctl：未经cxcl12或任何化合物处理的细胞(阴性对照)；ec
80
：仅由ec80 cxcl12浓度刺激的细胞(阳性对照)；ubret：bret信号；n.d.：未测定。
[0595]
现将参考下述实施例来描述本发明，所示实施例仅是说明性的，不应理解为对本发明范围的限制。
实施例
[0596]
本节中描述的化合物/实施例由其化学式和相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所示的相应化学名称之间存在冲突的情况下，本发明涉及由该化学式定义的化合物/实施例和由该化学名称定义的化合物/实施例，并且特别涉及由该化学式定义的化合物/实施例。
[0597]
通用实验方法
[0598]
1)通用合成途径
[0599]
例如，可根据改编自gebhard thoma和emanuel escher(thoma g等人，j med chem，2008，51(24)，7915-20；mona ce等人，org biomol chem，2016，14(43)，10298-10311)工作的方法，合成通式(i)的示例性化合物及其药学上可接受的盐，但不限于此，如下文流程图所示：
[0600]
a)n＝0的通式(i)示例的制备
[0601][0602]
lg＝离去基团例如cl，br，i，oms，ots
[0603]
任选在碘化钠或碘化钾存在下，在适当的温度(25℃至110℃，优选80℃)下，于适当的溶剂(例如mecn、etoh、dmf或dma或其混合物)中，可使亲电试剂(het-l-lg)与环状硫脲反应，直至反应完成(优选过夜)，以得到所需的烷基化硫脲。
[0604]
例如对于het＝和l＝(ch2)m，以及lg＝cl，可如下制备亲电试剂(het-l-lg)：
[0605][0606]
在适当的温度(通常50℃至80℃)下，于适当的溶剂例如mecn、dmf或dma中，硫脲可
与二氯酮反应。如果尚未发生脱水(通常在低温下，或当使用6或7元环状硫脲时)，则可将水合中间体分离出来，或者可在脱水条件下例如加入分子筛和/或更强加热(通常在mecn中，110℃)，或在酸性介质例如hcl的二噁烷和/或dmf和/或dma溶液中加热，使其进一步反应。最后，必要时，可将脱水双环亲电试剂进一步官能化，例如通过卤化，任选地随后进一步官能化，例如通过钯(pallado)-或铜催化偶联诸如suzuki偶联(maluenda等人，(2015)molecules，20：7528)、stille或neigishi偶联(haas等人，(2016)acs catal.，6：1540)。
[0607]
b)n＝1或2的通式(i)示例的制备
[0608][0609]
n＝1或2的通式(i)实例可由n＝0的通式(i)实例通过与适量(n＝1时优选1当量，n＝2时优选2当量)的适当氧化剂在适当溶剂中(例如3-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液或者过氧化氢的水或甲醇溶液)反应制备。
[0610]
c)起始环状硫脲的制备
[0611][0612]
在二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮或二硫化碳，以及任选的碱例如三乙胺(优选当使用二胺盐时)存在下，可将起始环状硫脲由适当的二胺或其盐(通常为二盐酸盐)在适当的溶剂(优选二氯甲烷)中环化。
[0613]
2)通用条件
[0614]
所有试剂均为商品级，并且无需进一步纯化而使用。反应通常在氩气气氛下，利用商用无水溶剂进行。
[0615]
柱色谱通常用biotage isola-four仪器，使用预填充50μm硅胶的interchim puriflash jumbo-pack硅胶hp柱完成。或者，必要时，可使用预填充15μm硅胶的puriflash jumbo-pack硅胶hp柱或者预填充20μm硅胶的puriflash jumbo-pack硅胶sdt柱或者预填充50μm硅胶的biotagekp氨基d柱。
[0616]
利用预涂硅胶f-254板或biotage kp-nh tlc板进行薄层色谱。
[0617]
利用biotagescx-2阳离子交换柱释放相应盐中的游离碱。
[0618]
在bruker av-500波谱仪或bruker amx-400波谱仪上记录1h-nmr谱。相对于残余cd3od(3.31ppm)、dmso(2.50ppm)或d2o(4.78ppm)，列出质子化学位移。将分裂模式指定为s(单峰)、d(双峰)、dd(双-二重峰)、t(三重峰)、tt(三重-三重峰)、td(三重-双峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sex(六重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)。
[0619]
uplc-ms分析使用uplc waters aquity平台记录，所述平台具有光电二极管阵列检测器(190-400nm)，并使用acquity csh c
18 1.7μm(2.1x30mm)柱。流动相由含0.025％tfa的水和含0.025％tfa的乙腈的梯度组成。流速为0.8ml/min。所有分析均在55℃下进行。uplc系统与waters sqd2平台耦合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围为100-800amu)，并
通过电喷雾电离获得。
[0620]
利用装配2767样品管理器、2525泵和光电二极管阵列检测器(190-400nm)的hplc-waters平台记录hplc-ms。该hplc系统与waters acquity qda检测器耦合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围110-850amu)，并通过电喷雾电离获得。对于分析样品，所选柱为c
18-aq 5μm(4.6x250mm)。对于制备纯化，所选柱是a柱xselect csh prep c
18
5μm(19x100mm)或b柱c
18-aq 5μm(21.2x250mm)。在所有情况下，流动相均由含有0.1％甲酸的水和含有0.1％甲酸的乙腈的适当梯度组成。在分析模式下，流速为1ml/min，而在制备模式下，a柱为25ml/min，b柱为21ml/min。所有hplc-ms均在室温下进行。
[0621]
在barnstead electrothermal 9100上测量熔点，且未进行校正。
[0622]
除非另外说明，否则通过过滤或离心分离的所有化合物均在50-70℃的高真空中干燥过夜。
[0623]
3)通用步骤和方法
[0624]
通用方法1a：二氢噻唑的形成
[0625]
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的mecn(0.2m)溶液在80℃下加热过夜。将所得混合物冷却至室温，然后任选地加入et2o以帮助沉淀。将产生的沉淀物过滤，并在mecn中研磨。任选地，将滤液浓缩至干，在冷mecn中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将产物进一步纯化。
[0626]
通用方法1b：二氢噻唑的形成
[0627]
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的mecn(0.2m)溶液在80℃下加热过夜。将产生的沉淀过滤并用mecn洗涤，以分离水合物中间体，然后将其悬浮在4n hcl的二噁烷溶液(0.8m)中，并在80℃下搅拌1-18小时。将所得混悬液冷却至室温，然后任选地加入et2o以帮助沉淀。将产生的沉淀物过滤，并在et2o中研磨。任选地，将滤液浓缩至干，在冷mecn中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将产物进一步纯化。
[0628]
通用方法1c：二氢噻唑形成
[0629]
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的mecn(0.2m)溶液在80℃下加热过夜。将所得混合物浓缩至干。必要时，将产物进一步纯化。
[0630]
通用方法1d：二氢噻唑形成
[0631]
将硫脲(1.0当量)和二氯酮(1.0-1.5当量)的mecn(0.2m)溶液在80℃下加热过夜。将产生的沉淀过滤并用mecn洗涤，以分离水合物中间体，然后将其悬浮在4n hcl的二噁烷溶液(0.8m)中，并在80℃下搅拌1-18h。然后，将反应混合物浓缩至干。必要时，将产物进一步纯化。
[0632]
***
[0633]
通用方法2a：硫脲形成
[0634]
0℃下，向二胺(1.0当量)的dcm溶液(0.6m)中，加入二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0当量)的dcm(0.4m)溶液。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-4h。然后，用dcm稀释反应混合物，并用饱和nahco3溶液洗涤一次。用dcm萃取水相数次，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，通过疏水滤筒过滤并浓缩至干。必要时，将粗品进一步纯化。
[0635]
通用方法2b：硫脲的形成
[0636]
0℃下，向二胺(1.0当量)的dcm溶液(0.6m)中，加入二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮
(1.0-1.1当量)的dcm(0.3m)溶液。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-4h。然后，将混悬液过滤，并用冷dcm洗涤固体。任选地，将滤液浓缩至干，在冷dcm中研磨，并过滤，以回收更多产物。必要时，将粗品进一步纯化。
[0637]
通用方法2c：硫脲的形成
[0638]
0℃下，向二胺盐酸盐(1.0当量)的dcm混悬液(0.2m)中，加入三乙胺(2.2当量)，并将反应混合物在0℃搅拌15min。然后，0℃下，将二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮(1.0当量)一次性加入。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-4h。然后，将反应混合物用dcm稀释，并用饱和nahco3溶液洗涤一次。将水相用dcm萃取几次，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，通过疏水滤筒过滤并浓缩至干。必要时，将粗品进一步纯化。
[0639]
***
[0640]
通用方法a：硫脲烷基化，以提供实施例
[0641]
将亲电试剂(1.0-3.0当量)、硫脲(1.0-1.5当量)和任选的碘化钠(1.0-2.0当量)在溶剂中的混悬液(c＝0.2m)于80-110℃下加热2小时至5天。根据下文详述，分离产物。
[0642]
本发明示例化合物的合成
[0643]
中间体：二氢噻唑亲电试剂
[0644]
中间体1：3-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0645][0646]
向4,4-二甲基咪唑烷-2-硫酮(40.0g，1.0当量)的mecn(600ml)溶液中，加入1,3-二氯丙烷-2-酮(39.0g，1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌17h，并浓缩至干。将粗残留物在乙二醇二甲醚中于100℃研磨2小时，得到3-(氯甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(26.5g，35％)，作为灰色固体。m/z(m
35
[cl]+h)
+
:203.1.
[0647]
中间体2：3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0648][0649]
中间体2如下获得，根据通用方法1a，由咪唑烷-2-硫酮(2.0g，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(3.7g，1.5当量)起始，得到3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(4.1g，99％)，作为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝174.5.
[0650]
中间体3：反式-3-(氯甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0651][0652]
中间体3如下获得，根据通用方法1a，由中间体20(60mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(49mg，1.0当量)起始，得到反式-3-(氯甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并
[2,1-b]噻唑盐酸盐(45mg，45％)，作为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝229.1.
[0653]
中间体4：顺式-3-(氯甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0654][0655]
中间体4如下获得，根据通用方法1a，由中间体22(60mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(49mg，1.0当量)起始，得到顺式-3-(氯甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(105mg，69％)，为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝229.1.
[0656]
中间体5：3-(氯甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶盐酸盐
[0657][0658]
中间体5如下获得，根据通用方法1b，由四氢嘧啶-2(1h)-硫酮(250mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(273mg，1.0当量)起始，得到3-(氯甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶盐酸盐，为白色固体物(67mg，69％)。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝189.1.
[0659]
中间体6：3-(氯甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮盐酸盐
[0660][0661]
中间体6如下获得，根据通用方法1b，由1,3-二氮杂环庚烷-2-硫酮(250mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(273mg，1.0当量)起始，得到3-(氯甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂盐酸盐(351mg，76％)，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝203.1.
[0662]
中间体7：6-苄基-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0663][0664]
中间体7如下获得，根据通用方法1a，由中间体25(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(132mg，1.0当量)起始，得到6-苄基-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(268mg，86％)，为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝265.1.
[0665]
中间体8：6-丁基-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0666][0667]
将中间体23(120mg，1.0当量)和1,3-二氯丙酮(96mg，1.0当量)的mecn(3ml)溶液在50℃下加热18h，然后在100℃下加热6h。然后，使其在室温下结晶过夜，冷却至0℃，并过滤沉淀物，再用冷mecn冲洗。将滤液浓缩至干，在冷mecn中研磨并过滤。将所述固体物合并，得到6-丁基-3-(氯甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(125mg，62％)，为米色粉末。m/z(m+[
35
cl]h)
+
:231.1.
[0668]
中间体9：3-(氯甲基)-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0669][0670]
如下获得中间体9，根据通用方法1c，由中间体24(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(160mg，1.0当量)起始，得到粗产物3-(氯甲基)-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(236mg)，为棕色油状物，将其直接用于下一步骤。m/z(m[
35
cl]+h)
+
＝231.1.
[0671]
中间体10：顺式-3-(氯甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛盐酸盐
[0672][0673]
如下获得中间体10，根据通用方法1b，由中间体26(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(160mg，1.0当量)起始，得到顺式-3-(氯甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛盐酸盐的外消旋混合物(395mg，quant.)，为棕色固体。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:229.1.
[0674]
中间体11：3'-(氯甲基)-5'h-螺[环丙烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]盐酸盐
[0675][0676]
如下获得中间体11，根据通用方法1a，由中间体27(142mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(141mg，1.0当量)起始，得到3'-(氯甲基)-5'h-螺[环丙烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]盐酸盐(143mg，54％)，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:201.1.
[0677]
中间体12：3-(氯甲基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶盐酸盐
[0678][0679]
如下获得中间体12，根据通用方法1d，由中间体29(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(264mg，1.5当量)起始，得到3-(氯甲基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶盐酸盐(320mg，91％)，为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:217.1.
[0680]
中间体13：顺式-3-(氯甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0681][0682]
如下获得中间体13，根据通用方法1a，由中间体28(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(176mg，1.0当量)起始，得到顺式-3-(氯甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐外消旋混合物以及15mol％顺式-3-((((3as,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐外消旋混合物(289mg)，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:217.1.
[0683]
中间体14：3'-(氯甲基)-5'h-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]盐酸盐
[0684][0685]
根据通用方法1c，由中间体30(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(224mg，1.5当量)起始，得到中间体14。将粗品溶于mecn(1ml)中，用et2o(5ml)沉淀，并过滤，得到3'-(氯甲基)-5'h-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]盐酸盐(273mg，83％)，为棕色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:243.1.
[0686]
中间体15：3-(氯甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐
[0687][0688]
根据通用方法1d，由中间体31(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(160mg，1.0当量)起始，得到中间体15。将粗品溶于mecn(1ml)中，并将其加入et2o(5ml)沉淀，将固体物过滤，并用et2o冲洗，得到3-(氯甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉盐酸盐(264mg，81％)，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:243.1.
[0689]
中间体16：3-(氯甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0690][0691]
根据通用方法1a，由中间体33(200mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(214mg，1.5当量)起始，得到中间体16。通过在mecn(4ml)中研磨，然后在mecn(12ml)中重结晶，纯化粗品，得到3-(氯甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(100mg，31％)，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:251.1
[0692]
中间体17：3-(氯甲基)-6-异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0693][0694]
如下得到中间体17，根据通用方法1a，由中间体32(150mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(198mg，1.5当量)起始，得到3-(氯甲基)-6-异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(240mg，92％)，为米色固体物。m/z(m
35
[cl]+h)
+
:217.1.
[0695]
中间体18：反式-3-(氯甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0696][0697]
根据通用方法1c，由中间体34(180mg，1.0当量)和1,3-二氯丙-2-酮(184mg，1.5当量)起始，得到中间体18。将粗产物溶于mecn(0.5ml)中，用et2o(20ml)沉淀，并离心。将得到的固体经制备型hplc(柱a，h2o+0.1％hcooh/mecn+0.1％hcooh 95:5至55:45)纯化。将纯的级分与1n hcl水溶液一起冷冻干燥，得到反式-3-(氯甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(90mg，32％)的外消旋混合物，为米色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:259.1.
[0698]
中间体19：3-(3氯丙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0699][0700]
根据通用方法1c，由4,4-二甲基咪唑烷-2-硫酮(100mg，1.0当量)和1,5-二氯戊-2-酮(135mg，95重量％，1.1当量)起始，得到中间体19。通过在et2o(20ml)中研磨粗产物，然后将得到的白色固体经离心分离，得到3-(3氯丙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(186mg，91％)，为白色固体物。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:231.1.
[0701]
中间体：硫脲
[0702]
中间体20：(3ar,7ar)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮
[0703][0704]
根据通用方法2a，由(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(150mg)开始得到中间体20。将粗产物经快速色谱(环己烷100％-环己烷/etoac 6:4)纯化，得到(3ar,7ar)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮(127mg，62％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
:157.1
[0705]
中间体21：(3as,7as)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮
[0706][0707]
根据通用方法2a，由(1s,2s)-环己烷-1,2-二胺(150mg)开始得到中间体21。将粗产物经快速色谱(环己烷100％-环己烷/etoac 7:3)纯化，得到(3as,7as)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮(94mg，46％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
:157.2.
[0708]
中间体22：(3ar,7as)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮
[0709][0710]
根据通用方法2a，由(1r,2s)-环己烷-1,2-二胺(150mg)开始得到中间体22。将粗产物经快速色谱(环己烷100％-环己烷/etoac 6:4)纯化，得到(3ar,7as)-八氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮(158mg，77％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
:157.2.
[0711]
中间体23：4-丁基咪唑烷-2-硫酮
[0712][0713]
根据通用方法2a，由己烷-1,2-二胺(250mg)开始得到中间体23。将粗产物经快速色谱(环己烷100％-环己烷/etoac 6:4)纯化，得到4-丁基咪唑烷-2-硫酮(248mg，73％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
:159.2.
[0714]
中间体24：4,4,5,5-四甲基咪唑烷-2-硫酮
[0715][0716]
如下获得中间体24，根据通用方法2a，由2,3-二甲基丁烷-2,3-二胺(500mg)开始，得到4,4,5,5-四甲基咪唑烷-2-硫酮(651mg，96％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:159.2.
[0717]
中间体25：4-苄基咪唑烷-2-硫酮
[0718][0719]
根据通用方法2a，由3-苯基丙烷-1,2-二胺(500mg)开始，得到中间体25。将粗产物
在dcm和et2o中研磨，得到4-苄基咪唑烷-2-硫酮407mg，64％)，为浅黄色固体物。m/z(m+h)
+
:193.1.
[0720]
中间体26：(1r,5s)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-硫酮
[0721][0722]
根据通用方法2a，由(1r,3s)-环己烷-1,3-二胺(500mg)开始，得到中间体26。将粗产物经快速色谱(环己烷/etoac 5:5-etoac 100％)纯化，得到(1r,5s)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-硫酮(357mg，52％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:157.1.
[0723]
中间体27：4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5-硫酮
[0724][0725]
向1-(氨甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐(200mg，1.0当量)的dcm(5ml)混悬液中，加入三乙胺(386μl，2.2当量)。将反应混合物在rt搅拌6h。然后，加入二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮(224mg，1.0当量)，将反应混合物在rt搅拌2h，并浓缩至干。将残留物经快速色谱(cyhex 100％-etoac 100％)纯化，得到4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5-硫酮(105mg，65％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:129.1.
[0726]
中间体28：(3ar,6as)-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3h)-硫酮
[0727][0728]
如下得到中间体28，根据通用方法2b，从(3r,4s)-四氢呋喃-3,4-二胺(500mg)开始，得到(3ar,6as)-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3h)-硫酮(560mg，79％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:145.1.
[0729]
中间体29：5,5-二甲基四氢嘧啶-2(1h)-硫酮
[0730][0731]
在0℃，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.00g，1.0当量)的dcm(16ml)溶液中，加入二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮(1.74g，1.0当量)的dcm(32ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌4h，并浓缩至干。25℃下，将残留物在mecn(10ml)中研磨2h，然后过滤固体物，并用mecn冲洗，得到5,5-二甲基四氢嘧啶-2(1h)-硫酮(500mg，35％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:145.1.
[0732]
中间体30：1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-硫酮
[0733][0734]
根据通用方法2c，从1-(氨甲基)环已烷-1-胺二盐酸盐(500mg)开始，得到中间体30。将粗产物与环己烷一起共蒸发两次，得到1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-硫酮(355mg，84％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
:171.1.
[0735]
中间体31：八氢喹唑啉-2(1h)-硫酮
[0736][0737]
在0℃下，向2-(氨甲基)环己烷-1-胺(500mg，1.0当量)的dcm(7ml)溶液中，加入二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮(695mg，1.0当量)的dcm(14ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌4h，然后将其真空浓缩。25℃下，将残留物在mecn(10ml)中研磨1h。过滤固体物，并用mecn冲洗。将滤液浓缩至干，经快速色谱(20μm，dcm 100％-dcm/meoh 90:10)纯化，并与所述固体物合并，得到八氢喹唑啉-2(1h)-硫酮(380mg，57％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:171.1.
[0738]
中间体32：4-异丙基咪唑烷-2-硫酮
[0739][0740]
根据通用方法2c，但将反应混合物浓度降至0.02m，从3-甲基丁烷-1,2-二胺二盐酸盐(450mg)开始，得到中间体32。将粗产物经快速色谱(20μm，环己烷100％至etoac 100％)纯化，得到4-异丙基咪唑烷-2-硫酮(198mg，53)，为浅黄色固体。m/z(m+h)
+
:145.2.
[0741]
中间体33：4-苯基咪唑烷-2-硫酮
[0742][0743]
如下得到中间体33，根据通用方法2b，从1-苯基乙烷-1,2-二胺(500mg)开始，得到4-苯基咪唑烷-2-硫酮(441mg，67％)，为白色固体物。m/z(m+h)
+
:179.1.
[0744]
中间体34：(4s,5s)-4,5-二异丙基咪唑烷-2-硫酮
[0745][0746]
根据通用方法2c，但将反应混合物浓度降至0.02m，从(3s,4s)-2,5-二甲基己烷-3,4-二胺二盐酸盐(500mg)开始，得到中间体34。将粗产物经快速色谱(20μm，环己烷100％至etoac 100％)纯化，得到(4s,5s)-4,5-二异丙基咪唑烷-2-硫酮(270mg，63％)，为浅黄色固体。m/z(m+h)
+
:187.1.
[0747]
中间体：其他
[0748]
中间体35：5-(2-碘乙基)喹啉
[0749][0750]
向2-(喹啉-5-基)乙烷-1-醇(300mg，1.0当量)的dcm(17ml)溶液中，加入咪唑(165mg，1.4当量)和三苯基膦(545mg，1.2当量)。在0℃下，将碘(571mg，1.3当量)一次加入，并将反应混合物缓慢温热至室温，并保持1小时。然后，将其用dcm(50ml)稀释，用水(2x75ml)、na2s2o3饱和溶液(2x75ml)洗涤，然后用水(50ml)和盐水(60ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗品经快速色谱(dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化，得到5-(2-碘乙基)喹啉(272mg，56％)，为橙色固体。m/z(m+h)
+
:284.0.
[0751]
中间体36：3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸甲酯
[0752][0753]
向3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸(500mg，1.0当量)的meoh(12ml)溶液中，加入硫酸(238mg，1.0当量)。然后，将反应混合物加热至65℃，保持2h，并浓缩至干。将残留物经快速色谱纯化(dcm 100％至dcm/meoh 90:10)，得到3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸甲酯(328mg，61％)，为黄色固体物。m/z(m+h)
+
＝221.1
[0754]
中间体37：3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙-1-醇
[0755][0756]
0℃下，向中间体36(328mg，1.0当量)的thf(12ml)溶液中，加入1m lialh4的thf溶液(3.18ml，2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃，用et2o(25ml)稀释，并用水(0.12ml)、15％naoh水溶液(0.12ml)、另外的水(0.36ml)水解。将产生的白色沉淀滤除，并将滤液浓缩至干，得到3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙-1-醇粗品(88mg)，为橙色油状物。m/z(m+h)
+
:193.1.
[0757]
中间体38：7-(3氯丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
[0758][0759]
0℃下，向中间体37(306mg，1.0当量)的dcm(4ml)溶液中，加入亚硫酰氯(1.0ml，9.0当量)和dmf(12μl，0.1当量)。将反应混合物在30℃搅拌2h，然后在0℃下滴加至水(15ml)中。然后，将水层用dcm(3x10ml)洗涤。将得到的水层用饱和nahco3溶液中和，并用dcm(3x10ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗产物经快速色谱(15μm，dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化，得到7-(3氯丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(72mg，86重量％纯度，两步收率18％)，为黄色油状物。m/z(m+h)
+
＝211.1.
[0760]
中间体39：3-(氯甲基)-2-碘-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐
[0761][0762]
向中间体1(500mg，1.0当量)和碘(796mg，1.5当量)的mecn(10ml)混悬液中，加入硫酸银(i)(978mg，1.5当量)。将反应混合物在室温避光条件下搅拌3h。滤除沉淀，将滤液蒸发至干，并经制备型hplc(柱a，h2o+0.1％hcooh/mecn+0.1％hcooh 95:5至55:45)纯化。将纯化的级分与1n hcl水溶液冷冻干燥，得到3-(氯甲基)-2-碘-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐(195mg，26％)，为浅黄色固体。m/z(m[
35
cl]+h)
+
:328.9.
[0763]
中间体40：1-苄基-3-碘吡咯烷盐酸盐
[0764]
[0765]
向1-苄基吡咯烷-3-醇(100mg，1.0当量)的dcm(3ml)溶液中，加入1h-咪唑(54mg，1.4当量)和三苯基膦(178mg，1.2当量)。0℃下，将碘(186mg，1.3当量)一次加入，然后将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌18h。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，依次用水(2x50ml)、na2s2o3饱和水溶液(2x50ml)、水(25ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩至干。将粗产物经快速色谱(20μm，dcm 100％至dcm/meoh 95:5)纯化，得到1-苄基-3-碘吡咯烷(62mg，38％)，为黄色油状物。m/z(m+h)
+
＝288.0.
[0766]
实施例
[0767]
利用下表中详述的反应条件，根据通用方法a，制备实施例1-69，并根据下文所述进行分离。
[0768]
[0769]
[0770]
[0771]
[0772]
[0773][0774]
实施例1：3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(顺式/反式混合物)
[0775][0776]
通过过滤反应混合物，然后将固体从etoac/etoh中重结晶两次来分离实施例1，得到3-(((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(40％,顺式/反式混合物)，为白色固体物。
[0777]1h-nmr(d2o,500mhz)δ:1.40-1.60(m,3h,chahb+ch2)；1.64(s,6h,2ch3)；1.66-1.78(m,2h,ch2)；1.86-1.97(m,2h,ch2)；2.29(d,j 11.7hz,1h,chahb)；3.55-3.60(m,0.7h，ch的一个非对映异构体)；4.27-4.33(m,1.3h,ch+ch的另一个非对映异构体)；4.33(s,0.7h，n-ch2的一个非对映异构体)；4.35(m,1.3h，n-ch2的另一个非对映异构体)；4.58(s,2h,s-ch2)；6.99(s,1h,ar).m/z(m+h)
+
:323.0.
[0778]
实施例2：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑二盐酸盐
[0779]
[0780]
通过过滤反应混合物，然后在mecn中研磨固体，分离出实施例2，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(53mg，69％)，为白色粉末。
[0781]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.36(s,6h,2ch3)；1.50(s,6h,2ch3)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.24(s,2h,n-ch2)；4.77(s,2h,n-ch2)；7.11(s,1h,s-ch)；10.44(bs,1h,hcl盐)；10.76(bs,1h,hcl盐)；11.37(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:297.2.mp》250℃.
[0782]
实施例3：3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0783][0784]
通过研磨反应混合物，形成沉淀物，将该沉淀物过滤并在mecn中进一步研磨来分离实施例3，得到3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(85mg，73％)，为灰色粉末。
[0785]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.28-1.36(m,2h,ch
2-ch2)；1.50(bs,8h,ch
2-ch2+2ch3)；1.76-1.78(m,2h,ch
2-ch2)；2.15(d,j 11.1hz,2h,ch
2-ch2)；3.43-3.45(m,2h,2n-ch)；4.23(s,2h,s-ch2)；4.79(dd,2h,j 26.8hz,15.7hz,n-ch2)；7.13(s,1h,s-ch)；10.43(bs,1h,hcl盐)；11.18(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:323.1.mp:65-75℃.
[0786]
实施例4：3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0787][0788]
通过研磨反应混合物，形成沉淀物，将该沉淀物过滤并在mecn中进一步研磨来分离实施例4，得到3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(80mg,69％)，为白色粉末。
[0789]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.28-1.36(m,2h,ch
2-ch2)；1.50(bs,8h,ch
2-ch2+2ch3)；1.76-1.78(m,2h,ch
2-ch2)；2.15(d,j 11.2hz,2h,ch
2-ch2)；3.43-3.45(m,2h,2n-ch)；4.23(s,2h,s-ch2)；4.79(dd,2h,j 26.9hz,15.7hz,n-ch2)；7.14(s,1h,s-ch)；10.41(bs,1h,hcl盐)；11.29(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:323.1.mp:167-175℃.
[0790]
实施例5：3-((((3ar,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
chahb)；2.55-2.58(m,1h,ch
2-chahb)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.01(ddd,j 14.1,11.3,3.2hz,1h,n-ch)；4.18(ddd,j 14.1,11.3,3.2hz,1h,n-ch)；4.83(dd,2h,j 41.5,15.9hz,n-ch2)；7.24(s,1h,s-ch)；10.41(bs,1h,hcl盐)；10.74(bs,1h,hcl盐)；11.39(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:323.1.mp:248-252℃.
[0802]
实施例8：3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0803][0804]
通过在反应混合物中加入et2o，以沉淀产物，将其过滤，分离实施例8。然后，通过用et2o从其etoh溶液中沉淀(一次)，并从其meoh溶液中沉淀(两次)纯化所得固体，并在水和1n hcl水溶液的混合物中冷冻干燥，得到3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(112mg,79％)，为白色固体物。
[0805]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.50(s,6h,2ch3)；3.85(s,4h,2n-ch
2-ch2)；4.23(s,2h,s-ch2)；4.79(s,2h,n-ch2)；7.12(s,1h,s-ch)；10.48(bs,1h,hcl盐)；10.90(bs,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:269.1.mp:140-144℃.
[0806]
实施例9：6,6-二甲基-3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0807][0808]
通过过滤反应混合物，分离实施例9。将固体用mecn洗涤，并在水和1n hcl水溶液的混合物中冷冻干燥，得到6,6-二甲基-3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(138mg，93％)，为米色固体。
[0809]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.51(s,6h,2ch3)；1.82(q,j 5.5hz,2h,n-ch
2-ch2)；3.35(bs,4h,2n-ch
2-ch2)；4.26(s,2h,s-ch2)；4.71(s,2h,n-ch2)；6.96(s,1h,s-ch)；10.55(bs,1h,nh)；10.62(bs,2h,2hcl盐s).m/z(m+h)
+
:283.2.
[0810]
实施例10：顺式-3-(((4,4-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0811][0812]
通过离心反应混合物，随后在mecn中研磨固体物，并在et2o中研磨固体物，分离实
施例10，得到顺式-3-(((4,4-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的外消旋混合物(134mg，90％)，为白色粉末。
[0813]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.19-1.30(m,1h,ch
2-chahb)；1.37(d,j 8.5hz,6h,2ch3)；1.52-1.62(m,2h,ch
2-chahb)；1.39-1.45(m,2h,ch
2-chahb)；1.74-1.83(m,1h,ch
2-chahb)；1.98-2.05(m,1h,ch
2-chahb)；2.17-2.26(m,1h,ch
2-chahb)；3.61(s,2h,s-ch2)；4.65-4.69(m,2h,2n-ch)；4.85-4.94(m,2h,n-ch2)；7.18(s,1h,s-ch)；10.22(bs,1h,hcl盐)；10.73(bs,1h,hcl盐)；11.32(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:323.1.mp:210-215℃.
[0814]
实施例11：6,6-二甲基-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0815][0816]
通过将反应混合物浓缩至干，然后溶于iproh中，并用et2o沉淀，分离实施例11。将得到的沉淀物离心，并在et2o中研磨两次，得到6,6-二甲基-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(110mg，74％)，为白色固体物。
[0817]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.50(s,6h,2ch3)；3.02(s,3h,n-ch3)；3.78-3.83(m,2h,n-ch
2-ch2)；3.87-3.92(m,2h,n-ch
2-ch2)；4.24(s,2h,s-ch2)；4.86(s,2h,n-ch2)；7.16(s,1h,s-ch)；10.54(bs,1h,hcl盐)；11.12(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:283.2.mp:128-132℃.
[0818]
实施例12：6,6-二甲基-3-(((4,5,6,7-四氢-1h-1,3-二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0819][0820]
通过研磨反应混合物，随后过滤，并在mecn中和在et2o中研磨，分离实施例12，得到6,6-二甲基-3-(((4,5,6,7-四氢-1h-1,3-二氮杂-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(144mg，93％)，为白色固体物。
[0821]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.51(s,6h,2ch3)；1.71(bs,4h,2n-ch
2-ch2)；3.41(bs,4h,2n-ch
2-ch2)；4.27(s,2h,s-ch2)；4.72(s,2h,n-ch2)；6.91(s,1h,s-ch)；10.42(m,3h,nh+2hcl盐s).m/z(m+h)
+
:297.0.mp:》250℃.
[0822]
实施例13：3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0823][0824]
通过将反应混合物蒸发至干，分离实施例13。将所得油状物溶于meoh中，并用et2o沉淀(5次)。将所得固体在et2o中研磨两次，并在水和1n hcl水溶液的混合物中冷冻干燥，得到3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(104mg,89％)，为白色粉末。
[0825]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.87(t,j 7.0hz,3h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.16-1.36(m,4h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.43-1.66(m,8h,2ch3+ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；3.51(dd,j 11.0,7.4hz,1h,n-chahb)；3.94(t,j 11.0hz,1h,n-chahb)；4.20-4.28(m,3h,s-ch2+n-ch-ch2)；4.72(d,1h,j 15.8hz,n-chahb)；4.86(d,1h,j 15.8hz,n-chahb)；7.09(s,1h,s-ch)；10.44(s,1h,hcl盐)；10.86(s,1h,hcl盐)；11.08(s,1h,nh).m/z(m+h)
+
:325.2.mp:95-104℃.
[0826]
实施例14：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0827][0828]
通过研磨反应混合物，得到类白色沉淀物，将沉淀物过滤并用mecn洗涤，分离实施例14。然后将固体溶解在甲醇中，并用et2o沉淀(两次)。将所得固体在et2o中研磨两次，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐，为白色固体物(106mg，quant.)。
[0829]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.36(s,6h,2ch3)；2.08(quint,j 5.1hz,2h,n-ch
2-ch2)；3.48(t,j 5.1hz,2h,n-ch
2-ch2)；3.59(s,2h,s-ch2)；4.09(t,j5.1hz,2h,n-ch
2-ch2)；4.81(s,2h,n-ch2)；7.20(s,1h,s-ch)；10.78(bs,2h,2hcl盐)；11.35(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:283.1.mp:242-245℃.
[0830]
实施例15：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
[0831][0832]
通过研磨反应混合物，得到类白色沉淀物，将沉淀物过滤并用mecn洗涤，分离实施例15，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐(145mg，94％)，为白色固体物。
[0833]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.35(s,6h,2ch3)；1.93-1.99(m,2h,n-ch
2-ch2)；2.03-2.09(m,2h,n-ch
2-ch2)；3.59(bs,4h,n-ch
2-ch2+s-ch2)；4.24-4.27(m,2h,n-ch
2-ch2)；4.83(s,2h,n-ch2)；7.31(s,1h,s-ch)；10.49(bs,1h,hcl盐)；10.74(bs,1h,hcl盐)；11.34(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:297.0.mp:244-247℃.
[0834]
实施例16：6,6-二甲基-3-(((4,4,5,5-四甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0835][0836]
通过研磨反应混合物，得到类白色沉淀物，将沉淀物过滤并用mecn洗涤，分离实施例16。然后，将固体溶解在甲醇中，并用et2o沉淀(两次)。将所得固体在et2o中研磨两次，并在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到6,6-二甲基-3-(((4,4,5,5-四甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(125mg，75％)，为黄色固体。
[0837]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.22(s,12h,4ch3)；1.50(s,6h,2ch3)；4.24(s,2h,s-ch2)；4.77(s,2h,n-ch2)；7.10(s,1h,s-ch)；10.43(bs,1h,hcl盐)；11.16(bs,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:325.2.mp:185-205℃
[0838]
实施例17：3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0839][0840]
通过过滤反应混合物，分离实施例17。然后，将固体物溶于meoh中，并用et2o沉淀(4次)。将所得固体在et2o中研磨，并在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(148mg，82％)，为米色固体。
[0841]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.50(s,6h,2ch3)；2.87-2.97(m,2h,ph-ch2)；3.56-3.61(m,1h,n-chahb)；3.88(t,j 10.8hz,1h,n-chahb)；4.20(s,2h,s-ch2)；4.55-4.63(m,1h,n-ch-ch2)；4.66-4.75(m,2h,n-ch2)；7.03(s,1h,s-ch)；7.25-7.35(m,5h,ar)；10.35(bs,1h,hcl盐)；10.68(bs,1h,hcl盐)；11.05(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:359.1.mp:83-103℃.
[0842]
实施例18：6-苄基-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0843][0844]
通过用et2o沉淀反应混合物，随后过滤，分离实施例18。将得到的固体物在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到6-苄基-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(132mg，92％)，为白色固体物。
[0845]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.34(d,j 3.0hz 6h,2ch3)；3.03-3.12(m,2h,ph-ch2)；3.58(s,2h,s-ch2)；4.22-4.27(m,1h,n-chahb)；4.45(t,j 10.7hz,1h,n-chahb)；4.69-4.78(m,2h,n-ch2)；4.99-5.07(m,1h,n-ch)；7.10(s,1h,s-ch)；7.24-7.37(m,5h,ar)；10.19(bs,1h,hcl盐)；10.73(bs,1h,hcl盐)；11.34(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:359.1.mp:63-74℃.
[0846]
实施例19：6-丁基-3-(((4,4-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0847][0848]
通过将反应混合物在mecn中研磨，得到白色沉淀，将其过滤并用mecn冲洗，分离实施例19。然后，将得到的固体在et2o中研磨两次，得到6-丁基-3-(((4,4-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(158mg,89％)，为白色粉末。
[0849]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.90(t,j 6.9hz,3h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.24-1.35(m,4h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.36(d,j 2.8hz,6h,2ch3)；1.66-1.79(m,2h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.15(dd,j 10.6,7.6hz,1h,n-chahb)；4.54(t,j 10.6hz,1h,n-chahb)；4.66-4.83(m,3h,n-ch-ch2+n-ch2)；7.11(s,1h,s-ch)；10.43(bs,1h,hcl盐)；10.74(bs,1h,hcl盐)；11.36(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:325.2.mp:210-218℃.
[0850]
实施例20：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0851]
[0852]
通过过滤反应混合物，随后在异丙醇中研磨固体物，分离实施例20。将得到的固体在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,5,6,6-四甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(92mg，两步产率18％)，为白色固体物。
[0853]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.35(d,j 7.3hz,12h,4ch3)；1.54(s,6h,2ch3)；3.62(s,2h,s-ch2)；4.86(s,2h,n-ch2)；7.07(s,1h,s-ch)；10.60(bs,1h,hcl盐)；10.82(bs,1h,hcl盐)；11.42(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:325.2.mp:140-160℃.
[0854]
实施例21：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0855][0856]
通过将反应混合物浓缩至干来分离实施例21。然后，将残留物溶于meoh中，并用et2o沉淀。将所得固体在et2o中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(155mg，96％)，为白色固体物。
[0857]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.35(s,6h,2ch3)；3.59(s,2h,s-ch2)；4.27-4.35(m,2h,n-ch
2-ch2)；4.41-4.46(m,2h,n-ch
2-ch2)；4.77(s,2h,n-ch2)；7.09(s,1h,s-ch)；9.97(bs,1h,hcl盐)；10.74(bs,1h,hcl盐)；11.34(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:269.1.mp:220-230℃.
[0858]
实施例22：3-((((1r,5s)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0859][0860]
通过离心反应混合物分离实施例22。将得到的固体在mecn(2x2ml)中研磨，在et2o(2x2ml)中研磨，然后溶于热meoh(4ml)中，并用et2o(40ml)沉淀。将得到的固体物在水中冷冻干燥，得到3-((((1r,5s)-2,4-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-3-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(100mg，50％)，为白色固体物。
[0861]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.88-0.97(m,1h,chahb)；1.50(s,6h,2ch3)；1.56-1.67(m,6h,3ch2)；1.94(d,j 13.0hz,1h,chahb)；3.87(s,2h,2n-ch)；4.22(s,2h,s-ch2)；4.62(s,2h,n-ch2)；6.92(s,1h,s-ch)；10.18(bs,1h,hcl盐)；10.49(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:323.1.mp》250℃.
[0862]
实施例23：顺式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5h-5,9-桥亚甲基噻唑并[3,2-a][1,3]二氮芳辛二盐酸盐
基)甲基)硫基)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑二盐酸盐(110mg,55％)，为白色固体物。
[0873]1h-nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ:1.46(s,6h,2ch3)；3.51-3.53(m,2h,2n-ch)；3.89(d,2h,j 10.9hz,2o-chahb)；4.14(s,2h,s-ch2)；4.44(s,2h,n-ch2)；4.79-4.83(m,2h,2o-chahb)；6.87(s,1h,s-ch).m/z(m+h)
+
:311.2.mp》250℃.
[0874]
实施例26：3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0875][0876]
通过离心反应混合物分离实施例26。将得到的固体在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐(133mg，92％)，为白色固体物。
[0877]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:2.02-2.11(m,2h,ch2)；3.42-3.49(m,2h,n-ch2)；3.84(s,4h,2n-ch2)；3.98-4.05(m,2h,n-ch2)；4.52(s,2h,s-ch2)；6.98(s,1h,s-ch)；未观察到nh和hcl盐信号。m/z(m+h)
+
:256.4.mp》250℃.
[0878]
实施例27：3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
[0879][0880]
通过离心反应混合物分离实施例27。将得到的固体在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐(128mg，89％)，为白色固体物。
[0881]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.90-1.98(m,2h,ch2)；1.99-2.07(m,2h,ch2)；3.54-3.57(m,2h,n-ch2)；3.83(s,4h,2n-ch2)；4.15-4.18(m,2h,n-ch2)；4.52(s,2h,s-ch2)；7.06(s,1h,s-ch)；未观察到nh和hcl盐信号。m/z(m+h)
+
:269.4.mp》250℃.
[0882]
实施例28：3-(((5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0883][0884]
通过离心反应混合物分离实施例28。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o
(2x2ml)中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(145mg，91％)，为白色固体物。
[0885]1h-nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ:0.89(s,6h,2ch3)；1.48(s,6h,2ch3)；3.07(s,4h,2n-ch2)；4.20(s,2h,s-ch2)；4.51(s,2h,n-ch2)；6.85(s,1h,s-ch).m/z(m+h)
+
:311.1.mp》250℃.
[0886]
实施例29：3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0887][0888]
通过离心反应混合物分离实施例29。将固体物在mecn(3ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐(129mg，85％)，为白色固体物。
[0889]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.81(quint,j 5.8hz,2h,ch2)；2.09(quint,j 5.6hz,2h,ch2)；2.35(t,j 5.8hz,4h,2n-ch2)；3.49(t,j 5.6hz,2h,n-ch2)；4.13(t,j 5.6hz,2h,n-ch2)；4.70(s,2h,s-ch2)；7.01(s,1h,s-ch)；10.57(bs,2h,nh+hcl盐)；10.81(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:269.2.mp》250℃.
[0890]
实施例30:3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0891][0892]
通过离心反应混合物分离实施例30。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(78mg,45％)，为白色固体物。
[0893]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.88(t,j 7.0hz,3h,ch3)；1.17-1.34(m,4h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.48-1.64(m,2h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；3.51(dd,j 11.0,7.6hz,1h,n-chahb)；3.94(t,j 11.0hz,1h,n-chahb)；4.20-4.33(m,3h,n-ch-ch2+n-ch2)；4.39-4.50(m,2h,n-ch2)；4.68-4.77(m,1h,s-chahb)；4.81-4.94(m,1h,s-chahb)；7.08(s,1h,s-ch)；9.95(bs,1h,hcl盐)；10.83(bs,1h,nh)；11.07(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:297.1.mp:176-178℃.
[0894]
实施例31:3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶二盐酸盐
[0895][0896]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例31。然后，将残留物经快速色谱(kpnh，dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化。将得到的黄色油状物溶于dcm中，然后加入hcl 2m的et2o溶液(5当量)。除去上清液，得到3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)吡啶二盐酸盐(58mg，47％)，黄色粘性固体。
[0897]1h-nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ:1.34(s,6h,2ch3)；1.96-2.03(m,2h,ch
2-ch2)；2.88(t,j 7.6hz,2h,ar-ch2)；3.20(t,j 7.6hz,2h,s-ch2)；3.60(s,2h,n-ch2)；7.88-7.91(m,1h,ar)；8.35-8.37(m,1h,ar)；8.69-8.70(m,1h,ar)；8.74(bs,1h,ar).m/z(m+h)
+
:250.2.
[0898]
实施例32：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶二盐酸盐
[0899][0900]
通过过滤反应混合物，并用mecn洗涤固体物而分离实施例32，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)吡啶二盐酸盐(171mg，quant.)，为白色吸湿固体。
[0901]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.32(s,6h,2ch3)；3.58(s,2h,s-ch2)；4.82(s,2h,n-ch2)；7.80-7.83(m,1h,ar)；8.40-8.42(m,1h,ar)；8.74-8.76(m,1h,ar)；8.98-8.99(m,1h,ar)；10.68(bs,1h,hcl盐)；11.18(bs,1h,nh)；未观察到hcl盐。m/z(m+h)
+
:222.1.
[0902]
实施例33：3'-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5'h-螺[环丙烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]二盐酸盐
[0903][0904]
通过过滤反应混合物，随后用mecn冲洗而分离实施例33。然后，将固体溶于meoh中，并用et2o沉淀(两次)。将得到的固体物在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到3'-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5'h-螺[环丙烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]二盐酸盐(139mg，90％)，为粘的棕色固体。
[0905]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.00-1.03(m,4h,2c-ch2)；1.36(s,6h,2ch3)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.53(s,2h,n-ch2)；4.78(s,2h,n-ch2)；7.16(s,1h,s-ch)；10.57(bs,1h,hcl盐)；10.73(bs,1h,hcl盐)；11.32(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:295.1.
[0906]
实施例34：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0907][0908]
通过离心反应混合物分离实施例34。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐(140mg，93％)，为白色固体物。
[0909]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.03(s,6h,2ch3)；1.36(s,6h,2ch3)；3.24(s,2h,n-ch2)；3.60(s,2h,s-ch2)；3.88(s,2h,n-ch2)；4.83(s,2h,n-ch2)；7.28(s,1h,s-ch)；10.74(bs,1h,hcl盐)；10.92(bs,1h,hcl盐)；11.36(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:311.2.mp:169-175℃.
[0910]
实施例35：3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0911][0912]
通过离心反应混合物分离实施例35。将固体物溶于meoh(3ml)中，然后倒入et2o(5ml)中。经离心分离产生的沉淀，得到3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(50mg，32％)，为米色固体。
[0913]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.82(quint,j 5.6hz,2h,ch2)；3.35(bs,4h,2n-ch2)；4.29-4.34(m,2h,n-ch2)；4.44-4.49(m,2h,n-ch2)；4.66(bs,2h,s-ch2)；6.91(s,1h,s-ch)；9.98(bs,1h,hcl盐)；10.55(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:255.1.mp:100-102℃.
[0914]
实施例36：(4as,7ar)-3-((((3as,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐和(4ar,7as)-3-((((3ar,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的混合物
[0915][0916]
通过离心反应混合物分离实施例36。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到(4as,7ar)-3-((((3as,6ar)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐和(4ar,7as)-3-((((3ar,6as)-3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,7,7a-四氢呋喃并[3',4':4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的混合物(138mg，两步产
率72％)，为白色固体物。
[0917]
将产物作为非对映异构体的混合物(比率6:4)分离。
[0918]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:3.53(m,2h,2n-ch)；3.66(ddd,j 16.0,11.0,4.5hz,2h,2n-ch)；3.98(dd,j 10.2,3.9hz,2h,2o-chahb)；4.07(d,j 11.0hz,1h,o-chahb)；4.39(d,j 11.0hz,1h,o-chahb)；4.77(d,j 16.0hz,1h,o-chahb)；4.86(m,2h,2o-chahb)；4.94(d,j 16.0hz,1h,o-chahb)；5.33(d,j4.0hz,0.4h，一个非对映异构体的s-chahb)；5.35(d,j 4.0hz,0.6h，另一个非对映异构体的s-chahb)；5.48(d,j 4.0hz,0.6h，另一个非对映异构体的s-chahb)；5.50(d,j 4.0hz,0.4h，一个非对映异构体的s-chahb)；7.10(s,1h,s-ch)；10.45(bs,1h,hcl盐)；11.31(bs,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:325.1.mp》250℃.
[0919]
实施例37：3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
[0920][0921]
通过离心反应混合物分离实施例37。将固体物在mecn(2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-(((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐(144mg，97％)，为白色固体物。
[0922]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.82(quint,j 5.8hz,2h,ch2)；1.93-1.99(m,2h,ch2)；2.06-2.12(m,2h,ch2)；3.35(t,j 5.8hz,4h,2n-ch2)；3.61-3.64(m,2h,n-ch2)；4.27-4.30(m,2h,n-ch2)；4.77(s,2h,s-ch2)；7.12(s,1h,s-ch)；10.57(bs,3h,nh+2hcl盐s).m/z(m+h)
+
:283.2.mp》250℃.
[0923]
实施例38：1-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1h-咪唑二盐酸盐
[0924][0925]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例38。然后，将残留物经快速色谱(kpnh，dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化。将得到的棕色油状物溶于dcm中，然后加入hcl 2m的et2o溶液(5当量)。除去上清液，然后将残留物溶于meoh中，并用et2o沉淀(两次)。将得到的固体物在水和1n hcl水溶液(2当量)的混合物中冷冻干燥，得到1-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1h-咪唑二盐酸盐(96mg，67％)，为黄色吸湿固体。
[0926]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.37(s,6h,2ch3)；2.19-2.26(m,2h,ch
2-ch2)；3.29-3.36(m,2h,ar-ch2)；3.60(s；2h,n-ch2)；4.34(t,j 6.9hz,2h,s-ch2)；7.70(t,j 1.6hz,1h,n-ch)；7.85(t,j 1.6hz,1h,n-ch)；9.24-9.25(m,1h,n-ch)；10.56(bs,1h,hcl盐)；10.95(bs,1h,hcl盐)；14.73(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:239.3.
[0927]
实施例39：3-(((1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0928][0929]
通过离心反应混合物分离实施例39。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到3-(((1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(146mg，85％)，为白色固体物。
[0930]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.24-1.46(m,4h,2ch2)；1.50(s,6h,2ch3)；1.64-1.68(m,6h,3ch2)；3.64(s,2h,n-ch2)；4.23(s,2h,s-ch2)；4.77(s,2h,n-ch2)；7.06(s,1h,s-ch)；10.34(bs,1h,hcl盐)；10.78(bs,1h,hcl盐)；11.19(s,1h,nh).m/z(m+h)
+
:337.1.mp:225-231℃.
[0931]
实施例40：6,6-二甲基-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0932][0933]
通过离心反应混合物分离实施例40。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到6,6-二甲基-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢喹唑啉-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(146mg，85％)，为白色固体物。
[0934]
将产物作为2对对映体的混合物(比率：0.6:0.4)分离：
[0935]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.96-1.38(m,5h,两对对映体混合物的ch2)；1.51(s,6h，一对对映体的2ch3+另一对对映体的2ch3)；1.56-1.86(m,3h,两对对映体混合物的ch2)；1.98-2.04(m,0.6h,一对对映体的ch)；2.14-2.18(m,0.4h,另一对对映体的ch)；3.00(dd,j 11.0,1.6hz,0.4h,另一对对映体的ch)；3.13(dt,j 11.0,3.0hz,0.4h,另一对对映体的chahb)；3.22(dd,j 13.5,4.2hz,0.6h,一对对映体的chahb)；3.39(dd,j 13.5,4.2hz,1h,一对对映体的chahb+另一对对映体的chahb)；3.67-3.71(m,0.6h,一对对映体的ch)；4.26-4.34(m,2h,一对对映体的s-ch2+另一对对映体的s-ch2)；4.71(d,j 3.0hz,0.8h,另一对对映体的n-ch2)；4.76(s,1.2h,一对对映体的n-ch2)；6.92(s,0.4h,另一对对映体的s-ch)；6.94(s,0.6h,一对对映体的s-ch)；10.45-10.52(m,2h,一对对映体的2hcl盐+另一对对映体的2hcl盐)；10.65(bs,1h,一对对映体的nh+另一对对映体的nh).m/z(m+h)
+
:337.1.mp:245-249℃.
[0936]
实施例41：5-(2-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)喹啉二盐酸盐
[0937][0938]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例41。然后，将残留物过scx-2柱(dcm和meoh，然后nh37m的meoh溶液)，之后经快速色谱(15μm，dcm 100％至dcm/meoh 80:20)纯化。将得到的白色固体溶于dcm中，然后用hcl 2m的et2o溶液沉淀。将固体物过滤，得到5-(2-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)喹啉二盐酸盐(46mg，36％)，为白色固体物。
[0939]1h-nmr(d2o,400mhz)δ:1.22(s,6h,2ch3)；3.44(s,2h,n-ch2)；3.63-3.66(m,2h,s-ch2)；3.71-3.75(m,2h,ar-ch2)；7.93-7.94(m,1h,ar)；8.11-8.17(m,2h,ar)；8.22-8.24(m,1h,ar)；9.16-9.17(m,1h,ar)；9.34-9.37(m,1h,ar).m/z(m+h)
+
:286.1.mp:240-245℃.
[0940]
实施例42：3'-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5'h-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]二盐酸盐
[0941][0942]
通过离心反应混合物分离实施例42。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到3'-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5'h-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[2,1-b]噻唑]二盐酸盐(130mg，89％)，为白色固体物。
[0943]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.36(s,6h,2ch3)；1.42-1.52(m,4h,2ch2)；1.61-1.68(m,2h,ch2)；1.81-1.83(m,4h,2ch2)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.27(s,2h,n-ch2)；4.76(s,2h,n-ch2)；7.09(s,1h,s-ch)；10.74-10.86(m,2h,2hcl盐)；11.35(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:337.1.mp:190-198℃.
[0944]
实施例43：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐
[0945][0946]
通过离心反应混合物分离实施例43。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5h-噻唑并[2,3-b]喹唑啉二盐酸盐(140mg，96％)，为白色固体物。
[0947]
将产物作为2对对映体的混合物(比率1:1)分离。
[0948]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.08-1.29(m,2h,2chahb)；1.36(dd,j 7.5,3.4hz,6h,2ch3)；1.42-1.86(m,6h,2chahb+4chahb)；2.03-2.08(m,0.5h,一对对映体的ch)；2.28-2.31(m,0.5h,另一对对映体的ch)；3.21-3.26(m,0.5h,一对对映体的n-chahb)；3.54-3.62(m；0.5h,另一对对映体的n-chahb)；3.60(s,2h,n-ch2)；3.82-3.86(m,0.5h,一对对映体的n-chahb)；4.02-4.12(m,1h,n-ch)；4.32(dd,j 12.0,4.5hz,0.5h,另一对对映体的n-chahb)；4.67(d,j 15.5hz,0.5h,另一对对映体的s-chahb)；4.77-4.85(m,1h,一对对映体的s-ch2)；4.91(d,j 15.5hz,0.5h,另一对对映体的s-chahb)；7.21(s,1h,s-ch)；10.71-10.82(m,2h,2hcl盐)；11.31(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:337.1.mp:241-245℃.
[0949]
实施例44：3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0950][0951]
通过离心反应混合物分离实施例44。将固体物在mecn(3ml)中研磨，在etoh(2x1.5ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(39mg，30％)，为白色固体物。
[0952]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.24-1.36(m,2h,ch2)；1.47-1.54(m,2h,ch2)；1.76-1.78(m,2h,ch2)；2.14(d,j 11.2hz,2h,ch2)；3.40-3.48(m,2h,2n-ch)；4.27-4.33(m,2h,n-ch2)；4.41-4.46(m,2h,n-ch2)；4.77(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；4.85(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；7.13(s,1h,s-ch)；9.96(bs,1h,hcl盐)；11.31(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:295.5.mp:230-233℃.
[0953]
实施例45：3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0954][0955]
通过离心反应混合物分离实施例45。将固体物在mecn(2x3ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐(93mg，73％)，为白色固体物。
[0956]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.24-1.36(m,2h,ch2)；1.46-1.55(m,2h,ch2)；1.77-1.75(m,2h,ch2)；2.05-2.10(m,2h,ch2)；2.14(d,j 11.2hz,2h,ch2)；3.42-3.45(m,2h,2n-ch)；3.48(t,j 5.6hz,2h,n-ch2)；4.09(t,j 5.6hz2h,n-ch2)；4.79(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；4.89(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；7.22(s,1h,s-ch)；10.81(bs,1h,hcl盐)；11.35(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:309.1.mp》250℃.
[0957]
实施例46：3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐
[0958][0959]
通过离心反应混合物分离实施例46。将固体物在mecn(2x3ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6,7,8-四氢噻唑并[3,2-a][1,3]二氮杂二盐酸盐(106mg，86％)，为白色固体物。
[0960]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.24-1.36(m,2h,ch2)；1.46-1.55(m,2h,ch2)；1.77-1.75(m,2h,ch2)；1.93-2.00(m,2h,ch2)；2.02-2.09(m,2h,ch2)；2.14(d,j 11.2hz,2h,ch2)；3.43-3.45(m,2h,2n-ch)；3.60-3.61(m,2h,n-ch2)；4.25-4.27(m,2h,n-ch2)；4.82(d,j 15.4hz,1h,s-chahb)；4.93(d,j15.4hz,1h,s-chahb)；7.35(s,1h,s-ch)；10.56(bs,1h,hcl盐)；11.36(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:323.1.mp》250℃.
[0961]
实施例47：1-(2-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)-1h-咪唑二盐酸盐
[0962][0963]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例47。然后，将残留物过scx-2柱(dcm和meoh，然后nh37m的meoh溶液)，之后经快速色谱(kpnh，dcm 100％至dcm/meoh 95:05，然后15μm,dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化两次。将得到的无色油状物溶于dcm中，然后加入hcl 2m的et2o溶液(5.0当量)。除去上清液，然后将残留物在水和1n hcl水溶液的混合物中冷冻干燥，得到1-(2-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)-1h-咪唑二盐酸盐(78mg，34％)，为米色固体物。
[0964]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.37(s,6h,2ch3)；3.60(s,2h,n-ch2)；3.87(t,j 6.9hz,2h,s-ch2)；4.56(t,j 6.9hz,2h,ar-ch2)；7.72(t,j 1.7hz,1h,n-ch)；7.90(t,j 1.7hz,1h,n-ch)；9.33(t,j 1.4hz,1h,n-ch)；10.64(bs,1h,hcl盐)；11.01(bs,1h,nh)；未观察到hcl盐。m/z(m+h)
+
:225.2.
[0965]
实施例48：3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐
[0966][0967]
通过离心反应混合物分离实施例48。将固体物在mecn(2x3ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨。将得到的固体物溶于水(10ml)中，并将所述水层用dcm(10ml)冲洗，并冷冻干燥，得到3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,7-二氢-5h-噻唑并[3,2-a]嘧啶二盐酸盐(36mg，26％)，为白色固体物。
[0968]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:2.05-2.11(m,2h,ch2)；2.87-2.97(m,2h,ch-ch
2-ar)；3.50(t,j 5.6hz,2h,n-ch2)；3.58(dd,j 11.2,6.8hz,1h,n-chah
b-ch)；3.87(t,j 11.2hz,1h,n-chah
b-ch)；4.06(t,j 5.6hz,2h,n-ch2)；4.55-4.63(m,1h,n-ch-ch2)；4.72-4.81(m,2h,s-ch2)；7.12(s,1h,s-ch)；7.25-7.35(m,5h,ar)；10.77(bs,2h,nh+hcl盐)；11.12(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:345.2.mp:50-53℃.
[0969]
实施例49：3-(((5-异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0970][0971]
通过离心反应混合物分离实施例49。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml ml)中研磨，得到3-(((5-异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(147mg，92％)，为白色固体物。
[0972]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.84(dd,j 6.7,2.6hz,6h,2ch3)；1.50(d,j 2.1hz,6h,2ch3)；1.80(sept,j 6.7hz,1h,ch)；3.60(dd,j 11.4,7.4hz,1h,n-chahb)；3.89(t,j 11.4hz,1h,n-chahb)；4.07-4.13(m,1h,n-ch)；4.21(d,j10.7hz,1h,s-chahb)；4.29(d,j 10.7hz,1h,s-chahb)；4.75(d,j 15.7hz,1h,n-chahb)；4.92(d,j 15.7hz,1h,n-chahb)；7.09(s,1h,s-ch)；10.55(bs,1h,hcl盐)；11.01(bs,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:311.1.mp:234-237℃.
[0973]
实施例50：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0974][0975]
通过离心反应混合物分离实施例50。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o
(2x2ml)中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(136mg，94％)，为白色固体物。
[0976]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.37(d,j 4.0hz,6h,2ch3)；3.61(s,2h,s-ch2)；4.31(dd,j 10.9,8.2hz,1h,n-chahb)；4.71(d,j 15.6hz,1h,n-chahb)；4.82(d,j 15.6hz,1h,n-chahb)；4.91(t,j 10.9hz,1h,n-ch-ar)；5.89(dd,j 10.9,8.2hz,1h,n-chahb)；7.19(s,1h,s-ch)；7.40-7.51(m,5h,ar)；10.69(bs,2h,2hcl盐)；11.29(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:345.1.mp:245-247℃.
[0977]
实施例51：6-苄基-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0978][0979]
通过向反应混合物中加入et2o(3ml)而分离实施例51。通过过滤分离形成的沉淀物，并将其在et2o(3ml)中研磨，得到6-苄基-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(102mg，67％)，为白色固体物。
[0980]1h-nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ:0.86(t,j 7.0hz,3h,ch3)；1.13-1.31(m,4h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；1.47-1.58(m,2h,ch
2-ch
2-ch
2-ch3)；3.06(d,j 6.4hz,2h,ch-ch
2-ar)；3.48-3.54(m,1h,n-chah
b-ch)；3.94(t,1h,n-chah
b-ch)；4.16-4.27(m,2h,n-chah
b-ch+n-ch-ch2)；4.40-4.60(m,3h,n-chah
b-ch+s-ch2)；4.97-5.04(m,1h,n-ch-ch2)；6.92(s,1h,s-ch)；7.24-7.36(m,5h,ar).m/z(m+h)
+
:387.2.mp:150-154℃.
[0981]
实施例52：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0982][0983]
通过离心反应混合物分离实施例52。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6-异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(137mg，91％)，为白色固体物。
[0984]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.92(dd,j 10.56.8hz,6h,2ch3)；1.36(d,j 2.5hz,6h,2ch3)；1.95(m,1h,ch)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.27(dd,j 10.5,6.8hz,1h,n-ch)；4.46-4.59(m,2h,n-ch2)；4.71-4.81(m,2h,n-ch2)；7.10(s,1h,s-ch)；10.52-10.67(m,2h,2hcl盐)；11.25(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:311.3.mp:227-232℃.
[0985]
实施例53：6,6-二甲基-3-(((4-苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0986][0987]
通过向反应混合物中加入et2o(4ml)而分离实施例53。通过离心分离形成的沉淀物，将其在et2o(2x2ml)中研磨，并在水中冷冻干燥，得到6,6-二甲基-3-(((4-苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(80mg，46％)，为白色固体物。
[0988]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.50(d,j 10.0hz,6h,2ch3)；3.71(dd,j11.4,8.0hz,1h,n-chahb)；4.25(q,j 23.4,10.6hz,2h,n-ch2)；4.33(t,j 11.4hz,1h,n-ch-ar)；4.72(d,j 15.9hz,1h,s-chahb)；4.86(d,j 15.9hz,1h,s-chahb)；5.41(dd,j 11.4,8.0hz,1h,n-chahb)；7.08(s,1h,s-ch)；7.31-7.46(m,5h,ar)；10.41(bs,1h,hcl盐)；11.04-11.20(m,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:345.0.mp:110-120℃.
[0989]
实施例54：反式-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0990][0991]
通过离心反应混合物分离实施例54。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到反式-3-(((5-丁基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的外消旋混合物(129mg，81％)，为白色固体物。
[0992]
将产物作为2对对映体的混合物(比率0.4:0.6)分离：
[0993]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.86-0.89(m,3h,ch3)；1.17-1.42(m,6h,3ch2)；1.48-1.69(m,3h,ch2+chahb)；1.79-1.89(m,3h,chahb+ch2)；2.23(d,j 12.0hz,1h,chahb)；2.55-2.60(m,1h,chahb)；3.51(dd,j 11.0hz,1h,n-chahb)；3.94(t,j 11.0hz,1h,n-chahb)；3.98-4.05(m,1h,n-ch)；4.14-4.27(m,2h,2n-ch)；4.75(d,j 15.8hz,0.6h,一对对映体的s-chahb)；4.81-4.91(m,0.8h,另一对对映体的s-ch2)；4.99(d,j 15.8hz,0.6h,一对对映体的s-chahb)；7.22(s,0.6h,一对对映体的s-ch)；7.23(s,0.4h,另一对对映体的s-ch)；10.46(bs,1h,hcl盐)；10.84(bs,1h,hcl盐)；11.15(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:351.1.mp:226-230℃.
[0994]
实施例55：反式-3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0995][0996]
通过离心反应混合物分离实施例55。将固体物在mecn(3ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨。将产生的固体物溶于水(6ml)中，并用dcm(10ml)洗涤所述水层，并冷冻干燥，得到反式-3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的外消旋混合物(113mg，66％)，为黄色固体物。
[0997]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.29-1.42(m,2h,ch2)；1.61-1.70(m,1h,chahb)；1.79-1.90(m,3h,ch2+chahb)；2.23-2.25(m,1h,chahb)；2.54-2.58(m,1h,chahb)；2.87-2.97(m,2h,ch
2-ar)；3.58(dd,j 11.2,6.8hz,1h,n-chahb)；3.88(t,j 11.2hz,1h,n-chahb)；4.01(ddd,j 14.2,11.2,3.0hz,1h,n-chahb)；4.11-4.17(m,1h,n-chahb)；4.56-4.63(m,1h,n-ch)；4.72-4.76(m,1h,s-chahb)；4.86-4.90(m,1h,s-chahb)；7.19(s,1h,s-ch)；7.25-7.35(m,5h,ar)；10.44(bs,1h,hcl盐)；10.79(bs,1h,hcl盐)；11.18(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:385.1.mp:137-142℃.
[0998]
实施例56：反式-3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[0999][1000]
通过离心反应混合物分离实施例56。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到反式-3-((((3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的非对映异构混合物(116mg，73％)，为白色固体物。
[1001]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.23-1.42(m,4h,2ch2)；1.45-1.57(m,2h,ch2)；1.60-1.90(m,6h,ch2+2ch2)；2.14(d,j 11.4hz,2h,ch2)；2.23(d,j 11.4hz,1h,chahb)；2.53-2.61(m,1h,chahb)；3.94-3.49(m,2h,2n-ch)；4.01(ddd,j 14.4,11.2,3.2hz,1h,n-ch)；4.17(t,j 12.2hz,1h,n-ch)；4.80-4.92(m,2h,s-ch2)；7.26(s,1h,s-ch)；10.39(bs,1h,hcl盐)；11.31(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:349.1.mp:244-246℃.
[1002]
实施例57：6,6-二甲基-3-(((1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1003][1004]
通过离心反应混合物分离实施例57。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到6,6-二甲基-3-(((1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(102mg，66％)，为白色固体物。
[1005]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.51(s,6h,2ch3)；1.92(q,j 17.2,11.5,5.8hz,2h,ch2)；3.25(s,3h,n-ch3)；3.33(t,j 5.8hz,2h,n-ch2)；3.50(t,j 5.8hz,2h,n-ch2)；4.26(s,2h,s-ch2)；4.71(s,2h,n-ch2)；7.03(s,1h,s-ch)；10.51(bs,2h,2hcl盐).m/z(m+h)
+
:297.1.mp:245-249℃.
[1006]
实施例58：3-((((4s,5s)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1007][1008]
通过离心反应混合物分离实施例58。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(3ml)中研磨，得到3-((((4s,5s)-4,5-二异丙基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(162mg,91％)，为白色固体物。
[1009]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.82(d,j 6.8hz,6h,2ch3)；0.85(d,j 6.8hz,6h,2ch3)；1.50(d,j 1.9hz,6h,2ch3)；1.69-1.77(m,2h,2ch)；3.76-3.79(m,2h,2n-ch)；4.20(d,j 10.7hz,1h,s-chahb)；4.35(d,j 10.7hz,1h,s-chahb)；4.72(d,j 15.8hz,1h,n-chahb)；5.06(d,j 15.8hz,1h,n-chahb)；7.08(s,1h,s-ch)；10.50(bs,1h,hcl盐)；11.09(bs,2h,hcl盐+nh).m/z(m+h)
+
:353.2.mp:154-160℃.
[1010]
实施例59：反式-3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1011][1012]
通过离心反应混合物分离实施例59。将固体物在mecn(2ml)中研磨，并在etoh(2ml)中研磨，然后溶于meoh(0.8ml)中，并用et2o(2.5ml)沉淀。将得到的沉淀物经离心分离，在et2o(3ml)中研磨，并在水中冷冻干燥，得到反式-3-(((4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的外消旋混合物
(90mg，65％)，为黄色固体。
[1013]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.29-1.43(m,2h,ch2)；1.60-1.69(m,1h,chahb)；1.75-1.93(m,3h,ch2+chahb)；2.21-2.25(m,1h,chahb)；2.56-2.59(m,1h,chahb)；3.85(s,4h,2n-ch2)；4.01(ddd,j 14.4,11.6,2.8hz,1h,n-chahb)；4.17(ddd,j 14.4,11.6,2.8hz,1h,n-chahb)；4.79(d,j 15.8hz,1h,s-chahb)；4.90(d,j 15.8hz,1h,s-chahb)；7.23(s,1h,s-ch)；10.35-11.03(m,3h,nh+2hcl盐).m/z(m+h)
+
:295.3.mp:115-120℃.
[1014]
实施例60：6-苄基-3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1015][1016]
通过向反应混合物中加入et2o(4ml)而分离实施例60。通过离心分离形成的沉淀物，将其在et2o(3ml)中研磨，然后溶于水(8ml)中。将所述水层用dcm(10ml)冲洗，并冷冻干燥，得到6-苄基-3-(((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(122mg，75％)，为白色固体物。
[1017]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:2.87-2.98(m,2h,ch
2-ar)；3.04-3.14(m,2h,ch
2-ar)；3.56(dd,j 11.2,6.8hz,1h,n-chahb)；3.86(t,j 11.2hz,1h,n-chahb)；4.22-4.26(m,1h,n-chahb)；4.43(t,j 10.6hz,1h,n-chahb)；4.54-4.62(m,1h,n-ch)；4.61-4.78(m,2h,s-ch2)；4.99-5.07(m,1h,n-ch)；7.05(s,1h,s-ch)；7.24-7.38(m,10h,ar)；10.20(bs,1h,hcl盐)；10.76(bs,1h,hcl盐)；11.14(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:421.2.mp:117-121℃.
[1018]
实施例61：6-苄基-3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1019][1020]
通过向反应混合物中加入et2o(4ml)而分离实施例61。通过离心分离形成的沉淀物，将其在et2o(3ml)中研磨，然后溶于水(8ml)中。将所述水层用dcm(10ml)洗涤，并冷冻干燥，得到6-苄基-3-((((3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(93mg，61％)，为白色固体物。
[1021]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.25-1.36(m,2h,ch2)；1.44-1.55(m,2h,ch2)；1.72-1.82(m,2h,ch2)；2.15(d,j 11.0hz,2h,ch2)；3.03-3.13(m,2h,ch
2-ar)；3.38-3.46(m,2h,n-ch)；4.24(dd,j 10.6,7.0hz,1h,n-chahb)；4.43(t,j 10.6hz,1h,n-chahb)；4.69-4.77
(m,2h,s-ch2)；4.99-5.07(m,1h,n-ch)；7.10(s,1h,s-ch)；7.26-7.38(m,5h,ar)；10.12(bs,1h,hcl盐)；11.22(bs,2h,nh+hcl盐).m/z(m+h)
+
:385.2.mp:125-130℃.
[1022]
实施例62：反式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1023][1024]
通过离心反应混合物分离实施例62。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到反式-3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二异丙基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐的外消旋混合物(105mg，81％)，为白色固体物。
[1025]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:0.69(d,j 6.8hz,3h,ch3)；0.90(dd,j 6.8,2.0hz,6h,2ch3)；0.96(d,j 6.8hz,3h,ch3)；1.34(d,j 6.8hz,6h,2ch3)；1.82-1.90(m,1h,ch)；2.34-2.39(m,1h,ch)；3.60(s,2h,s-ch2)；4.34(dd,j 5.4,3.1hz,1h,n-ch)；4.73(d,j 16.0hz,1h,n-chahb)；4.79(t,j 3.1hz,1h,n-ch)；4.97(d,j 16.0hz,1h,n-chahb)；7.11(s,1h,s-ch)；10.71(bs,2h,2hcl盐)；11.35(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:353.1.mp:237-241℃.
[1026]
实施例63：反式-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1027][1028]
通过离心反应混合物分离实施例63。将固体物在mecn(2x2ml)中研磨，并在et2o(2x2.5ml)中研磨，得到反式-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(50mg，35％)，为白色固体物。
[1029]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.31-1.44(m,2h,ch2)；1.61-1.70(m,1h,chahb)；1.79-1.88(m,3h,ch2+chahb)；2.22-2.25(m,1h,chahb)；2.57-2.60(m,1h,chahb)；3.04(s,3h,n-ch3)；3.78-3.93(m,4h,2n-ch2)；4.01(ddd,j 14.4,11.2,3.2hz,1h,n-ch)；4.14-4.21(m,1h,n-ch)；4.87-5.01(m,2h,s-ch2)；7.28(s,1h,s-ch)；10.49(bs,1h,hcl盐)；11.18(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:309.1.mp:204-207℃.
[1030]
实施例64：3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1031][1032]
通过除去上清液而分离得到实施例64。然后，将油状残留物在et2o(5ml)中研磨，直到得到沉淀，将其通过离心分离，并再在et2o(2x2ml)中研磨。然后，将产生的固体溶于水中，并将得到的水层用dcm(3x20ml)洗涤，并冷冻干燥，得到3-(3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(42mg，31％)，为黄色固体。
[1033]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.36(s,6h,2ch3)；1.49(s,6h,2ch3)；1.94(quint,j 7.5hz,2h,ch2)；2.70(t,j 7.5hz,2h,s-ch2)；3.34(t,j 7.5hz,2h,s-ch2)；3.61(s,2h,n-ch2)；4.17(s,2h,n-ch2)；6.62(s,1h,s-ch)；10.40(bs,2h,2hcl盐)；10.85(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
]:325.1.mp:85-95℃.
[1034]
实施例65：3-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡啶二盐酸盐
[1035][1036]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例65。然后，将残留物过scx-2柱(dcm和meoh，然后nh37m的meoh溶液)，之后经快速色谱(20μm，dcm 100％至dcm/meoh 80:20)纯化。将得到的黄色油状物在水和1n hcl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥，得到3-(2-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)乙基)吡啶二盐酸盐(103mg，54％)，为无色粘稠油状物。
[1037]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:2.93-2.95(m,2h,ar-ch2)；3.02-3.10(m,2h,ar-ch2)；3.56-3.62(m,3h,s-ch2+n-chah
b-ch)；3.86-3.91(t,j 10.9hz,1h,n-chah
b-ch)；4.55-4.62(m,1h,n-ch)；7.22-7.37(m,5h,ar)；7.70-7.73(dd,j7.8,5.2hz,1h,ar)；8.16-8.18(m,1h,ar)；8.65-8.67(dd,j 5.2,1.4hz 1h,ar)；8.75-8.76(d,j 1.4hz 1h,ar)；10.38(bs,1h,hcl盐)；10.71(bs,1h,hcl盐)；未观察到nh信号。m/z(m+h)
+
:298.1.
[1038]
实施例66：3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-2-碘-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1039][1040]
通过滴加et2o(50ml)使反应混合物沉淀而分离实施例66。然后，除去上清液，并将
得到的固体物在et2o(2x2ml)中研磨，并在水中冷冻干燥，得到3-(((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-2-碘-6,6-二甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(51mg，70％)，为米色固体物。
[1041]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.40(s,6h,2ch3)；1.49(s,6h,2ch3)；3.67(s,2h,s-ch2)；4.23(s,2h,n-ch2)；4.59(s,2h,n-ch2)；10.23(bs,1h,hcl盐)；10.44(bs,1h,hcl盐)；10.82(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:423.1.mp:169-180℃(分解).
[1042]
实施例67：5-苄基-2-((1-苄基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1h-咪唑二盐酸盐
[1043][1044]
通过将反应混合物浓缩至干，分离实施例67。然后，将粗产物经快速色谱(dcm 100％至dcm/meoh 90:10)纯化。将得到的黄色油状物过scx-2柱(dcm和meoh，然后nh
3 2n的meoh溶液)，并在水和1n hcl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥。将得到的浅黄色固体物经制备型hplc纯化(柱b，h2o+0.1％hcooh/mecn+0.1％hcooh 95:5-55:45)，并在hcl 1n(5当量)中冷冻干燥，得到5-苄基-2-((1-苄基吡咯烷-3-基)硫基)-4,5-二氢-1h-咪唑二盐酸盐(6mg，6％)，为浅黄色固体。
[1045]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.97-2.17(m,1h,chahb)；2.54-2.61(m,1h,chahb)；2.71-2.80(m,1h,s-ch)；2.92-2.93(d,j 5.9hz,2h,ar-ch2)；3.11-3.34(m,2h,n-ch2)；3.58-3.62(dd,j 6.7,11.0hz,1h,n-chah
b-ch)；3.69-3.79(m,1h,n-chahb)；3.86-3.91(t,j 11.0hz,1h,n-chah
b-ch)；4.30-4.45(m,3h,ar-ch2+n-chahb)；4.55-4.64(m,1h,n-ch)；7.20-7.35(m,5h,ar)；7.44-7.48(m,3h,ar)；7.60-7.67(m,2h,ar)；10.38-10.47(m,1h,hcl盐)；10.74-10.85(m,1h,hcl盐)；11.79(bs,1h,nh).m/z(m+h)
+
:352.1.
[1046]
实施例68：7-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
[1047][1048]
通过将反应混合物过滤而分离实施例68。将滤液浓缩至干，过scx-2柱(dcm和meoh，然后nh37m的meoh溶液)，之后经快速色谱(20μm，dcm 100％至dcm/meoh 80:20)纯化。将得到的无色油状物在水和1n hcl水溶液(5当量)的混合物中冷冻干燥，得到7-(3-((5-苄基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(35mg，31％)，为白色固体物。
[1049]1h-nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ:1.78-1.84(m,2h,ch2)；1.88-1.96(m,2h,ch2)；
2.71-2.74(m,4h,ar-ch2)；2.89-2.91(m,2h,ar-ch2)；3.13-3.16(m,2h,nh-ch2)；3.38-3.41(m,2h,s-ch2)；3.57-3.60(m,1h,n-chah
b-ch)；3.85-3.90(t,j 10.9hz,1h,n-chah
b-ch)；4.53-4.60(m,1h,n-ch)；6.57-6.59(d,j 7.3hz,1h,ar)；7.20-7.32(m,5h,ar)；7.60-7.61(d,j 7.3hz,1h,ar).m/z(m+h)
+
:367.2.
[1050]
实施例69：6-苄基-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1051][1052]
通过向反应混合物中加入et2o(3ml)而分离实施例69。将产生的沉淀物经离心而分离，在et2o(2x2ml)中研磨，经制备型hplc(柱b，h2o+0.1％hcooh/mecn+0.1％hcooh 95:5至55:45)纯化。将合并后的清洁级分与hcl1n(2当量)冷冻干燥，并溶于水(5ml)中。将得到的水层用dcm(2x10ml)洗涤，并冷冻干燥，得到6-苄基-3-(((1-甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(20mg，14％)，为白色固体物。
[1053]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:3.03(s,3h,n-ch3)；3.06-3.14(m,2h,ph-ch2)；3.77-3.93(m,4h,2n-ch2)；4.24(dd,j 10.7,6.7hz,1h,n-chahb)；4.48(t,j 10.7hz,1h,n-chahb)；4.73(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；4.81(d,j 15.6hz,1h,s-chahb)；4.99-5.06(m,1h,n-ch)；7.09(s,1h,s-ch)；7.26-7.37(m,5h,ar)；10.07(bs,1h,hcl盐)；10.85(bs,1h,hcl盐).m/z(m+h)
+
:345.1.
[1054]
实施例70：3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)-6,6-二甲基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐
[1055][1056]
向4,4-二甲基咪唑烷-2-硫酮(200mg，1.0当量)的etoh(1.5ml)溶液中，加入1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(221μl，85％纯度，1.0当量)和6n hcl水溶液(3μl，0.01当量)。将反应混合物在40℃加热21h。经离心分离产生的沉淀，将其在etoh(2x0.5ml)中研磨，并在et2o(2x2ml)中研磨，得到3-((5,5-二甲基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)硫基)-6,6-二甲基-2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐(45mg，16％)，为白色固体物。
[1057]1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.27(s,3h,ch3)；1.28(s,3h,ch3)；1.45(s,6h,2ch3)；3.17(d,j 9.3hz,1h,n-chahb)；3.31(d,j 10.2hz,1h,n-chahb)；3.57(d,j 9.3hz,1h,n-chahb)；3.61(d,j 10.2hz,1h,n-chahb)；3.93(dd,j 12.4,2.8hz,1h,s-chahb)；4.36(dd,j 12.4,8.2hz,1h,s-chahb)；6.58(dd,j 8.2,2.8hz,1h,s-ch-n)；9.19(bs,1h,hcl盐)；11.25(bs,1h,hcl盐)；未观察到nh信号。m/z(m+h):285.1.mp:240-243℃.
[1058]
实施例71：生物学评价
[1059]
材料和方法：
[1060]
a.免疫细胞制备
[1061]
1)健康供体的血液获自两个来源。来自法国巴黎的“etablissementdu sang”(协议#07/cabanel/106)或经ulm university机构审查委员会批准后，来自德国ulm的the institute of transfusion medicine and immunogenetics(ikt)的the apheresis and blood donation unit。
[1062]
幼年型皮肌炎和狼疮患者的材料获自法国巴黎necker医院或法国巴黎imagine institute。该研究获得法国the comit
é
de protection des personnes(id-rcb/eudract:2014-a01017-40和2018-a01358-47)的批准。
[1063]
necker医院人类研究伦理委员会已批准使用人类血液的实验操作，并根据欧盟指南和赫尔辛基宣言进行，并获得所有供体的知情同意。
[1064]
通过密度离心法，利用从外周血白细胞分离培养基(cambrex,gaithersburg,md)中分离的人外周血单核细胞(pbmc)，进行体外实验
[1065]
将pbmcs在含有10％热灭活胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素(1％pen-strep)和1mm谷氨酰胺(hyclone，logan，ut)的rpmi 1640(invitrogen,gaithersburg,md)(r10)中培养。
[1066]
通过cd14微球(miltenyi biotec)和macs柱的阳性选择，从pbmc中纯化单核细胞。
[1067]
2)健康供体的血液也来自法国巴黎的“etablissementdu sang”(协议#19/efs/029)。
[1068]
通过密度离心法，利用从外周血白细胞分离培养基lymphoprep(stemcell technologies)分离的人外周血单核细胞(pbmcs)，完成体外实验。
[1069]
在37℃/5％co2下，将pbmc培养于含有10％热灭活胎牛血清(sigma-aldrich,mo,usa)的rpmi 1640(sigma-aldrich,mo,usa)中。
[1070]
b.免疫细胞刺激
[1071]
1)本文所用的pbmcs根据上文a部分“免疫细胞制备”第1)节中所述制备。将pbmcs以2.106/ml接种。将细胞用不同浓度的实施例1或2或it1t(tocris)预处理。然后，用5μg/ml的tlr7/8激动剂雷西莫特(resiquimod)-r848(invivogen)刺激细胞。当指明时，在用实施例1温孵之前1h，向细胞中加入amd(20μm)(sigma-aldrich,mo,usa)。
[1072]
2)本文所用的pbmcs根据上文a部分“免疫细胞制备”第2)节中所述制备。将pbmcs以4.106/ml接种。将细胞用不同浓度的根据本发明的实施例或it1t预处理。然后，用5μg/ml的tlr7/8激动剂雷西莫特-r848(sigma-aldrich,mo,usa)刺激细胞。
[1073]
c.cxcr4敲低实验
[1074]
将分离的单核细胞以105个细胞/100μl的浓度接种在96孔板中，并在37℃下孵育。用dotap(roche applied sciences)稀释亲环素b(对照)和cxcr4小干扰rna(sirna)(smart pool,dharmarcon)。将混合物轻轻混合并在室温下孵育15分钟。孵育后，将混合物以160nm的最终浓度添加到培养中的细胞中。最后，在刺激之前，将细胞在37℃下孵育24小时。
[1075]
d.干扰素分泌的定量
[1076]
1)为了定量功能性ifn的分泌，利用基于其中荧光素酶报告基因由五种干扰素-刺激反应元件控制的稳定细胞系(sting37细胞系)的生物测定法。首先，在刺激24小时后，收
集r848-刺激的pbmcs(参见上文b部分第1)节)的上清液，并在-20℃下冷冻储存。然后，将上清液分配到96孔板的培养孔中，每个孔含有35.103个sting37细胞。培养24h后，通过向培养孔中添加50μl bright-glo试剂(promega)，并用光度计测量生物发光来测定荧光素酶活性。
[1077]
2)为了定量功能性ifn的分泌，利用基于其中荧光素酶报告基因由五种干扰素-刺激反应元件控制的稳定细胞系(twinne细胞系)的生物测定法。重要的是注意：twinne细胞系与上述sting-37细胞系相同，但具有结构性表达的nanoluciferase。首先，在刺激24小时后，收集r848-刺激的pbmcs(参见上文b部分第2)节)的上清液，并在-20℃下冷冻储存。然后，在37℃/5％co2条件下，将上清液分配到96孔板的培养孔中，每个孔含有35.103个twinne细胞，每孔含补充10％胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素(1％pen-strep)和1mm谷氨酰胺的dulbecco改良eagle培养基(sigma-aldrich,mo,usa)。培养24h后，通过向培养孔中添加60μl bright-glo试剂(promega,wisconsin，usa)，并用enspire multimode读板仪(perkinelmer，massachusetts，usa)测量生物发光来测定荧光素酶活性。如有说明，对于ic
50
计算，利用graphpad prism软件(graphpad software，califronia，usa)中的非线性拟合(可变斜率)分析拟合剂量-反应曲线。
[1078]
e.tnfα产生的定量
[1079]
在pbs中洗涤r848-刺激的pbmcs，然后在4℃下，与活性染色剂(zombie aqua，biolegend)一起孵育30分钟。洗涤后，将细胞重新悬浮在含有2％fcs和2mm edta的pbs中，并利用apc-抗-bdca4(克隆12c2)、fitc-抗-cd123(克隆6h6)、percp.cy5.5-抗-cd56(克隆5.1h11)、bv421-抗-hladr(克隆l243)、pe.cy7-抗-cd19(克隆4g7)、apc-cy.7-抗cd14(克隆m5e2)(均来自biolegend并以1/200使用)和v500-抗-cd3(bd bioscience，克隆sp34-2，1/200)的细胞外混合物染色。对于tnfα细胞内染色，根据制造商的方案，利用固定/渗透溶液(fixation/permeabilization solution)试剂盒(bd cytofix/cytoperm)。简言之，在4℃下，将细胞用100μl固定/渗透溶液固定10分钟，然后在4℃，于含有tnfα-apc(miltenyi，1/500)抗体的100μl bd perm/wash缓冲液中洗涤和染色1小时。利用diva软件(bd biosciences，san jose，ca)，在canto ii流式细胞仪上进行数据采集。flowjo软件(treestar，ashland，or)用于分析数据。
[1080]
f.计算详情
[1081]
将分子对接程序cdocker用于自动分子对接模拟，并将各种评分函数用于rank poses：jain，cdocker interaction optimized，ludi。将pdb文件用discovery studio 2016(biovia,dassault system)的制备蛋白质协议进行清理，根据im添加膜。在构象生成后，利用制备配体协议制备w算法配体及其构象异构体。基于相互作用能标准，结合几何匹配质量和评分函数的折衷选择复合物。图是用discovery studio 2016(biovia，dassault system)图形系统生成的。如果范德华分数为0.7，则将相互作用视为疏水相互作用；如果相互作用位于所列供体和受体之间，且氢键周围原子形成的角度和距离在默认标准范围内，则将相互作用视为氢键。利用discovery studio 2016(biovia，dassault system)，并用cxcr4/it1t共晶体中的it1t作为参考(pdb code 3odu)，计算rmsd。
[1082]
g.bret分析
[1083]
测试本发明实施例的对hek-293t细胞中瞬时过度表达的人cxcr4(hcxcr4)受体的
拮抗活性。如果化合物降低cxcl12对受体的作用，它们就会发挥拮抗活性。
[1084]
用于测量化合物活性的分析是基于bret(生物发光共振能量转移)生物传感器，并旨在监测与特定gα亚单位相互作用的蛋白质的质膜易位。在膜上募集的特异效应子(荧光素酶标记的：bret供体)将与质膜锚(gfp标记的：bret受体)非常接近，以诱导bret信号(hamdan等人，2006年，第5章，神经科学的当前方案(current protocols in neuroscience))。
[1085]
在37℃/5％co2下，将hek-293t细胞保持于补充10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的dulbecco改良eagle培养基中。利用聚乙烯亚胺(25kda线性)用几种dna质粒共转染细胞，所述dna质粒编码：hcxcr4；gαi1、gαi2、gαi3、gαob或gαz；与荧光素酶融合的细胞内效应器(bret供体)；与gfp融合的质膜效应器(bret受体)。转染后，将细胞在37℃/5％co2下培养48小时。
[1086]
在测试当天，利用胰蛋白酶0.05％分离细胞，将细胞再悬浮于测试缓冲液(1.8mm cacl2、1mm mgcl2、2.7mm kcl、137mm nacl、0.4mm nah2po4、5.5mm d-葡萄糖、11.9mm nahco3、25mm hepes)中，并以每孔20,000个细胞的密度接种在384孔板中。然后，在加入化合物之前，将板子在37℃下平衡3.5小时。利用自动装置(freedomtecan)将化合物和荧光素酶底物添加到细胞中，并利用特定过滤器(410nm bw 80nm，515nm bw 30nm)在envision(perkinelmer)上收集bret读数。
[1087]
首先将细胞与化合物单独培养10分钟。然后，将细胞用ec80cxcl12浓度刺激10分钟，并记录发光。ec80cxcl12浓度是给予80％最大cxcl12响应的浓度。与ec80cxcl12单独诱发的基础信号相比，评价拮抗剂活性。
[1088]
对于ic
50
测定，利用每种化合物的20个浓度(范围超过6logs)进行剂量-反应试验。利用graphpad prism软件(graphpad软件)中的剂量-反应(可变斜率)分析，拟合剂量-反应曲线，并计算拮抗剂活性的ic
50
。剂量-反应实验在两个独立实验中一式两份进行。
[1089]
h.细胞因子产生的定量
[1090]
利用legendplex human inflammation panel 1 kit(biolegend，california，usa)，评价细胞因子表达水平，该试剂盒是一种基于珠子的多重检测方法，其利用荧光编码的珠子。对于一组13种人类炎性细胞因子/趋化因子(包括il-1β、ifn-α2、ifn-γ、tnf-α、mcp-1(ccl2)、il-6、il-8(cxcl8)、il-10、il-12p70、il-17a、il-18、il-23和il-33)，该panel允许在用不同浓度的本发明式(i)实施例或it1t处理的活化pbmc的相同上清液中同时定量。首先，在刺激24小时后收集r848刺激的pbmc的上清液，并在-20℃下冷冻储存。将上清液分配到96孔v形底板中。根据制造商建议执行方案(manual for biolegend legendplex，multi-analyte flow assay kit，human inflammation panel 1，750000393_r01版)。
[1091]
结果：
[1092]
实施例1和2对健康供体外周血单核细胞(pbmc)干扰素产生的影响
[1093]
将来自健康供体的pbmc在不同浓度的实施例1和2或it1t(阳性对照)存在下培养(如材料和方法，b部分“免疫细胞刺激”，第1节中所述)，并由r848激活。利用sting-37报告细胞系定量ifn的产生。实施例1和2均显示100％减少活化的pbmcs引起的ifn产生的高效力
(见图1)。所述抗炎活性比it1t更显著。这证实在包含各种免疫细胞群的混合培养系统中，实施例1和2具有免疫调节活性。
[1094]
实施例1和2对狼疮患者的pbmcs的干扰素产生的影响
[1095]
在用r848激活之前，将来自三名sle患者的pbmc用10μm实施例1和2进行预处理。这两种分子都能够将激活的pbmcs的ifn产生减少到与未刺激的阴性对照组相似的水平(见图2)。所述结果清楚地证明式(i)化合物(特别包括实施例1和2)治疗i型干扰素病和炎症性疾病或自身免疫性疾病的治疗潜力。
[1096]
实施例1对幼年型皮肌炎患者的单核细胞的tnf-α产生的影响
[1097]
将来自2名幼年型皮肌炎患者的pbmcs在实施例1和tlr7激活剂r848存在下培养过夜。实施例1强烈抑制cd14+单核细胞中tnf-α的产生(参见图3)。所述结果证实：式(i)化合物(包括实施例1)可抑制几种免疫细胞(例如pbmc、单核细胞)中几种炎性细胞因子(例如ifn、tnfα)的产生。这突出表明这些化合物减少直接参与自身免疫和炎症性疾病的病理的细胞的炎症的高效力。
[1098]
实施例1和2结合至cxcr4的建模
[1099]
对it1t以及实施例1和2与cxcr4的相互作用进行建模。发现实施例1和2与it1t在相同的次要结合袋中相互作用(图4)，具有相同数量级的亲和力。最大亲和力得分的计算的任意值为：对于it1t，是-68.1kcal/mol；对于实施例1，是-78.6kcal/mol；并且对于实施例2，是-63.4kcal/mol。it1t与实施例1和2的与cxcr4相互作用的相似性表明炎症的共同下游效应。
[1100]
cxcr4在实施例1和2对健康供体单核细胞tnf-α产生的影响中的作用
[1101]
实施例1和2对来自健康供体单核细胞的抗炎作用在其与cxcr4的相互作用得到抑制的情况下进行评价。利用小干扰rna(sirna)沉默cxcr4基因或者在用实施例1或2和r848温孵之前，用众所周知的cxcr4拮抗剂amd3100(普乐沙福)预孵育细胞。在实施例1存在下，cxcr4sirna和amd3100均恢复激活的单核细胞的tnfα的产生。在实施例2存在下，amd3100还恢复激活的单核细胞的tnfα的产生。所述结果清楚表明：cxcr4是实施例1和2的抑制活性所必需的。
[1102]
实施例1和2对cxcr4-cxcl12信号通路的拮抗活性
[1103]
通过bret技术，转染hek-293t细胞，以测量参与人cxcr4受体(hcxcr4)细胞内信号传导(gαi1、gαi2、gαi3、gαob或gαz)的g蛋白的募集。然后，在用ec80浓度的cxcl12刺激细胞之前，用不同浓度的实施例1或2或it1t孵育细胞(图6)。如预期的，it1t以剂量依赖方式，抑制hcxcr4-cxcl12相互作用诱导的g蛋白募集。然而，令人惊讶的是，尽管发现实施例1和2比it1t具有更大的cxcr4依赖性抗炎活性(图1和图5)，但在所有测试条件下，它们的拮抗剂活性显著低于it1t(图6)。拮抗剂活性的降低是有利的，因为这避免了不希望的毒副作用，从而允许长期施用相应的化合物。总之，此处呈现的结果清楚地证明：包括实施例1和2的本发明化合物是通过特异性靶向cxcr4的干扰素和炎性细胞因子产生的强效抑制剂，同时对cxcr4-cxcl12信号通路的影响最小。
[1104]
式(i)化合物对健康供体外周血单核细胞(pbmc)干扰素产生的影响
[1105]
在不同浓度的根据本发明的式(i)实施例(参见下表1)或it1t(阳性对照)存在下，培养来自两名健康供体的pbmcs(如材料和方法，b部分“免疫细胞刺激”，第2节所述)，并将
其用5μg/ml的r848激活。利用twinne报告细胞系对ifn产生进行定量(如材料和方法，d部分“干扰素分泌的定量”，第2节中所述)。具有ic
50
《31μm的根据本发明的实施例显示比it1t更高的降低活化pbmc的ifn产生的效力，如表1所述。
[1106][1107]
表1：根据本发明的各实施例对活化pbmc的ifn产生的作用。利用ficoll梯度法分离2名健康供体的pbmcs，并将细胞与不同浓度的相应实施例或it1t一起温孵，然后用tlr7配体r848活化过夜。利用twinne报告细胞系对上清液中的ifn分泌进行定量。通过量化ifn的存在诱导的荧光素酶活性来测量ifn水平，并利用graphpad prism软件计算抗炎活性的ic
50
。所有实施例的ic
50
值均为2名健康供体两项结果的平均值。对于it1t，给出的ic
50
值是为确定实施例的ic
50
而进行的所有实验的平均值。
[1108]
式(i)化合物对健康供体pbmcs的细胞因子产生的影响
[1109]
在用5μg/ml r848活化之前，将来自两个健康供体的pbmcs用不同浓度的根据本发明的式(i)实施例(参见下表2)进行预处理。利用twinne报告细胞系定量ifn产生。使用legendplex human inflammation panel 1试剂盒评价相同上清液中的细胞因子表达水平。根据本发明的实施例在降低炎性细胞因子如il-1β、ifn-γ、tnf-α、il-10、il-12p70、il-18和il-23表达方面有效。有趣的是，所有受试实施例对炎性细胞因子(il-1β、ifn-γ、tnf-α、il-10、il-12p70、il-18和il-23)的产生具有相同模式(profile)的抑制作用，并且与it1t相似，对其他炎性细胞因子(例如mcp-1、il-6、il-8和il-33)没有抑制作用或有很差的抑制作用。这表明所述抗炎作用是特异性的，并与it1t的作用机制相同。此外，实施例3、7、17和18在降低炎性细胞因子例如il-1β、ifn-γ、tnf-α、il-10、il-12p70、il-18和il-23的表达方面比it1t更有效，对所有所述细胞因子的细胞因子表达的ic
50
等于或低于20μm。
[1110][1111]
表2:ic
50
值表示的根据本发明的各实例对来自2个健康供体的活化免疫细胞(pbmcs)的细胞因子产生的作用。利用ficoll梯度分离来自2个不同健康供体的pbmcs，并将
细胞与不同浓度的各实施例或it1t一起孵育，然后用tlr7配体r848活化过夜。通过legendplex human inflammation panel 1试剂盒测量细胞因子水平。“na”＝未检测到抑制活性。