神经活性类固醇及其组合物的制作方法

神经活性类固醇及其组合物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2019年5月31日申请的美国临时专利申请第62/855,435号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术：
：：3.大脑兴奋性被定义为动物觉醒(在昏迷至痉挛范围内的连续区)程度，且通过多种神经递质调控。一般而言，神经递质负责调控离子跨越神经元膜的传导。休息时，神经元膜具有约-70mv的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部为负的。电位(电压)为跨神经元半透膜的离子(k+、na+、cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质储存于突触前囊泡中且在神经元动作电位影响下释放。当释放至突触间隙时，诸如乙酰胆碱的兴奋性化学递质将引起膜去极化(例如电位自-70mv改变至-50mv)。此作用通过突触后烟碱受体介导，所述突触后烟碱受体通过乙酰胆碱刺激以增加对na+离子的膜渗透性。降低的膜电位呈突触后动作电位形式刺激神经元兴奋性。4.在gaba受体复合物(grc)的情况下，对大脑兴奋性的作用是由γ-氨基丁酸(gaba)，即神经递质介导。gaba对整体大脑兴奋性具有深远影响，因为大脑中多达40％的神经元利用gaba作为神经递质。gaba通过调控氯离子跨神经元膜的传导来调控个体神经元的兴奋性。gaba与其在grc上的识别位点相互作用以促进氯离子沿着grc的电化学梯度向下流至细胞中。此阴离子含量的胞内增加引起跨膜电位超极化，使得神经元更不易于兴奋输入，即，降低神经元兴奋性。换句话说，神经元中氯离子浓度越高，大脑兴奋性及觉醒程度越低。5.有文献充分证明，grc负责介导焦虑、癫痫发作及镇静。因此，gaba及如同gaba起作用或促进gaba作用的药物(例如治疗学上适用的巴比妥酸盐(barbiturate)及苯二氮(bz)，诸如)通过与grc上的特定调控位点相互作用而产生其治疗学上适用的作用。累积的证据现指示，除苯二氮及巴比妥酸盐结合位点以外，grc含有神经活性类固醇的独特位点。参见例如lan,n.c.等人,neurochem.res.(1991)16:347-356。6.神经活性类固醇内源性地存在。最有效的内源性神经活性类固醇为3α-羟基-5-还原孕烷-20-酮及3α-21-二羟基-5-还原孕烷-20-酮，其分别为激素类固醇孕酮及脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力于1986年得到公认(majewska,m.d.等人,science232:1004-1007(1986)；harrison,n.l.等人,jpharmacol.exp.ther.241:346-353(1987))。7.需要用作大脑兴奋性调节剂以及用于预防及治疗cns相关疾病的药剂的新颖且改良的化合物。本文所描述的化合物、组合物及方法正是针对此目的。技术实现要素：8.本文提供设计成例如用作gaba调节剂的化合物。在一些实施方案中，预想此类化合物可用作治疗cns相关病症的治疗剂。9.在一方面中，本文提供一种式(i)化合物：[0010][0011]或其药学上可接受的盐；[0012]其中：[0013]表示单键或双键，其限制条件为如果存在双键，则r6a或r6b中的一者不存在且r5不存在；[0014]rx选自由以下组成的组：卤基、-cn、-oh、-orq1及取代或未取代的烷基，其中rq1为取代或未取代的烷基；[0015]ry为卤基或取代或未取代的烷基；或[0016]ry及rx可与中间原子接合在一起形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；[0017]r3选自由以下组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基；[0018]r5为氢或甲基；[0019]r22在每种情况下独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、-orga、-n(rga)2、-c(＝o)rga、-c(＝o)orga、-oc(＝o)rga、-oc(＝o)orga、-c(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)rga、-oc(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)orga、-n(rga)c(＝o)n(rga)2、-srga、-s(＝o)rga、-s(＝o)2rga、-s(＝o)2orga、-os(＝o)2rga、-s(＝o)2n(rga)2、-n(rga)s(＝o)2rga、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基，其中rga在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基及当连接至氮时的氮保护基，或两个rga基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；[0020]r1a、r1b、r2a、r2b、r4a、r4b、r7a、r7b、r11a、r11b、r12a及r12b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-no2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-sra1、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1、-c(＝o)sra1、-c(＝o)n(ra1)2、-oc(＝o)ra1、-oc(＝o)ora1、-oc(＝o)n(ra1)2、-oc(＝o)sra1、-os(＝o)2ra1、-os(＝o)2ora1、-os(＝o)2n(ra1)2、-n(ra1)c(＝o)ra1、-n(ra1)c(＝nra1)ra1、-n(ra1)c(＝o)ora1、-n(ra1)c(＝o)n(ra1)2、-n(ra1)c(＝nra1)n(ra1)2、-n(ra1)s(＝o)2ra1、-n(ra1)s(＝o)2ora1、-n(ra1)s(＝o)2n(ra1)2、-sc(＝o)ra1、-sc(＝o)ora1、-sc(＝o)sra1、-sc(＝o)n(ra1)2、-s(＝o)2ra1、-s(＝o)2ora1或-s(＝o)2n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个ra1基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；[0021]r6a及r6b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-no2、-oh、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基及取代或未取代的炔基；或r6a及r6b接合以形成氧代基(＝o)；[0022]r15a、r15b、r16a及r16b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-cn、-no2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-orc3、-n(rc3)2、-src3、-c(＝o)rc3、-c(＝o)orc3、-c(＝o)src3、-c(＝o)n(rc3)2、-oc(＝o)rc3、-oc(＝o)orc3、-oc(＝o)n(rc3)2、-oc(＝o)src3、-os(＝o)2rc3、-os(＝o)2orc3、-os(＝o)2n(rc3)2、-n(rc3)c(＝o)rc3、-n(rc3)c(＝nrc3)rc3、-n(rc3)c(＝o)orc3、-n(rc3)c(＝o)n(rc3)2、-n(rc3)c(＝nrc3)n(rc3)2、-n(rc3)s(＝o)2rc3、-n(rc3)s(＝o)2orc3、-n(rc3)s(＝o)2n(rc3)2、-sc(＝o)rc3、-sc(＝o)orc3、-sc(＝o)src3、-sc(＝o)n(rc3)2、-s(＝o)2rc3、-s(＝o)2orc3或-s(＝o)2n(rc3)2，其中rc3在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个rc3基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；[0023]r19为氢或取代或未取代的烷基；且[0024]n选自由以下组成的组：0、1、2及3。[0025]在一些实施方案中，所述化合物为式i-a化合物：[0026][0027]或其药学上可接受的盐，其中所述变量如上文所定义。[0028]在一些实施方案中，所述化合物为式i-b1化合物：[0029][0030]或其药学上可接受的盐，其中所述变量如上文所定义。[0031]在一些实施方案中，所述化合物为式i-c3或式i-c4化合物：[0032][0033]或其药学上可接受的盐，其中所述变量如上文所定义。[0034]在一些实施方案中，所述化合物为式i-d3或式i-d4化合物：[0035][0036]或其药学上可接受的盐，其中所述变量如上文所定义。[0037]在一些实施方案中，所述化合物为式i-e5、式i-e6、式i-e7或式i-e8化合物：[0038][0039]或其药学上可接受的盐，其中所述变量如上文所定义。[0040]在某一实施方案中，所述化合物为式i-ib1化合物：[0041][0042]或其药学上可接受的盐，[0043]其中r22为cn；[0044]n为1；[0045]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0046]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0047]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0048]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；[0049]且rx及ry如本文所定义。[0050]在一个实施方案中，所述化合物为式i-ic1或式i-ic2化合物：[0051][0052]或其药学上可接受的盐，[0053]其中r22为cn；[0054]n为1；[0055]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0056]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0057]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0058]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0059]rx及ry如本文所定义。[0060]在一个实施方案中，所述化合物为式i-id1或式i-id2化合物：[0061][0062]或其药学上可接受的盐，[0063]其中r22为cn；[0064]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0065]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0066]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0067]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0068]rx及ry如本文所定义。[0069]在一个实施方案中，所述化合物为式i-ie1、式i-ie2、式i-ie3或式i-ie4化合物：[0070][0071]或其药学上可接受的盐，[0072]其中r22为cn；[0073]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0074]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0075]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0076]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0077]rx及ry如本文所定义。[0078]在一个方面中，本文提供一种本文所描述的化合物(例如，式(i)化合物)的药学上可接受的盐。[0079]在一个方面中，本文提供一种药物组合物，其包含本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。[0080]在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的cns相关病症的方法包含向受试者施用有效量的本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述cns相关病症为睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫连续状态。在一些实施方案中，所述cns相关病症为抑郁症。在一些实施方案中，所述cns相关病症为产后抑郁症。在一些实施方案中，所述cns相关病症为严重抑郁症。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。[0081]在一些实施方案中，所述化合物选自由本文中表1中识别的化合物组成的组。[0082]如本文所描述的本发明的化合物在某些实施方案中用作gaba调节剂，例如以积极或消极方式影响gabaa受体。作为中枢神经系统(cns)的兴奋性的调节剂，如通过其调节gabaa受体的能力所介导，预期此类化合物具有cns活性。[0083]因此，在另一方面中，提供治疗有需要的受试者的cns相关病症的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，cns相关病症为睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫连续状态。在某些实施方案中，所述cns相关病症为抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为产后抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。在某些实施方案中，所述化合物口服、皮下、静脉内或肌肉内施用。在某些实施方案中，所述化合物口服施用。在某些实施方案中，所述化合物长期施用。在某些实施方案中，所述化合物例如通过连续静脉内输注连续施用。具体实施方式[0084]如本文大体描述，本发明提供例如被设计来充当gabaa受体调节剂的化合物。在某些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗cns相关病症(例如，如本文所描述的病症，例如抑郁症，诸如产后抑郁症或严重抑郁症)的治疗剂。[0085]定义[0086]化学定义[0087]下文更详细地描述特定官能团及化学术语的定义。化学元素根据handbookofchemistryandphysics第75版内封面的元素周期表(cas版)来鉴别，且特定官能团大体上如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分及反应性描述于以下中：thomassorrell,organicchemistry,universitysciencebooks,sausalito,1999；smith及march,march'sadvancedorganicchemistry,第5版,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；及carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,第3版,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987。[0088]异构体，例如立体异构体可通过本领域的技术人员已知的方法自混合物分离，所述方法包括手性高压液相色谱(hplc)及使手性盐形成及结晶；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见例如jacques等人,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilen,等人,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions第268页(e.l.eliel,编,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。本发明另外涵盖呈基本上不含其他异构体的个别异构体形式及替代地呈各种异构体的混合物形式的本文所描述的化合物。[0089]“立体异构体”：也应理解，具有相同分子式但在其原子的键结性质或顺序或其原子的空间排列方面不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”且互为不可重叠的镜像的异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键结时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征可为其不对称中心的绝对构形且由cahn及prelog的r-排序规则及s-排序规则描述，或通过分子绕偏振光平面旋转的方式描述且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以个别对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。[0090]如本文所用，纯对映异构化合物基本上不含化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，化合物的“s”形式基本上不含化合物的“r”形式，且因此呈“r”形式的对映异构体过量。术语“对映异构性纯”或“纯对映异构体”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的所述对映异构体。在某些实施方案中，重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。[0091]在本文提供的组合物中，对映异构性纯化合物可与其他活性或非活性成分一起存在。举例而言，包含对映异构性纯r位/中心/碳化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂及约10％的对映异构性纯r化合物。在某些实施方案中，此类组合物中对映异构性纯r-化合物可例如包含以化合物总重量计至少约95重量％的r-化合物及至多约5重量％的s-化合物。举例而言，包含对映异构性纯s-化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂及约10％的对映异构性纯s-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中对映异构性纯s-化合物可例如包含以所述化合物总重量计至少约95重量％的s-化合物及至多约5重量％的r-化合物。在某些实施方案中，活性成分可在几乎无或无赋形剂或载剂的情况下配制。[0092]术语“非对映异构性纯”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的单一非对映异构体。用于测定非对映异构体及对映异构体纯度的方法是本领域中所熟知的。非对映异构体纯度可通过能够定量地区分化合物与其非对映异构体的任何分析方法，诸如高效液相色谱法(hplc)测定。[0093]冠词“一(a/an)”在本文中用于指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)文法对象。举例而言，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。[0094]当列举值的范围时，其旨在涵盖所述范围内的各值及子范围。举例而言，“c1-6烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5及c5-6烷基。[0095]以下术语旨在具有下文提供的含义且适用于理解本发明的描述及预期范围。[0096]“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“c1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“c1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“c1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“c1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“c1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“c1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c1-6烷基”，在本文中也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1-6烷基的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)及正己基(c6)。烷基的额外实例包括正庚基(c7)、正辛基(c8)及其类似基团。除非另有说明，否则烷基在每种情况下独立地任选地被取代，即，未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基为未取代的c1-10烷基(例如-ch3)。在某些实施方案中，烷基为取代的c1-10烷基。常用烷基缩写包括me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。[0097]“亚烷基”是指二个氢被去除以提供二价基团且可被取代或不被取代的烷基。未取代的亚烷基包括(但不限于)亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)、亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、亚戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、亚己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)及其类似基团。例示性取代的亚烷基，例如被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烷基包括(但不限于)取代的亚甲基(-ch(ch3)-、(-c(ch3)2-)、取代的亚乙基(-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-)、取代的亚丙基(-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-)及其类似基团。当提供用于特定亚烷基的一定范围或数目的碳时，应理解，所述范围或数目是指直链碳二价链中的碳的范围或数目。亚烷基可被一个或多个如本文所描述的取代基取代或未取代。[0098]“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)及任选存在的一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基(“c2-20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“c2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可位于内部(诸如2-丁烯基)或末端(诸如1-丁烯基)。c2-4烯基的实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)及其类似基团。c2-6烯基的实例包括前述c2-4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)及其类似基团。烯基的额外实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)及其类似基团。除非另有说明，否则烯基在每种情况下独立地任选地被取代，即，未被取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基为未取代的c2-10烯基。在某些实施方案中，烯基为取代的c2-10烯基。[0099]“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个碳-碳三键)及任选存在的一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基(“c2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“c2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可位于内部(诸如2-丁炔基)或末端(诸如1-丁炔基)。c2-4炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)及其类似基团。c2-6烯基的实例包括前述c2-4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)及其类似基团。炔基的额外实例包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)及其类似基团。除非另有说明，否则炔基在每种情况下独立地任选地被取代，即未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基为未取代的c2-10炔基。在某些实施方案中，炔基为取代的c2-10炔基。[0100]如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其在母链中进一步包含1或多个(例如1、2、3或4个)杂原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中一个或多个杂原子插入母碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子与母分子之间，即连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子及1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1至9个碳原子及1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至8个碳原子及1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至7个碳原子及1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂c1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至6个碳原子及1、2或3个杂原子的基团(“杂c1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至5个碳原子及1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至4个碳原子及1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至3个碳原子及1个杂原子的饱和基团(“杂c1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1至2个碳原子及1个杂原子的饱和基团(“杂c1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子及1个杂原子的饱和基团(“杂c1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有2至6个碳原子及1或2个杂原子的饱和基团(“杂c2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基在每种情况下独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基为未取代的杂c1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基为取代的杂c1-10烷基。[0101]“芳基”是指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳环系统(例如具有在环状阵列中共用的6、10或14个π电子)的基团，所述芳环系统中提供有6至14个环碳原子及零个杂原子(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如萘基，诸如1-萘基及2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如蒽基)。“芳基”也包括其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳基环上，且在这些情况下，碳原子数继续指示芳基环系统中的碳原子数。典型芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、(chrysene)、蔻(coronene)、丙二烯合芴(fluoranthene)、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、as-二环戊二烯并苯(as-indacene)、s-二环戊二烯并苯(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、萉(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、吡蒽(pyranthrene)、荭(rubicene)、三亚苯(triphenylene)及三萘(trinaphthalene)。特别地，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氢萘基。除非另有说明，否则芳基在每种情况下独立地任选地被取代，即，未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基为未取代的c6-14芳基。在某些实施方案中，芳基为取代的c6-14芳基。[0102]在某些实施方案中，芳基被选自以下的基团中的一者或多者取代：卤基、c1-c8烷基、c1-c8卤烷基、氰基、羟基、c1-c8烷氧基及氨基。[0103]代表性取代的芳基的实例包括以下[0104][0105]其中r56及r57中的一者可为氢，且r56及r57中的至少一者各自独立地选自c1-c8烷基、c1-c8卤烷基、4元至10元杂环基、烷酰基、c1-c8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、nr58cor59、nr58sor59、nr58so2r59、coo烷基、coo芳基、conr58r59、conr58or59、nr58r59、so2nr58r59、s-烷基、so烷基、so2烷基、s芳基、so芳基、so2芳基；或r56及r57可接合形成5至8个原子的环状环(饱和或不饱和)，其任选地含有一个或多个选自n、o或s的组的杂原子。r60及r61独立地为氢、c1-c8烷基、c1-c4卤烷基、c3-c10环烷基、4元至10元杂环基、c6-c10芳基、取代的c6-c10芳基、5元至10元杂芳基或取代的5元至10元杂芳基。[0106]“稠合芳基”是指其两种环碳与第二芳基或杂芳基环相同或与碳环基或杂环基环相同的芳基。[0107]“杂芳基”是指5元至10元单环或双环4n+2芳环系统(例如具有在环状阵列中共用的6或10个π电子)的基团，所述芳环系统中提供有环碳原子及1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，且在这些情况下，环成员数目继续指示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”也包括如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，且在这些情况下，环成员的数目指示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其类似基团)，连接点可在任一环上，即，带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。[0108]在一些实施方案中，杂芳基为5元至10元芳环系统，所述芳环系统中提供有环碳原子及1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5元至8元芳环系统，所述芳环系统中提供有环碳原子及1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5元至6元芳环系统，所述芳环系统中提供有环碳原子及1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1至3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1至2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂芳基具有1个选自氮、氧及硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基在每种情况下独立地任选地被取代，即，未被取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为未取代的5元至14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基为取代的5元至14元杂芳基。[0109]含有一个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有两个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基及异噻唑基。含有三个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)三唑基、恶二唑基及噻二唑基。含有四个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)四唑基。含有一个杂原子的例示性6元杂芳基包括(但不限于)吡啶基。含有两个杂原子的例示性6元杂芳基包括(但不限于)哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三个或四个杂原子的例示性6元杂芳基分别包括(但不限于)三嗪基及四嗪基。含有一个杂原子的例示性7元杂芳基包括(但不限于)氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxepinyl)及硫杂环庚烯基(thiepinyl)。例示性5,6-双环杂芳基包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-双环杂芳基包括(但不限于)萘啶基、蝶呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基及喹唑啉基。[0110]代表性杂芳基的实例包括以下：[0111][0112]其中各z选自羰基、n、nr65、o及s；且r65独立地为氢、c1-c8烷基、c3-c10环烷基、4元至10元杂环基、c6-c10芳基及5元至10元杂芳基。[0113]“碳环基”或“碳环”是指在非芳环系统中具有3至10个环碳原子(“c3-10碳环基”)及零个杂原子的非芳族环烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“c5-10”碳环基)。例示性c3-6碳环基包括(但不限于)环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)及其类似基团。例示性c3-8碳环基包括(但不限于)前述c3-6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、双环[2.2.1]庚烷基(c7)、双环[2.2.2]辛烷基(c8)及其类似基团。例示性c3-10碳环基包括(但不限于)前述c3-8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸烷基(c10)及其类似基团。如前述实例所说明，在某些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，诸如双环系统(“双环碳环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”也包括其中如上文所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环基环上，且在这些情况下，碳数继续指示碳环系统中的碳数。除非另有说明，否则碳环基在每种情况下独立地任选地被取代，即未被取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基为未取代的c3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的c3-10碳环基。[0114]在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“c3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5-10环烷基”)。c5-6环烷基的实例包括环戊基(c5)及环己基(c5)。c3-6环烷基的实例包括前述c5-6环烷基以及环丙基(c3)及环丁基(c4)。c3-8环烷基的实例包括前述c3-6环烷基以及环庚基(c7)及环辛基(c8)。除非另有说明，否则环烷基在每种情况下独立地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基为未取代的c3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基为取代的c3-10环烷基。[0115]“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子的3元至10元非芳环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(“3元至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括：其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，且在这些情况下，环成员的数目继续指示杂环基环系统中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基在每种情况下独立地任选地被取代，即，未被取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为未取代的3元至10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为取代的3元至10元杂环基。[0116]在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子及1至4个环杂原子的5元至10元非芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(“5元至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子及1至4个环杂原子的5元至8元非芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子及1至4个环杂原子的5元至6元非芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5元至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有1至3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有1至2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5元至6元杂环基具有一个选自氮、氧及硫的环杂原子。[0117]含有一个杂原子的例示性3元杂环基包括(但不限于)氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的例示性4元杂环基包括(但不限于)氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)及硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)二氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基(disulfuranyl)及恶唑烷-2-酮。含有三个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、恶二唑啉基及噻二唑啉基。含有一个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有两个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。含有四个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的例示性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)及硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的例示性8元杂环基包括(但不限于)氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)及硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与c6芳基环稠合的例示性5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环)包括(但不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并恶唑啉酮基及其类似基团。与芳基环稠合的例示性6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括(但不限于)四氢喹啉基、四氢异喹啉基及其类似基团。[0118]“含氮杂环基”意指含有至少一个氮原子的4至7元非芳环基，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪及n-烷基哌嗪，诸如n-甲基哌嗪。特定实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮(piperidone)及哌嗪酮(piperazone)。[0119]“杂”在用于描述化合物或化合物上存在的基团时，意指化合物或基团中的一个或多个碳原子已由氮、氧或硫杂原子置换。杂可应用于上文所描述的烃基中的任一者，诸如具有1至5个及尤其具有1至3个杂原子的烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；环烯基，例如环杂烯基；及其类似基团。[0120]“酰基”是指基团-c(o)r20，其中r20如本文所定义为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。“烷酰基”为其中r20为除氢外的基团的酰基。代表性酰基包括(但不限于)甲酰基(-cho)、乙酰基(-c(＝o)ch3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-c(＝o)ph)、苯甲基羰基(-c(＝o)ch2ph)、-c(o)-c1-c8烷基、-c(o)-(ch2)t(c6-c10芳基)、-c(o)-(ch2)t(5元至10元杂芳基)、-c(o)-(ch2)t(c3-c10环烷基)及-c(o)-(ch2)t(4元至10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在某些实施方案中，r21为被卤基或羟基取代的c1-c8烷基；或c3-c10环烷基、4元至10元杂环基、c6-c10芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被以下取代：未取代的c1-c4烷基、卤基、未取代的c1-c4烷氧基、未取代的c1-c4卤烷基、未取代的c1-c4羟烷基或未取代的c1-c4卤烷氧基或羟基。[0121]“烷氧基”是指基团-or29，其中r29为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。特定烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1与4个碳原子。[0122]在某些实施方案中，r29为具有1个或更多个取代基，例如1至5个取代基，且尤其1至3个取代基，尤其1个取代基的基团，所述取代基选自由以下组成的组：氨基、取代的氨基、c6-c10芳基、芳氧基、羧基、氰基、c3-c10环烷基、4元至10元杂环基、卤素、5元至10元杂芳基、羟基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、巯基、烷基-s(o)-、芳基-s(o)-、烷基-s(o)2-及芳基-s(o)2-。例示性‘取代的烷氧基’包括(但不限于)-o-(ch2)t(c6-c10芳基)、-o-(ch2)t(5元至10元杂芳基)、-o-(ch2)t(c3-c10环烷基)及-o-(ch2)t(4元至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可被以下取代：未取代的c1-c4烷基、卤基、未取代的c1-c4烷氧基、未取代的c1-c4卤烷基、未取代的c1-c4羟烷基或未取代的c1-c4卤烷氧基或羟基。特定例示性‘取代的烷氧基’为-ocf3、-och2cf3、-och2ph、-och2-环丙基、-och2ch2oh及-och2ch2nme2。[0123]“氨基”是指基团-nh2。[0124]“氧代基”是指-c(＝o)-。[0125]“取代的氨基”是指式-n(r38)2氨基，其中r38为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基，其中r38中的至少一者不为氢。在某些实施方案中，r38各自独立地选自氢、c1-c8烷基、c3-c8烯基、c3-c8炔基、c6-c10芳基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环基或c3-c10环烷基、或被卤基或羟基取代的c1-c8烷基、被卤基或羟基取代的c3-c8烯基、被卤基或羟基取代的c3-c8炔基、或-(ch2)t(c6-c10芳基)、-(ch2)t(5元至10元杂芳基)、-(ch2)t(c3-c10环烷基)或-(ch2)t(4元至10元杂环基)，其中t为0与8之间的整数，其中的每一者被以下取代：未取代的c1-c4烷基、卤基、未取代的c1-c4烷氧基、未取代的c1-c4卤烷基、未取代的c1-c4羟烷基或未取代的c1-c4卤烷氧基或羟基；或两个r38基团接合形成亚烷基。[0126]例示性“取代的氨基”包括(但不限于)-nr39-c1-c8烷基、-nr39-(ch2)t(c6-c10芳基)、-nr39-(ch2)t(5元至10元杂芳基)、-nr39-(ch2)t(c3-c10环烷基)及-nr39-(ch2)t(4元至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，r39各自独立地表示h或c1-c8烷基；且存在的任何烷基本身可被卤基、取代或未取代的氨基或羟基取代；且所在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可被以下取代：未取代的c1-c4烷基、卤基、未取代的c1-c4烷氧基、未取代的c1-c4卤烷基、未取代的c1-c4羟烷基或未取代的c1-c4卤烷氧基或羟基。为避免疑问，术语‘取代的氨基’包括如下文所定义的基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷氨基及取代的二烷氨基。取代的氨基涵盖单取代氨基及二取代氨基两者。[0127]“羧基”是指基团-c(o)oh。[0128]“氰基”是指基团-cn。[0129]“卤基”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)及碘(i)。在某些实施方案中，卤基为氟基或氯基。[0130]“卤烷基”是指烷基被一个或多个卤素取代的烷基。典型卤烷基包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及其类似基团。[0131]“羟基”是指基团-oh。[0132]“硝基”是指基团-no2。[0133]“硫酮基(thioketo)”是指基团＝s。[0134]如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地被取代(例如“取代”或“未取代”的烷基、“取代”或“未取代”的烯基、“取代”或“未取代”的炔基、“取代”或“未取代”的碳环基、“取代”或“未取代”的杂环基、“取代”或“未取代”的芳基或“取代”或“未取代”的杂芳基)。一般而言，术语“取代”，不论是否位于术语“任选地”之前，均意指存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢被容许取代基(例如取代时产生稳定化合物，例如不会自发地经历诸如重排、环化、消除或其他反应的转化的化合物的取代基)置换。除非另有指示，否则“取代”的基团在所述基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”预期包括被有机化合物的所有容许取代基、引起稳定化合物形成的本文所描述的任何取代基取代。本发明涵盖任何及所有这些组合以得到稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子(诸如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子价数且引起稳定部分形成的如本文所描述的任何适合取代基。[0135]例示性碳原子取代基包括(但不限于)卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、c1-10烷基、c1-10卤烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3元至14元杂环基、c6-14芳基及5元至14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；或碳原子上的两个成对氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc置换；[0136]raa在每种情况下独立地选自c1-10烷基、c1-10卤烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3元至14元杂环基、c6-14芳基及5元至14元杂芳基，或两个raa基团接合以形成3元至14元杂环基或5元至14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；[0137]rbb在每种情况下独立地选自氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、c1-10烷基、c1-10卤烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3元至14元杂环基、c6-14芳基及5元至14元杂芳基，或两个rbb基团接合形成3元至14元杂环基或5元至14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；[0138]rcc在每种情况下独立地选自氢、c1-10烷基、c1-10卤烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3元至14元杂环基、c6-14芳基及5元至14元杂芳基，或两个rcc基团接合形成3元至14元杂环基或5元至14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；[0139]rdd在每种情况下独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、c1-6烷基、c1-6卤烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3元至10元杂环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或两个成对rdd取代基可接合形成＝o或＝s；[0140]ree在每种情况下独立地选自c1-6烷基、c1-6卤烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3元至10元杂环基及3元至10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；[0141]rff在每种情况下独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、3元至10元杂环基、c6-10芳基及5元至10元杂芳基，或两个rff基团接合形成3元至14元杂环基或5元至14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；且[0142]rgg在每种情况下独立地为卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3元至10元杂环基、5元至10元杂芳基；或两个成对rgg取代基可接合形成＝o或＝s；其中x-为相对离子。[0143]“相对离子”或“阴离子相对离子”为与阳离子四级氨基结合以便维持电子电中性的带负电基团。例示性相对离子包括卤化物离子(例如f-、cl-、br-、i-)、no3-、clo4-、oh-、h2po4-、hso4-、磺酸根离子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及类似离子)及羧酸根离子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根及其类似离子)。[0144]这些及其他例示性取代基更详细地描述于具体实施方式及权利要求书中。本发明并不旨在以任何方式受取代基的上述例示性清单限制。[0145]其他定义[0146]如本文所用，术语“调节”是指抑制或增强gabaa受体功能。“调节剂”(例如调节剂化合物)可为例如gabaa受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。[0147]“药学上可接受”意指联邦政府或州政府的监管机构或除美国外的国家的对应机构批准或可由其批准，或列于用于动物，且更特别地人的美国药典(u.s.pharmacopoeia)或其他一般公认药典中。[0148]“药学上可接受的盐”是指药学上可接受且具有母化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机或有机酸加成盐及碱加成盐。特别地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸及其类似酸；或(2)当存在于母化合物中的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换时；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺及其类似物)配位时形成的盐。盐进一步包括(仅举例而言)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐及其类似盐；且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐及其类似盐。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子性相对离子。这些阳离子例示为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子及其类似阳离子。参见例如berge等人,j.pharm.sci.(1977)66(1):1-79。[0149]术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的无治疗活性的化合物。一种用于制造前药的方法为设计在生理条件下于所靶向的体内作用位点处水解或裂解而显现所需分子且随后产生其治疗作用的选定部分。在某些实施方案中，前药通过受试者的酶活性转化。[0150]在一替代实施方案中，本发明提供式(i)化合物的前药，其中前药包括在c3羟基上的可裂解部分，如式(i)中所描绘。[0151]“互变异构体”是指作为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子及电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可经由π电子及原子(通常为h)的移动保持平衡。举例而言，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例为同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸形式及硝基形式。互变异构形式可与所关注化合物的优化学反应性及生物活性的达成有关。[0152]预期施用的“受试者”包括(但不限于)人(即，任何年龄的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如年轻人、中年人或老年人))和/或非人动物，例如哺乳动物，诸如灵长类动物(例如食蟹猕猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者为人(“人受试者”)。在某些实施方案中，受试者为非人动物。[0153]在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括(但不限于)-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2及-p(＝o)(nrbb)2，其中raa、rbb及rcc如本文所定义。氧保护基是本领域中熟知的且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene及p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中所详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文中。[0154]例示性氧保护基包括(但不限于)甲基、甲氧基甲基(mom)、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、苯甲基(bn)、三异丙基甲硅烷基(tips)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基甲氧苯基甲硅烷基(tbmps)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)及甲苯磺酸酯基(ts)。[0155]在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫保护基包括(但不限于)-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2及-p(＝o)(nrbb)2，其中raa、rbb及rcc如本文所定义。硫保护基团是本领域中熟知的且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene及p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些基团，所述文献以引用的方式并入本文中。[0156]在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氨基保护基(在本文中也称为氮保护基)。氨基保护基包括(但不限于)-oh、-oraa、-n(rcc)2、-c(＝o)raa、-c(＝o)oraa、-c(＝o)n(rcc)2、-s(＝o)2raa、-c(＝nrcc)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3元至14元杂环基、c6-14芳基及5元至14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，且其中raa、rbb、rcc及rdd如本文所定义。氨基保护基是本领域中熟知的且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene及p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中所详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文中。[0157]例示性氨基保护基包括(但不限于)酰胺基(例如-c(＝o)raa)，其包括(但不限于)甲酰胺及乙酰胺；氨基甲酸酯基(例如-c(＝o)oraa)，其包括(但不限于)氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(boc)及氨基甲酸苯甲酯(cbz)；磺酰胺基(例如-s(＝o)2raa)，其包括(但不限于)对甲苯磺酰胺(ts)、甲磺酰胺(ms)及n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)。[0158]疾病、病症及病况在本文中可互换地使用。[0159]如本文所用且除非另有说明，否则术语“治疗(treat、treating及treatment)”涵盖在受试者正患有特定疾病、病症或并可时进行的降低疾病、病症或病况的严重度，或延迟或减缓疾病、病症或病况的进展的行为(“治疗性治疗”)，且也涵盖在受试者开始受指定疾病、病症或病况影响之前进行的行为。[0160]一般而言，化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应以例如治疗cns相关病症的量，所述量足以诱导麻醉或镇静。如一般熟习技术者将了解，本发明化合物的有效量可视诸如所需生物评估指标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、施用模式及受试者年龄、体重、健康状况及病况的因素而变化。[0161]如本文所用且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”为足以提供治疗疾病、病症或病况的治疗益处，或延迟或使与疾病、病症或病况相关的一种或多种症状减至最少的量。化合物的治疗有效量意指治疗剂单独或与其他疗法组合提供治疗疾病、病症或病况的治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病况的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。[0162]在一替代实施方案中，本发明涵盖在受试者开始受指定疾病、病症或病况影响之前施用本发明化合物或药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物作为预防剂。如本文所用，且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”为足以预防疾病、病症或病况或与疾病、病症或病况相关的一个或多个症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指治疗剂单独或与其他药剂组合提供预防疾病、病症或病况的预防益处的量。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。[0163]如本文所用，“间歇性给药方案”为其中式(i)化合物或包含式(i)化合物的组合物是回应于病症或其症状的诊断(例如抑郁症的症状的诊断)而持续有限时间段向受试者施用的给药方案。严重抑郁症、双相抑郁症、焦虑或产后抑郁症的发作。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。在一些实施方案中，化合物被配制为个别剂量单位，各单位包含式(i)化合物及一种或多种适合的药用赋形剂。在一些实施方案中，间歇性给药方案的持续时间为多周，例如约8周。相对于如本文所定义的长期施用，化合物的间歇性给药是回应于例如抑郁症的病症或其症状的诊断在有限时间段内，例如在约2周至约8周内进行。在一些实施方案中，间歇性给药是在多周内，例如在约2周至约6周内每天进行一次。在一个实施方案中，间歇性给药具有两周的持续时间。在一些实施方案中，向受试者施用超过一种间歇性给药方案，例如在受试者一生中施用两种或更多种间歇性方案。[0164]化合物[0165]应了解，本文所描述的式可涉及特定碳原子，诸如c17、c3、c19等。这些涉及的碳原子是根据业界已知且使用的类固醇命名法基于碳原子的位置，如以下所示：[0166][0167]举例而言，c17是指位置17的碳，且c3是指位置3的碳。[0168]在一方面中，本文提供一种式(i)化合物：[0169][0170]或其药学上可接受的盐；[0171]其中：[0172]表示单键或双键，其限制条件为如果存在双键，则r6a或r6b中的一者不存在且r5不存在；[0173]rx选自由以下组成的组：卤基、-cn、-oh、-orq1及取代或未取代的烷基，其中rq1为取代或未取代的烷基；[0174]ry为卤基或取代或未取代的烷基；或[0175]ry及rx可与中间原子接合在一起形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；[0176]r3选自由以下组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基；[0177]r5为氢或甲基；[0178]r22在每种情况下独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、-orga、-n(rga)2、-c(＝o)rga、-c(＝o)orga、-oc(＝o)rga、-oc(＝o)orga、-c(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)rga、-oc(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)orga、-n(rga)c(＝o)n(rga)2、-srga、-s(＝o)rga、-s(＝o)2rga、-s(＝o)2orga、-os(＝o)2rga、-s(＝o)2n(rga)2、-n(rga)s(＝o)2rga、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基，其中rga在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基及当连接至氮时的氮保护基，或两个rga基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；[0179]r1a、r1b、r2a、r2b、r4a、r4b、r7a、r7b、r11a、r11b、r12a及r12b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-no2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-sra1、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1、-c(＝o)sra1、-c(＝o)n(ra1)2、-oc(＝o)ra1、-oc(＝o)ora1、-oc(＝o)n(ra1)2、-oc(＝o)sra1、-os(＝o)2ra1、-os(＝o)2ora1、-os(＝o)2n(ra1)2、-n(ra1)c(＝o)ra1、-n(ra1)c(＝nra1)ra1、-n(ra1)c(＝o)ora1、-n(ra1)c(＝o)n(ra1)2、-n(ra1)c(＝nra1)n(ra1)2、-n(ra1)s(＝o)2ra1、-n(ra1)s(＝o)2ora1、-n(ra1)s(＝o)2n(ra1)2、-sc(＝o)ra1、-sc(＝o)ora1、-sc(＝o)sra1、-sc(＝o)n(ra1)2、-s(＝o)2ra1、-s(＝o)2ora1或-s(＝o)2n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个ra1基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；[0180]r6a及r6b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-no2、-oh、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基及取代或未取代的炔基；或r6a及r6b接合以形成氧代基(＝o)；[0181]r15a、r15b、r16a及r16b中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-cn、-no2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-orc3、-n(rc3)2、-src3、-c(＝o)rc3、-c(＝o)orc3、-c(＝o)src3、-c(＝o)n(rc3)2、-oc(＝o)rc3、-oc(＝o)orc3、-oc(＝o)n(rc3)2、-oc(＝o)src3、-os(＝o)2rc3、-os(＝o)2orc3、-os(＝o)2n(rc3)2、-n(rc3)c(＝o)rc3、-n(rc3)c(＝nrc3)rc3、-n(rc3)c(＝o)orc3、-n(rc3)c(＝o)n(rc3)2、-n(rc3)c(＝nrc3)n(rc3)2、-n(rc3)s(＝o)2rc3、-n(rc3)s(＝o)2orc3、-n(rc3)s(＝o)2n(rc3)2、-sc(＝o)rc3、-sc(＝o)orc3、-sc(＝o)src3、-sc(＝o)n(rc3)2、-s(＝o)2rc3、-s(＝o)2orc3或-s(＝o)2n(rc3)2，其中rc3在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个rc3基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；[0182]r19为氢或取代或未取代的烷基；且[0183]n选自由以下组成的组：0、1、2及3。[0184]在一些实施方案中，式(i)化合物为式(i-a)、式(i-b)、式(i-c1)、式(i-c2)、式(i-d1)、式(i-d2)、式(i-e1)、式(i-e2)、式(i-e3)、式(i-e4)、式(i-b1)、式(i-c3)、式(i-c4)、式(i-d3)、式(i-d4)、式(i-e5)、式(i-e6)、式(i-e7)或式(i-e8)化合物。[0185]在一些实施方案中，式i化合物为式i-a化合物：[0186][0187]或其药学上可接受的盐。[0188]在一些实施方案中，所述化合物为式(i)化合物，且r1a、r1b、r2a、r2b、r4a、r4b、r7a、r7b、r11a、r11b、r12a、r12b、r6a、r6b、r15a、r15b、r16a及r16b各自为氢。[0189]在一些实施方案中，所述化合物为式(i)化合物，且n为1，r22为-cn，r5为氢，且r19选自由以下组成的组：氢、甲基及乙基。[0190]在一些实施方案中，所述化合物为式(i)化合物，且n为1，r22为-cn，r5为氢，且r19为氢。[0191]基团r1a及r1b[0192]在一些实施方案中，r1a及r1b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0193]在一些实施方案中，r1a及r1b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0194]在一些实施方案中，r1a及r1b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0195]在一些实施方案中，r1a及r1b中的每一者独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0196]在一些实施方案中，r1a及r1b都是氢。[0197]基团r2a及r2b[0198]在一些实施方案中，r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0199]在一些实施方案中，r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0200]在一些实施方案中，r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0201]在一些实施方案中，r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基。[0202]在一些实施方案中，r2a及r2b都是氢。[0203]基团r4a及r4b[0204]在一些实施方案中，r4a及r4b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0205]在一些实施方案中，r4a及r4b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0206]在一些实施方案中，r4a及r4b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0207]在一些实施方案中，r4a及r4b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0208]在一些实施方案中，r4a及r4b都是氢。[0209]基团r7a及r7b[0210]在一些实施方案中，r7a及r7b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0211]在一些实施方案中，r7a及r7b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0212]在一些实施方案中，r7a及r7b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0213]在一些实施方案中，r7a及r7b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0214]在一些实施方案中，r7a及r7b都是氢。[0215]基团r11a和r11b[0216]在一些实施方案中，r11a及r11b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0217]在一些实施方案中，r11a及r11b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0218]在一些实施方案中，r11a及r11b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0219]在一些实施方案中，r11a及r11b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0220]在一些实施方案中，r11a及r11b都是氢。[0221]基团r12a及r12b[0222]在一些实施方案中，r12a及r12b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ora1、-n(ra1)2、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1及-c(＝o)n(ra1)2，其中ra1在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0223]在一些实施方案中，r12a及r12b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。[0224]在一些实施方案中，r12a及r12b各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的c1-6烷基及-ora1，其中ra1为氢或未取代的c1-6烷基。[0225]在一些实施方案中，r12a及r12b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0226]在一些实施方案中，r12a及r12b都是氢。[0227]基团r6a及r6b[0228]在一些实施方案中，r6a及r6b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基及取代或未取代的c2-6炔基。[0229]在一些实施方案中，r6a及r6b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0230]在一些实施方案中，r6a及r6b各自独立地为氢或未取代的c1-6烷基。[0231]在一些实施方案中，r6a及r6b都是氢。[0232]基团r15a及r15b[0233]在一些实施方案中，r15a及r15b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基及取代或未取代的杂芳基。[0234]在一些实施方案中，r15a及r15b各自独立地选自由以下组成的组：氢、未取代的c1-6烷基及未取代的c3-6碳环基。[0235]在一些实施方案中，r15a及r15b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基。[0236]在一些实施方案中，r15a及r15b都是氢。[0237]基团r16a及r16b[0238]在一些实施方案中，r16a及r16b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6碳环基及取代或未取代的杂芳基。[0239]在一些实施方案中，r16a及r16b各自独立地为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0240]在一些实施方案中，r16a及r16b各自独立地为氢或未取代的c1-6烷基。[0241]在一些实施方案中，r16a及r16b都是氢。[0242]基团r3[0243]在一些实施方案中，r3选自由以下组成的组：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基及取代或未取代的c2-6炔基。[0244]在一些实施方案中，r3为取代或未取代的c1-c6烷基。[0245]在一些实施方案中，r3为任选地被c1-3烷氧基取代的c1-3烷基。[0246]在一些实施方案中，r3选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、-ch2och3及-ch2och2ch3。[0247]在一些实施方案中，r3为甲基。[0248]基团r19[0249]在一些实施方案中，r19为氢或取代或未取代的c1-6烷基。[0250]在一些实施方案中，r19为氢或未取代的c1-3烷基。[0251]在一些实施方案中，r19选自由以下组成的组：氢、甲基及乙基。[0252]在一些实施方案中，r19为氢。[0253]在一些实施方案中，r19为未取代的c1-3烷基。[0254]在一些实施方案中，r19为甲基或乙基。[0255]在一些实施方案中，r19为甲基。[0256]在一些实施方案中，r19为乙基。[0257]基团rx和/或基团ry[0258]在一些实施方案中，rx选自由以下组成的组：卤基、-cn、-oh、-orq1及取代或未取代的c1-3烷基。[0259]在一些实施方案中，rx选自由以下组成的组：卤基、-cn、-oh、-orq1及未取代的c1-3烷基。[0260]在一些实施方案中，rx选自由以下组成的组：氟基、-cn、-oh、-och3及甲基。[0261]在一些实施方案中，rx为-oh。[0262]在一些实施方案中，rx为氟基。[0263]在一些实施方案中，rx为未取代的c1-c3亚烷基-orq1。[0264]在一些实施方案中，ry为卤基或未取代的c1-6烷基。[0265]在一些实施方案中，ry为卤基或未取代的c1-3烷基。[0266]在一些实施方案中，ry选自由以下组成的组：甲基、乙基及正丙基。[0293]在一些实施方案中，r5为氢。[0294]在一些实施方案中，r5为呈α或β构形的氢。[0295]在一些实施方案中，r5为呈α构形的氢。[0296]在一些实施方案中，r5为β构形的氢。[0297]在一些实施方案中，式i化合物为式i-b1化合物：[0298][0299]或其药学上可接受的盐。[0300]在一些实施方案中，式i化合物为式i-c3或式i-c4化合物：[0301][0302]或其药学上可接受的盐。[0303]在一些实施方案中，式i化合物为式i-d3或式i-d4化合物：[0304][0305]或其药学上可接受的盐。[0306]在一些实施方案中，式i化合物为式i-e5、式i-e6、式i-e7或式i-e8化合物：[0307][0308][0309]或其药学上可接受的盐。[0310]在一个实施方案中，式i化合物为式i-ib1化合物：[0311][0312]或其药学上可接受的盐，[0313]其中r22为cn；[0314]n为1；[0315]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0316]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0317]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0318]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0319]rx及ry如本文所定义。[0320]在一个实施方案中，所述化合物为式i-ic1或式i-ic2化合物：[0321][0322]或其药学上可接受的盐，[0323]其中r22为cn；[0324]n为1；[0325]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0326]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0327]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0328]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0329]rx及ry如本文所定义。[0330]在一个实施方案中，所述化合物为式i-id1或式i-id2化合物：[0331][0332]或其药学上可接受的盐，[0333]其中r22为cn；[0334]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0335]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0336]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0337]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0338]rx及ry如本文所定义。[0339]在一个实施方案中，所述化合物为式i-ie1、式i-ie2、式i-ie3或式i-ie4化合物：[0340][0341]或其药学上可接受的盐，[0342]其中r22为cn；[0343]r19选自由以下组成的组：氢、乙基及甲基；[0344]r15a及r15b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基及环丙基；[0345]r2a及r2b各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；[0346]r3选自由以下组成的组：未取代的c1-3烷基、-ch2och3及-ch2och2ch3；且[0347]rx及ry如本文所定义。[0348]在一些实施方案中，药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。[0349]在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的cns相关病症的方法包含向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述cns相关病症为睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫连续状态。在一些实施方案中，所述cns相关病症为抑郁症。在一些实施方案中，所述cns相关病症为产后抑郁症。在一些实施方案中，所述cns相关病症为严重抑郁症。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在一些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。[0350]在一些实施方案中，所述化合物选自由下表1中识别的化合物组成的组：[0351]表1.[0352][0353][0354][0355][0356][0357][0358][0359][0360][0361][0362][0363][0364][0365][0366]在一个方面中，本文提供一种本文所描述的化合物(例如，式(i)化合物)的药学上可接受的盐。[0367]在一个方面中，本文提供一种药物组合物，其包含本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。[0368]如本文所描述的本发明的化合物在某些实施方案中用作gaba调节剂，例如以积极或消极方式影响gabaa受体。作为中枢神经系统(cns)的兴奋性的调节剂，如通过其调节gabaa受体的能力所介导，预期此类化合物具有cns活性。[0369]因此，在另一方面中，提供治疗有需要的受试者的cns相关病症的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，cns相关病症为睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫连续状态。在某些实施方案中，所述cns相关病症为抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为产后抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。在某些实施方案中，所述化合物口服、皮下、静脉内或肌肉内施用。在某些实施方案中，所述化合物口服施用。在某些实施方案中，所述化合物长期施用。在某些实施方案中，所述化合物例如通过连续静脉内输注连续施用。[0370]本发明的例示性化合物可使用本领域的技术人员或某些参考文献已知的方法由以下已知起始物质合成。在一个方面中，本文提供一种本文所描述的化合物(例如，式(i)化合物)的药学上可接受的盐。[0371]替代实施方案[0372]在一替代性实施方案中，本文所描述的化合物也可包含一种或多种同位素取代。举例而言，氢可为2h(d或氘)或3h(t或氚)；碳可为(例如)13c或14c；氧可为(例如)18o；氮可为(例如)15n，等等。在其他实施方案中，特定同位素(例如3h、13c、14c、18o或15n)可为占据化合物特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。[0373]药物组合物[0374]在一个方面中，本文提供一种药物组合物，其包含本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。[0375]在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分。[0376]本文所提供的药物组合物可通过多种途径施用，所述途径包括(但不限于)口服(经肠)施用、非经肠(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(sc)施用、静脉内(iv)施用、肌肉内(im)施用及鼻内施用。[0377]一般而言，本文所提供的化合物以有效量施用。实际上施用的化合物的量通常将由医师鉴于相关情形确定，所述相关情形包括所治疗的病况、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重度及其类似者。[0378]当用于预防cns病症发作时，通常应根据医师的建议且在医师的监督下，以上文所描述的剂量向处于罹患病况的风险下的受试者施用本文所提供的化合物。处于罹患特定病况的风险下的受试者通常包括具有所述病况的家族病史的那些受试者，或已通过基因检测或筛检被鉴别为尤其易于罹患所述病况的那些受试者。[0379]本文所提供的药物组合物也可长期施用(“长期投药”)。长期施用是指历经长时间段，例如历经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等施用化合物或其药物组合物，或可无限继续，例如受试者生命的剩余时间。在某些实施方案中，长期施用旨在经长时间段在血液中提供恒定含量的化合物，例如在治疗窗内。[0380]本发明的药物组合物可使用多种给药方法进一步递送。举例而言，在某些实施方案中，药物组合物可以药团给与，例如以将血液中化合物的浓度提高至有效水平。快速给药的布置视在整个身体中所需的活性成分的全身性含量而定，例如肌肉内或皮下快速给药允许活性成分缓慢释放，而直接递送至静脉(例如经由iv滴)的药团允许快得多的递送，其将血液中活性成分的浓度快速提高至有效水平。在其他实施方案中，所述药物组合物可以连续输注，例如通过iv滴注施用以在受试者体内维持活性成分的稳态浓度。此外，在其他实施方案中，药物组合物可首先以快速给药施用，接着连续输注。[0381]用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型存在以有助于准确给药。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于人受试者及其他哺乳动物的物理上不连续的单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，其与适合的药用赋形剂结合。典型单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或注射器或固体组合物情况下的丸剂、锭剂、胶囊或其类似物。在这些组合物中，化合物通常为次要组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，其余部分为有助于形成所需给药形式的各种媒介物或赋形剂及加工助剂。[0382]对于口服给药，每天一至五个、尤其二至四个、通常三个口服剂量为代表性方案。使用这些给药模式，各剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文所提供的化合物，其中优选剂量各提供约0.1至约10mg/kg且尤其约1至约5mg/kg。[0383]透皮剂量一般经选择以提供与使用注射剂量实现的血液含量类似或更低的血液含量，量大体上在约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％且更优选约0.5至约15重量％范围内。[0384]注射剂量水平在约0.1mg/kg/hr至至少20mg/kg/hr范围内，均历时约1至约120小时且尤其24至96小时。也可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大预负载药团以达至充分稳态水平。对于40至80kg人患者，最大总剂量预期不超过约5公克/天。[0385]适合于口服施用的液体形式可包括适合水性或非水性媒介物与缓冲剂、悬浮剂及分散剂、着色剂、调味剂及其类似物。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如褐藻酸、淀粉羟基乙酸钠(primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；滑动剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。[0386]可注射组合物通常基于可注射无菌生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水或本领域中已知的其他可注射赋形剂。如前所述，这些组合物中的活性化合物通常为次要组分，常常为约0.05至10重量％，其余部分为可注射赋形剂及其类似物。[0387]透皮组合物通常配制为含有活性成分的体表软膏或乳膏。当配制为软膏时，活性成分通常将与石蜡或水可混溶性软膏基剂组合。或者，活性成分可通过例如水包油乳膏基剂以乳膏形式配制。此类透皮配制物是本领域中所熟知且一般包括额外成分以提高活性成分或配制物的稳定性的真皮渗透。所有此类已知透皮配制物及成分均包括在本文所提供的范围内。[0388]本文所提供的化合物也可通过透皮装置施用。因此，透皮施用可使用储集层型或多孔膜型或固体基质类贴片来实现。[0389]上文所描述的用于可口服施用、可注射或可体表施用组合物的组分仅为代表性的。其他物质以及加工技术及其类似物阐述于remington'spharmaceuticalsciences,第17版,1985,mack出版公司,easton,pennsylvania的第8部分中，其以引用的方式并入本文中。[0390]本发明的化合物也可以持续释放形式或自持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放物质的描述可见于remington'spharmaceuticalsciences。[0391]本发明还涉及本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸为形成无毒酸加成盐，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐的酸，所述盐诸如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐及其类似物。[0392]在另一方面中，本发明提供包含本发明的化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如适合于注射，诸如用于静脉内(iv)施用的组合物。[0393]药学上可接受的赋形剂包括如适合于所需特定剂型，例如注射液的任何及所有稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、防腐剂、润滑剂及其类似物。药物组合物药剂的配制和/或制造中的一般考虑因素可见于例如remington'spharmaceuticalsciences,第十六版,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)及remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版(lippincottwilliams&wilkins,2005)。[0394]举例而言，可根据已知技术，使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来配制可注射制剂，诸如无菌可注射水性悬浮液。可采用的例示性赋形剂包括(但不限于)水、无菌生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水或林格氏溶液(ringer'ssolution)。[0395]在某些实施方案中，药物组合物进一步包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7及8个α-l,4-连接的葡萄糖单元组成的α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代基，包括(但不限于)取代或未取代的甲基化、羟基烷基化、酰基化及磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β-环糊精，例如磺基丁基醚β-环糊精，也称为参见例如u.s.5,376,645。在某些实施方案中，组合物包含六丙基-β-环糊精。在一更特定实施方案中，组合物包含六丙基-β-环糊精(10-50％于水中)。[0396]可例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入灭菌剂来将可注射组合物灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式，在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。[0397]一般而言，本文所提供的化合物以有效量施用。实际上施用的化合物的量通常将由医师鉴于相关情形确定，所述相关情形包括所治疗的病况、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重度及其类似者。[0398]组合物以单位剂型存在以有助于准确给药。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于人受试者及其他哺乳动物的物理上不连续的单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，其与适合的药用赋形剂结合。典型单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器。在这些组合物中，化合物通常为次要组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，其余部分为有助于形成所需给药形式的各种媒介物或载剂及加工助剂。[0399]本文所提供的化合物可作为唯一活性剂施用，或其可与其他活性剂组合施用。在一个方面中，本发明提供本发明的化合物与另一药理学活性剂的组合。组合施用可通过本领域的技术人员显而易知的任何技术进行，包括例如分开、依序、同时及交替施用。[0400]尽管本文提供的药物组合物的描述大体上涉及适合于向人施用的药物组合物，但本领域的技术人员应理解，这些组合物一般适合于向所有类型的动物施用。应充分理解，为使组合物适合于向各种动物施用，对适合于向人施用的药物组合物进行修改，且一般兽医药理学家可用普通实验即可设计和/或进行此类修改。药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑因素可见于例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy第21版,lippincottwilliams&wilkins,2005。[0401]在一个方面中，提供一种药盒，其包含组合物(例如固体组合物)，所述组合物包含式(i)化合物。[0402]组合疗法[0403]本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可与额外药剂或疗法组合施用。待施用本文所揭示的化合物的受试者可患有将受益于另一药剂或疗法的治疗的疾病、病症或病况或其症状。组合疗法可通过施用各自分开配制及施用的两种或更多种药剂，或通过以单一配制物形式施用两种或更多种药剂来达成。在一些实施方案中，组合疗法中的所述两种或更多种药剂可同时施用。在其他实施方案中，组合疗法中的所述两种或更多种药剂分开施用。举例而言，第一药剂(或药剂组合)的施用可比第二药剂(或药剂组合)的施用提前数分钟、数小时、数天或数周。因此，两种或更多种药剂的施用可彼此在数分钟内，或彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内，或彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或彼此在2、3、4、5、6、7、8、9周或数周内。在一些情况下，甚至更长时间间隔也为有可能的。尽管在多数情况下期望用于组合疗法中的两种或更多种药剂同时存在于患者体内，但其不必定如此。[0404]组合疗法也可包括使用组分药剂的不同排序进行的组合使用的药剂中的一者或多者的两次或更多次施用。举例而言，如果药剂x及药剂y组合使用，则我们可将其以任何组合形式依序施用一次或多次，例如按x-y-x、x-x-y、y-x-y、y-y-x、x-x-y-y等的次序施用。在下文描述例示性额外药剂。[0405]选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)[0406]在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与ssri组合施用。ssri包括增加大脑中血清素含量的抗抑郁剂。例示性ssri包括(但不限于)西酞普兰(citalopram；celexa)、依地普兰(escitalopram；lexapro)、氟西汀(fluoxetine；prozac)、氟伏沙明(fluvoxamine；luvox)、帕罗西汀(paroxetine；paxil)及舍曲林(sertraline；zoloft)。[0407]去甲肾上腺素再吸收抑制剂(neri)[0408]在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与neri组合施用。例示性neri包括(但不限于)阿托西汀(atomoxetine；strattera)、瑞波西汀(reboxetine；edronax、vestra)、安非他酮(bupropion；wellbutrin、zyban)、度洛西汀(duloxetine)、地昔帕明(desipramine；norpramin)、氨甲达林(amedalin；uk-3540-1)、达来达林(daledalin；uk-3557-15)、恶沃西汀(edivoxetine；ly-2216684)、恶泼西汀(esreboxetine)、氯他拉明(lortalamine；lm-1404)、尼索西汀(nisoxetine；ly-94,939)、他洛普仑(talopram；tasulopram)(lu3-010)、他舒普仑(talsupram；lu5-005)、坦达明(tandamine；ay-23,946)及维洛沙嗪(viloxazine；vivalan)。[0409]抗精神病剂[0410]在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与抗精神病药剂组合施用。抗精神病剂包括d2拮抗剂，其减少多巴胺路径中的多巴胺激导性神经传递。例示性抗精神病剂包括(但不限于)阿塞那平(asenapine；saphris)、阿立哌唑(aripiprazole；abilify)、卡利拉嗪(cariprazine；vrayar)、氯氮平(clozapine；clozaril)、氟哌啶(droperidol)、氟培拉平(fluperlapine)、美索哒嗪(mesoridazine)、半富马酸喹硫平(quetiapinehemifumarate)、雷氯必利(raclopride)、螺哌隆(spiperone)、舒必利(sulpiride)、三甲氧苯酰胺盐酸盐、三氟吡啦嗪二盐酸盐、鲁拉西酮(lurasidone；latuda)、奥氮平(olanzapine；zyprexa)、喹硫平(quetiapine；seroquel)、佐替平(zotepine)、利培酮(risperidone；risperdal)、齐拉西酮(ziprasidone；geodon)、美索哒嗪、氯丙嗪盐酸盐及氟哌啶醇(haloperidol；haldol)。[0411]大麻素[0412]在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与大麻素组合施用。例示性大麻素包括(但不限于)大麻二酚(cannabidiol；epidiolex)、四氢大麻酚酸、四氢大麻酚、大麻酚酸、大磺酸(p4s)。[0417]胆碱酯酶抑制剂[0418]在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与胆碱酯酶抑制剂组合施用。一般而言，胆碱激导性剂为模拟乙酰胆碱和/或丁酰胆碱的作用的化合物。胆碱酯酶抑制剂为防止乙酰胆碱分解的一类药物。例示性胆碱酯酶抑制剂包括(但不限于)多奈哌齐(多奈哌齐；aricept)、他可林(tacrine；cognex)、雷斯替明(rivastigmine；exelon、exelonpatch)、加兰他敏(galantamine；razadyne、reminyl)、美金刚/多奈哌齐(namzaric)、安贝氯铵(ambenonium；mytelase)、新斯的明(neostigmine；bloxiverz)、吡啶斯的明(pyridostigmine；mestinontimespan、regonol)及加兰他敏(galantamine；razadyne)。[0419]本发明还涵盖，尤其在向受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)之前已施用选自由以下组成的组的药剂：支气管肌肉/气管松弛剂、抗病毒剂、氧气、抗体及抗细菌剂。在一些实施方案中，在施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)之前向受试者施用额外药剂，且额外药剂选自由以下组成的组：支气管肌肉/气管松弛剂、抗病毒剂、氧气抗体及抗细菌剂。在一些实施方案中，本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)与选自以下的药剂一起向受试者共施用：支气管肌肉/气管松弛剂、抗病毒剂、氧气及抗细菌剂。[0420]使用及治疗方法[0421]在一方面中，设想本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)可用作治疗有需要的受试者(例如患有雷特氏综合征(rettsyndrome)、x染色体脆折综合征(fragilexsyndrome)或安格尔曼氏综合征(angelmansyndrome)的受试者)的cns相关病症(例如睡眠障碍、诸如抑郁的情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、癫痫形成、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与gaba调节相关的例示性cns病况包括(但不限于)睡眠障碍[例如失眠症]、情绪障碍[例如抑郁症(例如严重抑郁症(mdd))、精神抑郁症(例如轻度抑郁症)、躁郁症(例如i和/或ii)、焦虑症(例如广泛性焦虑症(gad)、社交焦虑症)、应激反应、创伤后应激障碍(ptsd)、强迫性病症(例如强迫症(ocd))]、精神分裂症谱系障碍[例如精神分裂症、分裂情感性精神障碍]、痉挛性障碍[例如癫痫症(例如癫痫连续状态(se))、癫痫发作]、记忆和/或认知障碍[例如注意力障碍(例如注意力不足过动症(adhd))、失智症(例如阿兹海默型失智症(alzheimer'stypedementia)、路易氏体型失智症(lewisbodytypedementia)、血管型失智症]、运动障碍[例如亨廷顿氏病(huntington'sdisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)]、人格障碍[例如反社会人格障碍、强迫型人格障碍]、自闭症谱系障碍(asd)[例如自闭症、单基因病因自闭症，诸如突触机能障碍(synaptophathy's)，例如雷特氏综合征、x染色体脆折综合征、安格尔曼氏综合征]、疼痛[例如神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、创伤性脑损伤(tbi)、血管疾病[例如中风、局部缺血、血管畸形]、物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如对鸦片剂、可卡因和/或酒精成瘾]及耳鸣。[0422]在某些实施方案中，cns相关病症为睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫连续状态。在某些实施方案中，所述cns相关病症为抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为产后抑郁症。在某些实施方案中，所述cns相关病症为严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为中度严重抑郁症。在某些实施方案中，所述严重抑郁症为重度严重抑郁症。[0423]在一方面中，提供一种缓解或预防受试者的癫痫发作的方法，其包含向需要此治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，所述方法缓解或预防癫痫形成。[0424]在又一方面中，提供本发明的化合物与另一药理学活性剂的组合。本文所提供的化合物可作为唯一活性剂施用或其可与其他药剂组合施用。组合施用可通过本领域的技术人员显而易知的任何技术进行，包括例如分开、依序、同时及交替施用。[0425]在另一方面中，提供一种治疗或预防易患或罹患与大脑兴奋性相关的病况的受试者的大脑兴奋性的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本发明的化合物。[0426]在又一方面中，提供一种治疗或预防受试者的压力或焦虑的方法，其包含向需要此治疗的所述受试者施用有效量的本发明的化合物或其组合物。[0427]在又一方面中，提供一种缓解或预防受试者的失眠症的方法，其包含向需要此治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其组合物。[0428]在又一方面中，提供一种诱导睡眠及基本上维持在正常睡眠中发现的rem睡眠水平的方法，其中不诱导实质反弹性失眠，所述方法包含施用有效量的本发明的化合物。[0429]在又一方面中，提供一种缓解或预防受试者的经前综合征(pms)或分娩后抑郁症(pnd)的方法，其包含向需要此治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。[0430]在又一方面中，提供一种治疗或预防受试者的情绪障碍的方法，其包含向需要此治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，所述情绪障碍为抑郁症。[0431]在又一方面中，提供一种通过向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物来增强认知或治疗记忆障碍的方法。在某些实施方案中，所述病症为阿兹海默氏病。在某些实施方案中，所述病症为雷特氏综合征。[0432]在又一方面中，提供一种通过向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗注意力障碍的方法。在某些实施方案中，所述注意力障碍为adhd。[0433]中枢神经系统(cns)的发炎(神经发炎)经识别为所有神经病症的特征。主要发炎性神经病症包括多发性硬化症(其特征在于针对髓鞘蛋白的免疫介导性反应)及脑膜脑炎(其中感染剂触发发炎反应)。额外科学证据表明发炎机制在其他神经病况中的潜在作用，所述病况诸如阿兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、中风及创伤性脑损伤。在一个实施方案中，本发明的化合物适用于治疗神经发炎。在另一实施方案中，本发明的化合物适用于治疗神经病况中的发炎，所述病况包括阿兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、中风及创伤性脑损伤。[0434]在某些实施方案中，所述化合物向受试者长期施用。在某些实施方案中，所述化合物向受试者口服、皮下、肌肉内或静脉内施用。[0435]神经内分泌病症及功能障碍[0436]本文提供可用于治疗神经内分泌病症及功能障碍的方法。如本文所用，“神经内分泌病症”或“神经内分泌功能障碍”是指由直接与大脑相关的人体激素产生失衡引起的多种病况。神经内分泌病症涉及神经系统与内分泌系统之间的相互作用。由于下丘脑及脑下腺为调控激素产生的两个大脑区域，故例如由创伤性脑损伤引起的对下丘脑或脑下腺的损害可影响激素产生及大脑其他神经内分泌功能。在一些实施方案中，神经内分泌病症或功能障碍与女性健康病症或病况(例如本文所描述的女性健康病症或病况)相关。在一些实施方案中，与女性健康病症或病况相关的神经内分泌病症或功能障碍为多囊性卵巢综合征。[0437]神经内分泌病症的症状包括(但不限于)行为、情感及睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状及体细胞症状；包括(但不限于)疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁、体重增加或减轻、情绪不稳定、注意力不集中、注意困难、失去性力、不育、闭经、肌肉质量损失、腹部体脂肪增加、血压低、心跳速率降低、脱发、贫血、便秘、寒冷耐受不良及皮肤干燥。[0438]神经退化性疾病及病症[0439]本文所描述的方法可用于治疗神经退化性疾病及病症。术语“神经退化性疾病”包括与神经元结构或功能的进行性丧失或神经元死亡相关的疾病及病症。神经退化性疾病及病症包括(但不限于)阿兹海默氏病(包括轻度、中度或重度认知障碍的相关症状)；肌萎缩性侧索硬化(als)；缺氧性及缺血性损伤；共济失调及痉挛(包括由于治疗及预防由分裂情感性精神障碍或用于治疗精神分裂症的药物引起的癫痫发作)；良性健忘；大脑水肿；小脑共济失调，包括mcleod神经性棘状红血球增多综合征(mls)；闭合性颅脑损伤；昏迷；挫伤(例如脊髓损伤及头部损伤)；失智症，包括多发性梗塞性失智症及老年失智症；意识障碍；唐氏综合征(downsyndrome)；药物诱发或药物治疗诱发性帕金森氏症(诸如精神安定剂诱发性急性静坐不能、急性肌张力障碍、帕金森氏症或迟发性运动不能；精神安定剂恶性综合征或药物治疗诱发性姿势性震颤)；癫痫症；x染色体脆折综合征；gillesdelatourette综合征；头部外伤；听觉障碍及听觉丧失；亨廷顿氏病；雷诺克斯综合征(lennoxsyndrome)；左旋多巴诱发性运动困难；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能及运动不能(强直)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底神经节退化、多系统萎缩、帕金森氏症-als失智复合症、帕金森氏病、脑炎后帕金森氏症及进行性核上性麻痹)；肌肉痉挛及与肌肉痉挛或无力相关的病症，包括舞蹈症(诸如良性遗传舞蹈症、药物诱发性舞蹈症、偏身颤搐、亨廷顿氏病、神经性棘状红血球增多症、西登哈姆氏舞蹈症(sydenham'schorea)及症状性舞蹈症)、运动困难(包括抽搐，诸如复杂型抽搐、简单型抽搐及症状性抽搐)、肌阵挛(包括广泛性肌阵挛及病灶性肌阵挛)、震颤(诸如静止性震颤、姿势性震颤及意向震颤)及肌张力障碍(包括轴向肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛、偏瘫性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍及病灶性肌张力障碍，诸如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍及痉挛性发声障碍及斜颈)；神经元损害，包括眼部损害、眼部视网膜病变或黄斑部变性；神经毒性损伤，其发生于脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、失忆症、低氧症、缺氧症、围产期窒息及心跳骤停之后；帕金森氏病；癫痫发作；癫痫连续状态；中风；耳鸣；血管硬化；及病毒感染诱发性神经退化(例如由后天免疫缺乏综合征(aids)及脑病变引起)。神经退化性疾病也包括(但不限于)神经毒性损伤，其发生在脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、失忆症、低氧症、缺氧症、围产期窒息及心跳骤停之后。治疗或预防神经退化性疾病的方法也包括治疗或预防神经退化性病症特有的神经元功能丧失。[0440]情绪障碍[0441]本文也提供用于治疗情绪障碍的方法，例如临床抑郁症、分娩后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁症、季节性情感障碍、轻郁症、双重抑郁症、抑郁性人格异常、复发性短暂抑郁症、轻度抑郁障碍、躁郁症或躁狂抑郁症、由慢性医学病况引起的抑郁症、耐治疗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施方案中，本文所描述的方法向患有抑郁症(例如中度或重度抑郁症)的受试者提供治疗作用。在一些实施方案中，情绪障碍与本文所描述的疾病或病症(例如神经内分泌疾病及病症、神经退化性疾病及病症(例如癫痫症)、运动障碍、震颤(例如帕金森氏病)、女性健康病症或病况)相关。[0442]临床抑郁症也称为严重抑郁症、重度抑郁症(mdd)、严重抑郁、单极抑郁、单极病症及复发性抑郁，且是指特征为普遍及持久情绪低落，伴随有较低自尊心及正常娱乐活动的兴趣或愉悦感丧失的精神病症。一些患有临床抑郁症的人入睡困难，体重减轻且通常感到焦躁及易受刺激。临床抑郁症影响个体的感觉、思想及行为，且可产生各种情感及身体问题。患有临床抑郁症的个体日常活动可能会出现困难，且个体感觉生命毫无价值。[0443]围产期抑郁症是指妊娠期间的抑郁症。症状包括易受刺激、哭泣、感觉不安、难以入睡、极度疲惫(情感和/或身体)、食欲变化、难以集中精力、焦虑和/或忧虑增加、来自婴儿和/或胎儿的感觉断开及对先前愉悦的活动失去兴趣。[0444]分娩后抑郁症(pnd)也称为产后抑郁症(ppd)，且是指在分娩之后影响女性的一种临床抑郁症类型。症状可包括悲伤、疲乏、睡眠及饮食习惯变化、性欲降低、哭喊事件、焦虑及易受刺激。在一些实施方案中，pnd为耐治疗性抑郁症(例如如本文所描述的耐治疗性抑郁症)。在一些实施方案中，pnd为难治性抑郁症(例如如本文所描述的难治性抑郁症)。[0445]在一些实施方案中，患有pnd的受试者在妊娠期间也经历抑郁症或抑郁症症状。此抑郁症在本文中称为围产期抑郁症。在一实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者经历pnd的风险增加。[0446]非典型抑郁症(ad)的特征在于情绪反应性(例如反常快感缺乏)及积极性、体重显著增加或食欲增加。患有ad的患者也可具有过度睡眠或嗜睡(睡眠过度)、四肢沉重的感觉及由于对所感知人际排斥超敏感而有显著社交障碍。[0447]忧郁型抑郁症的特征在于在大部分或所有活动中丧失愉悦感(快感缺乏)、无法对愉悦刺激作出反应、比哀伤或丧失更明显的忧郁情绪、体重过度减轻或过度内疚。[0448]精神病性严重抑郁症(pmd)或精神病性抑郁症是指严重抑郁事件，尤其具有忧郁性，其中个体经历诸如妄想及幻觉的精神病症状。[0449]紧张型抑郁症是指涉及运动行为障碍及其他症状的严重抑郁症。个体可变得沉默且麻木，且不能动或展现无目的或古怪动作。[0450]季节性情感障碍(sad)是指其中个体具有在秋季或冬季来到的抑郁事件的季节性模式的一种季节性抑郁症类型。[0451]轻郁症是指与单极抑郁症相关的病况，其中相同身体及认知问题显而易见。其并非太重度且往往会持续较长时间(例如至少2年)。[0452]双重抑郁症是指持续至少2年的极其忧郁情绪(轻郁症)，且间杂有严重抑郁症时期。[0453]抑郁性人格异常(dpd)是指具有抑郁特征的人格障碍。[0454]复发性短暂抑郁(rbd)是指其中个体约每月发生一次抑郁事件，各事件持续2周或更短时间且通常小于2-3天的病况。[0455]轻度抑郁症或轻度抑郁是指其中至少2种症状存在2周的抑郁症。[0456]躁郁症或躁狂抑郁症引起极端情绪波动，其包括情感高涨(躁症或轻躁症)及低落(抑郁症)。在躁狂症期间，个体可感到或表现得异常快乐、精力充沛或易受刺激。其常常无法作出考虑周到的决定，对结果几乎不作考虑。睡眠需求通常减少。在抑郁症期间，可存在哭喊、缺乏与他人的视线接触，且人生观负面。在患有所述病症的患者中自杀风险较高，20年间超过6％，同时自残发生率达30％至40％。诸如焦虑症及物质使用障碍的其他精神健康问题通常与躁郁症相关。[0457]由慢性医学病况引起的抑郁症是指由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、长期压力的慢性医学病况引起的抑郁症。[0458]耐治疗性抑郁症是指个体已针对抑郁症进行治疗，但症状未改善的病况。举例而言，抗抑郁剂或心理咨询(心理疗法)未减轻患有耐治疗性抑郁症的个体的抑郁症症状。在一些情况下，患有耐治疗性抑郁症的个体改善症状，但又恢复原状。难治性抑郁症发生在患有抑郁症的对包括三环抗抑郁剂、maoi、ssri以及双重及三重吸收抑制剂和/或抗焦虑剂药物的标准药理学治疗以及非药理学治疗(例如心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具有抗性的患者中。[0459]手术后抑郁症是指在手术程序之后引起(例如由必须对抗个体的死亡引起)的抑郁感。举例而言，个体可能持久地感觉悲伤或空虚情绪，在通常喜好的业余爱好及活动中丧失愉悦感或兴趣，或持久地感觉无价值或绝望。[0460]与女性健康的病况或病症有关的情绪障碍是指与女性健康的病况或病症(例如，如本文所描述)有关(例如由其引起)的情绪障碍(例如抑郁症)。[0461]自杀倾向、自杀观念、自杀行为是指个体自杀的倾向。自杀观念涉及关于自杀的想法或对自杀异常关注。自杀观念的范围变化很大，例如稍纵即逝的想法至深入的想法、详细计划、角色扮演、着手未遂。症状包括讨论自杀、获得进行自杀的方式、退出社交接触、专注于死亡、对某事感到被困或无望、增加酒精或药物的使用、进行有风险或自毁的事情、向人们说再见，如同其不会再见一般。[0462]抑郁症的症状包括持久焦虑或悲伤感、感到无助、绝望、悲观、无价值、精神不振、坐立不安、入睡困难、不眠、易受刺激、疲乏、动作攻击、缺乏对娱乐活动或业余爱好的兴趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、无积极思想或计划、睡眠过度、饮食过量、食欲丧失、失眠、自残、自杀想法及自杀尝试。症状的存在、严重度、频率及持续时间可根据情况而变化。抑郁症症状及其减轻可由医师或心理学家(例如通过精神状态检查)来确定。[0463]在一些实施方案中，所述方法包含通过已知的抑郁量表，例如汉弥尔顿抑郁(hamiltondepression；ham-d)量表、临床总体印象改善量表(clinicalimpression-improvementscale；cgi)及蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(montgomery-depressionratingscale；madrs)监测受试者。在一些实施方案中，治疗作用可由受试者所展现的汉弥尔顿抑郁(ham-d)总分降低确定。ham-d总分降低可在4、3、2或1天内；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小时或更短时间内发生。可评定整个指定治疗期内的治疗作用。举例而言，治疗作用可通过在施用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)后(例如，施用后12、24或48小时；或24、48、72或96小时或更长时间；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或终身)自ham-d总分基线的降低来确定。[0464]在一些实施方案中，受试者患有轻度抑郁症，例如轻度严重抑郁症。在一些实施方案中，受试者患有中度抑郁症，例如中度严重抑郁症。在一些实施方案中，受试者患有重度抑郁症，例如重度严重抑郁症。在一些实施方案中，受试者患有极重度抑郁症，例如极重度严重抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者的基线ham-d总分(即，在用本文所描述的化合物，例如式(i)化合物治疗之前)为至少24。在一些实施方案中，受试者的基线ham-d总分为至少18。在一些实施方案中，受试者的基线ham-d总分在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，受试者的基线ham-d总分在19与22之间(包括端值)。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之前，所述受试者的ham-d总分大于或等于23。在一些实施方案中，基线评分为至少10、15或20。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，受试者的ham-d总分为约0至10(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，ham-d总分小于10、7、5或3。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，ham-d总分自约20至30(例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分降低至约0至10(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的ham-d总分。在一些实施方案中，用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，基线ham-d总分至ham-d总分的降低为至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍。在一些实施方案中，用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，基线ham-d总分至ham-d总分的降低的百分比为至少50％(例如60％、70％、80％或90％)。在一些实施方案中，治疗作用测量为用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之后，ham-d总分相对于基线ham-d总分的降低(例如施用后12、24、48小时；或24、48、72、96小时或更长时间；或1天、2天、14天或更长时间)为至少10、15或20分。[0465]在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过汉弥尔顿抑郁评分(ham-d)的降低所测量)。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗的第一天或第二天内提供治疗作用(例如，如通过ham-d总分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在自用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗开始少于或等于14天内提供治疗作用(例如，如通过ham-d总分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在自用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗开始少于或等于21天内提供治疗作用(例如，如通过ham-d总分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在自用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗开始少于或等于28天内提供治疗作用(例如，如通过ham-d总分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗作用为在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗(例如用本文所描述的化合物，例如式(i)化合物治疗，一天一次，持续14天)后ham-d总分自基线的降低。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之前，受试者的ham-d总分为至少24。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之前，受试者的ham-d总分为至少18。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗之前，受试者的ham-d总分在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，在用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗受试者之后，ham-d总分相对于基线ham-d总分的降低为至少10。在一些实施方案中，用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗受试者之后，ham-d总分相对于基线ham-d总分的降低为至少15(例如至少17)。在一些实施方案中，与用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗受试者相关的ham-d总分不超过6至8范围内的数值。在一些实施方案中，与用本文所描述的化合物(例如式(i)化合物)治疗受试者相关的ham-d总分不超过7。[0466]在一些实施方案中，所述方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过临床总体印象改善量表(cgi)的减量所测量)。在一些实施方案中，所述cns病症为抑郁症，例如严重抑郁症。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在治疗期的第二天内提供治疗作用。在一些实施方案中，治疗作用为在治疗期结束(例如施用后14天)时cgi评分自基线的降低。[0467]在一些实施方案中，所述方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(madrs)的减量所测量)。在一些实施方案中，所述cns病症为抑郁症，例如严重抑郁症。在一些实施方案中，治疗抑郁症(例如严重抑郁症)的方法在治疗期的第二天内提供治疗作用。在一些实施方案中，治疗作用为在治疗期结束(例如施用后14天)时madrs评分自基线的降低。[0468]严重抑郁症的治疗作用可通过受试者所展现的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(madrs)评分的降低来测定。举例而言，madrs评分可在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小时或更短时间内降低。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(madrs)为十项诊断问卷(关于面带悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲降低、注意力困难、乏力、感觉无能、悲观想法及自杀想法)，精神病学家使用其测量患有情绪障碍的患者的抑郁事件的严重度。[0469]在一些实施方案中，所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过爱丁堡分娩后抑郁量表(edinburghpostnataldepressionscale；epds)的减量所测量)。在一些实施方案中，治疗作用为通过epds所测量的改善。[0470]在一些实施方案中，所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过广泛性焦虑症7项量表(generalizedanxietydisorder7-itemscale；gad-7)的减量所测量)。[0471]焦虑症[0472]本文提供用于治疗焦虑症(例如广泛性焦虑症、恐慌症、强迫症、恐惧症、创伤后应激障碍)的方法。焦虑症为涵盖异常及病理性恐惧及焦虑的如果干不同形式的覆盖性术语。当前精神诊断准则识别多种焦虑症。[0473]广泛性焦虑症为一种常见慢性病症，其特征在于持久焦虑，无法集中于任一个目标或情况。患有广泛性焦虑的那些受试者经历非特定的持久恐惧及忧虑，且变得过度担心日常事务。广泛性焦虑症为影响老年人的最常见焦虑症。[0474]在恐慌症中，个人遭受强烈恐惧及忧惧的短暂发作，特征常常为战栗、摇晃、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。这些恐慌发作通过apa定义为突然出现且在不到十分钟内达到峰值的恐惧或不适，可持续如果干小时且可由压力、害怕或甚至运动触发；不过具体病因始终不清楚。除复发性意外恐慌发作之外，诊断恐慌症也需要所述发作具有慢性后果：忧虑发作的潜在影响、持久害怕将来发作或与发作相关的行为变化显著。因此，患有恐慌症的受试者经历甚至超出特定恐慌事件的症状。通常，恐慌患者注意到心跳的正常变化，导致其认为其心脏出问题或其将再具有恐慌发作。在一些情况下，身体功能的感知加强(警觉过度)在恐慌发作期间发生，其中任何所感知的生理变化均解释为可能威胁生命的疾病(即极端疑病症)。[0475]强迫症为主要特征在于重复困扰(令人苦恼的持久性及侵入性想法或想象)及强迫(强烈要求进行特定动作或例行习惯)的一种焦虑症类型。ocd想法模式可类似于迷信，至其将信念与实际上不存在的因果关系相连的程度。通常，所述过程完全不合逻辑；例如，强迫以某一模式行走可用以缓解对即将发生的伤害的困扰。且在许多情况下，强迫性完全无法解释，仅为一种完成由紧张触发的例行习惯的冲动。在少数情况下，ocd患者可仅仅经历困扰，并无明显强迫症；极少患者仅经历强迫症。[0476]单一最大类别的焦虑症为恐惧症，其包括由特定刺激或情况触发恐惧及焦虑的所有情况。患者通常以遇到其害怕的目标来预计恐怖后果，其害怕的目标可为动物、地点、甚至体液的任何东西。[0477]创伤后应激障碍或ptsd为一种由创伤经历造成的焦虑症。创伤后应激反应可由极端情况引起，诸如搏斗、强奸、劫持事件或甚至严重事故。其也可由长期(慢性)暴露于严重应激源引起，例如经受个别斗争，但无法应付连续搏斗的士兵。常见症状包括闪回、回避行为及抑郁。[0478]女性健康病症[0479]本文提供用于治疗女性健康相关病况或病症的方法。女性健康相关的病况或病症包括(但不限于)妇科健康及病症(例如经前综合征(pms)、经前焦虑症(pmdd))、妊娠问题(例如流产、堕胎)、不育及相关病症(例如多囊性卵巢综合征(pcos))、其他病症及病况以及女性整体健康及保健相关的问题(例如停经)。[0480]影响女性的妇科健康及病症包括月经及月经不规律；泌尿道健康，包括尿失禁及骨盆底病症；及诸如细菌性阴道炎、阴道炎、子宫肌瘤及外阴疼痛的病症。[0481]经前综合征(pms)是指在女性经期之前一至两周内出现的身体及情感症状。症状变化但可包括出血、情绪波动、乳房触痛、食物渴求、疲乏、易受刺激、痤疮及抑郁。[0482]经前焦虑症(pmdd)为pms的严重形式。pmdd的症状类似于pms但更严重，且可干扰工作、社会活动及关系。pmdd症状包括情绪波动、抑郁情绪或绝望感觉、明显愤怒、人际关系冲突增多、紧张及焦虑、易受刺激、对常见活动的兴趣降低、难以集中注意力、疲乏、食欲变化、感觉脱离控制或不堪重负、睡眠问题、身体问题(例如腹胀、乳房触痛、肿胀、头痛、关节或肌肉疼痛)。[0483]妊娠问题包括孕前护理及产前护理、妊娠损失(流产及死胎)、早产及过早出生、婴儿瘁死综合征(suddeninfantdeathsyndrome；sids)、哺乳及出生缺陷。[0484]流产是指在妊娠前20周内自行终止的妊娠。[0485]堕胎是指故意终止妊娠，其可在妊娠前28周期间进行。[0486]不育及相关病症包括子宫肌瘤、多囊性卵巢综合征、子宫内膜异位及原发性卵巢功能不全。[0487]多囊性卵巢综合征(pcos)是指生殖年龄女性的内分泌系统病症。pcos为由女性体内雄性激素升高引起的症状集合。大部分患有pcos的女性在其卵巢上生长许多小的囊泡。pcos的症状包括不规律月经或无月经期、月经过多、身体及面部毛发过多、痤疮、骨盆疼痛、难以怀孕及粗糙、变暗、光滑柔软的皮肤的斑点。pcos可与包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、情绪障碍及子宫内膜癌的病况相关。[0488]仅影响女性的其他病症及病况包括特纳综合征(turnersyndrome)、雷特氏综合征以及卵巢癌及宫颈癌。[0489]与女性总体健康及保健相关的问题包括针对女性的暴力、有残疾的女性及其特有难题、骨质疏松及骨胳健康以及停经。[0490]停经是指女性最后一次月经后12个月且标志着月经周期结束。停经通常在女性40多岁或50多岁时发生。停经的身体症状，诸如潮热及情感症状可能破坏睡眠、导致精力不足或触发焦虑或感觉悲伤或失落。停经包括自然停经及手术停经，手术停经为一类由诸如手术(例如子宫切除术、卵巢切除术；癌症)的事件诱发的停经。当卵巢因例如辐射、化学疗法或其他药物治疗而严重损害时会诱发停经。[0491]癫痫症[0492]式(i)化合物或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物可用于本文所描述的方法中，例如用于治疗本文所描述的病症，诸如癫痫症、癫痫连续状态或癫痫发作。[0493]癫痫症的特征为以随时间推移重复的癫痫发作的大脑病症。癫痫症的类型可包括(但不限于)广泛性癫痫症，例如儿童失神癫痫症、青少年肌阵挛癫痫症、唤醒时癫痫大发作的癫痫症、韦斯特综合征(westsyndrome)、伦-加综合征(lennox-gastautsyndrome)；部分性癫痫症，例如儿童的颞叶癫痫症、额叶癫痫症、良性病灶性癫痫症。[0494]癫痫形成[0495]本文所描述的化合物及方法可用以治疗或预防癫痫形成。癫痫形成为正常大脑产生癫痫症的渐进过程(癫痫发作发生的慢性病况)。癫痫形成因由初始损伤促成的神经元损害而引起(例如癫痫连续状态)。[0496]癫痫连续状态(se)[0497]癫痫连续状态(se)可包括例如痉挛性癫痫连续状态，例如早期癫痫连续状态、形成性癫痫连续状态、难治性癫痫连续状态、超难治性癫痫连续状态；非痉挛性癫痫连续状态，例如广泛性癫痫连续状态、复杂部分癫痫连续状态；广泛性周期性癫痫样放电；及周期性偏侧性癫痫样放电。痉挛性癫痫连续状态的特征为存在痉挛性癫痫性癫痫发作持续状态，且可包括早期癫痫连续状态、形成性癫痫连续状态、难治性癫痫连续状态、超难治性癫痫连续状态。早期癫痫连续状态用一线疗法治疗。形成性癫痫连续状态的特征为癫痫性癫痫发作持续状态，尽管用一线疗法治疗仍持续且施用二线疗法。难治性癫痫连续状态的特征为癫痫性癫痫发作持续状态，尽管用第一线疗法及第二线疗法治疗仍持续且通常施用全身麻醉剂。超难治性癫痫连续状态的特征为癫痫性癫痫发作持续状态，尽管用一线疗法、二线疗法及全身麻醉剂治疗24小时或更长时间仍持续。[0498]非痉挛性癫痫连续状态可包括例如病灶性非痉挛性癫痫连续状态，例如复杂部分非痉挛性癫痫连续状态、简单部分非痉挛性癫痫连续状态、隐微非痉挛性癫痫连续状态；广泛性非痉挛性癫痫连续状态，例如晚发性失神非痉挛性癫痫连续状态、非典型失神非痉挛性癫痫连续状态或典型失神非痉挛性癫痫连续状态。[0499]也可在癫痫发作之前，向患有cns病症(例如创伤性脑损伤；癫痫连续状态，例如痉挛性癫痫连续状态，例如早期癫痫连续状态、形成性癫痫连续状态、难治性癫痫连续状态、超难治性癫痫连续状态；非痉挛性癫痫连续状态，例如广泛性癫痫连续状态、复杂部分性癫痫连续状态；广泛性周期性癫痫样放电；及周期性偏侧性癫痫样放电)的受试者施用式(i)化合物或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物作为预防剂。[0500]癫痫发作[0501]癫痫发作为大脑中异常电活动事件后发生的生理发现或行为改变。术语“癫痫发作”通常可与“痉挛”互换使用。痉挛为人的身体快速且不受控制地摇晃。在痉挛期间，人的肌肉反复收缩及放松。[0502]基于行为及大脑活动的类型，将癫痫发作分成两种较宽广类别：广泛性及部分性(也称为局部或病灶性)。将癫痫发作进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫症。[0503]广泛性癫痫发作由整个大脑中的电脉冲产生，而部分性癫痫发作由大脑的相对较小部分中的电脉冲产生(至少起初)。产生癫痫发作的大脑的所述部分有时称为病灶。[0504]存在六种类型的广泛性癫痫发作。最常见且严重的且因此最熟知的为广泛性痉挛，也称为大发作型癫痫发作。在此类型的癫痫发作中，患者失去意识且通常虚脱。失去意识后广泛性身体僵硬(称为癫痫发作的“强直性”阶段)30至60秒，随后剧烈抽动(“阵挛性”阶段)30至60秒，其后患者进入深度睡眠(“发作后”或癫痫发作后阶段)。在大发作型癫痫发作期间，可能会出现受伤及事故，诸如咬舌及尿失禁。[0505]失神型癫痫发作导致短暂意识丧失(仅几秒)，且几乎无症状。患者(最常为儿童)通常中断活动且目直。这些癫痫发作突然开始并结束，且可一日发生如果干次。患者通常未意识到其癫痫发作，但其可能意识到“时间流失”。[0506]肌痉挛型癫痫发作由偶发性抽动组成，通常在身体两侧。患者有时将抽动描述为短暂电击。剧烈时，这些癫痫发作可能导致物体掉落或无意地投掷物体。[0507]阵挛性癫痫发作为重复的节律性抽动，其同时涉及身体两侧。[0508]强直性癫痫发作的特征为肌肉僵硬。[0509]失张性癫痫发作由肌肉张力的突然及全身性丧失组成，尤其在臂及腿部，其通常导致跌倒。[0510]本文所描述的癫痫发作可包括癫痫性癫痫发作；急性重复癫痫发作；密集型癫痫发作；连续癫痫发作；无间断癫痫发作；长期癫痫；长期性癫痫发作；反复性癫痫发作；癫痫性癫痫发作持续状态，例如难治性痉挛性癫痫连续状态、非痉挛性癫痫性癫痫发作持续状态；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直性阵挛性癫痫发作；简单部分癫痫发作；复杂部分癫痫发作；继发广泛性癫痫发作；非典型失神癫痫发作；失神癫痫发作；失张性癫痫发作；良性罗兰多(rolandic)癫痫发作；发热性癫痫发作；情绪性癫痫发作；病灶性癫痫发作；痴笑性癫痫发作；广泛性发作型癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊氏癫痫发作(jacksonianseizure)；大规模双侧肌阵挛癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿发作型癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；隐微性癫痫发作；西尔万癫痫发作(sylvanseizure)；视觉反射癫痫发作；或戒断癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作为与德拉韦综合征(dravetsyndrome)、伦-加综合征、结节性硬化症、雷特综合征或pcdh19女婴儿癫痫症相关的广泛性癫痫发作。[0511]运动障碍[0512]本文中也描述用于治疗动作障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与过动性运动障碍及肌肉控制相关异常相关的多种疾病及病症。例示性运动障碍包括(但不限于)帕金森氏病及帕金森氏症(具体由动作迟缓定义)、肌张力障碍、舞蹈症及亨廷顿氏病、共济失调、震颤(例如原发性震颤)、肌阵挛及惊跳、抽搐及妥瑞氏综合征、不宁腿综合征、僵人综合征及步态障碍。[0513]震颤[0514]本文所描述的方法可用于治疗震颤，例如式(i)化合物可用于治疗小脑震颤或意向震颤、肌张力障碍性震颤、原发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核性震颤。震颤包括：遗传性、退化性及特发性病症，分别诸如威尔森氏病(wilson'sdisease)、帕金森氏病及原发性震颤；代谢疾病(例如甲状腺-副甲状腺疾病、肝病及低血糖)；周边神经病变(与恰克-马利-杜斯氏病(charcot-marie-tooth)、鲁西-利维病(roussy-levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、汞、铅、co、锰、砷、甲苯)；药物诱发(猝睡剂、三环化合物、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡碱、类固醇、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；及精神性病症。临床震颤可分类为生理震颤、增强型生理震颤、原发性震颤综合征(包括经典原发性震颤、原发直立性震颤以及任务特异性及位置特异性震颤)、肌张力障碍性震颤、帕金森氏震颤、小脑震颤、霍氏震颤(holmes'tremor)(即红核性震颤)、上颚震颤、神经病性震颤、中毒性或药物诱发性震颤及心因性震颤。[0515]震颤为非自主性(有时节律性)的肌肉收缩及松弛，其可涉及一个或多个身体部分(例如手、臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干、腿部)的振荡或抽搐。[0516]小脑震颤或意向震颤为在有目的的运动之后发生的肢端缓慢、广泛的震颤。小脑震颤由因例如肿瘤、中风、疾病(例如多发性硬化症，一种遗传性退化性病症)而引起的小脑病变或损害引起。[0517]肌张力障碍性震颤发生在罹患肌张力障碍(一种持续非自主性肌肉收缩引起扭动及重复动作和/或疼痛以及异常姿势或位置的运动病症)的个体中。肌张力障碍性震颤可影响体内任何肌肉。肌张力障碍性震颤会不规律地发生且常常可因彻底休息而有所缓解。[0518]原发性震颤或良性原发性震颤为最常见的震颤类型。原发性震颤可为轻度的且在一些情况下无进展，且可缓慢进展，起始于身体一侧，但会在3年内影响两侧。手最常受影响，但头部、声音、舌、腿部及躯干也可涉及。震颤频率可随人变老而降低，但严重度可增加。高涨的情绪、压力、发热、筋疲力尽或低血糖可触发震颤和/或增加其严重度。症状一般随时间推移发展且可均为起始后可见与持久。[0519]直立性震颤的特征为在站立之后腿部及躯干很快发生的快速(例如超过12hz)节律性肌肉收缩。大腿及腿部感觉到痉挛且患者可在要求站立在一点时不受控制地摇晃。直立性震颤可发生在患有原发性震颤的患者中。[0520]帕金森氏震颤由对大脑内控制运动的结构的损害引起。帕金森氏震颤常常为帕金森氏病的前兆且典型地表现为也可影响下颌、嘴唇、腿部及躯干的手部“搓丸样(pill-rolling)”动作。帕金森氏震颤的发作通常在60岁后开始。运动开始于一个肢体中或身体的一侧上且可发展以包括另一侧。[0521]生理性震颤可发生在正常个体中且无临床意义。其可见于所有随意肌群中。生理性震颤可由某些药物、戒酒或包括过度活跃的甲状腺及低血糖的医学病况引起。震颤的频率通常为约10hz。[0522]心因性震颤或癔病性震颤可在休息时或在摆姿势或动态运动期间发生。患有心因性震颤的患者可患有转化症或另一精神疾病。[0523]红核性震颤的特征为可在休息时、在摆姿势时及刻意下存在的粗缓震颤。震颤与影响中脑中红核的病况，经典异常中风相关。[0524]帕金森氏病影响大脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵硬、震颤及语音及步态变化。帕金森氏症的特征为震颤、动作迟缓、强直及姿势不稳定。帕金森氏症共有帕金森氏病中发现的症状，但其为综合征而非进行性神经退化性疾病。[0525]肌张力障碍为一种运动障碍，其特征为引起异常(常常为反复)运动或姿势的持续性或间断肌肉收缩。肌张力障碍性运动可为模式化的，带扭动，且可为震颤样的。肌张力障碍常由自主行动起始或恶化，并与过度肌肉激活相关。[0526]舞蹈症为一种神经病症，其特征为通常影响肩部、髋部及面部的急抽式非自主运动。亨廷顿氏病为一种引起大脑中神经细胞日益衰弱的遗传性疾病。症状包括不受控运动、动作笨拙及平衡问题。亨廷顿氏病可能妨碍步行、讲话及吞咽。[0527]共济失调是指丧失对整体运动的完全控制，且可影响手指、手、手臂、腿部、身体、语音及眼球运动。[0528]肌阵挛及惊跳为对突然及出人意料的刺激的反应，刺激可为声音、触感、视觉或前庭刺激。[0529]抽搐为非自主运动，通常突然发作，是短暂、反复但非节律性的，其通常模仿正常行为且通常发生在正常活动背景中。抽搐可分类为运动或发声抽搐，运动抽搐与运动相关，而发声抽搐与声音相关。抽搐的特征可为简单或复杂的。举例而言，简单运动抽搐仅涉及受限于特定身体部分的一些肌肉。妥瑞氏综合征为一种在儿童中发作的遗传性神经精神异常，其特征为多种运动抽搐及至少一种发声抽搐。[0530]不宁腿综合征为神经感觉运动障碍，其特征为在休息时有难以克服的移动腿的冲动。[0531]僵人综合征为一种进行性运动障碍，其特征为非自主疼痛痉挛及肌肉僵硬，通常涉及下背及腿部。通常产生具有加重的腰椎过度凸出的僵腿式步态。通常观测到具有脊椎旁轴肌的连续运动单元活动的emg记录的特征性异常。变体包括产生通常会影响远端腿部及脚的病灶性僵硬的“僵肢综合征”。[0532]步态障碍是指步行方式或风格的异常，其起因于神经肌肉变化、关节炎变化或其他身体变化。步态是根据负责异常移动的系统而分类，且包括偏瘫步态、两侧瘫痪步态、神经病性步态、肌病步态、帕金森氏步态、舞蹈病状步态、共济失调步态及感官步态。[0533]麻醉/镇静[0534]麻醉为遗忘、镇痛、反应性丧失、骨胳肌肉反射丧失、压力反应减少或同时所有这些的药理学上诱导且可逆的状态。这些作用可由单一药物获得，所述药物单独提供作用的正确组合，或间或与药物(例如安眠药、镇静剂、麻药、镇痛剂)组合以实现结果的极特定组合。麻醉允许患者经历手术及其他程序，而无其否则会经历的痛苦及疼痛。[0535]镇静为通过施用药理学药剂减少易怒或躁动，通常有助于医疗程序或诊断程序。[0536]镇静及镇痛包括在轻微镇静(镇静剂)至全身麻醉范围内的意识状态连续区。[0537]轻微镇静也称为镇静剂。轻微镇静为药物诱导的状态，在此期间患者对语音命令反应正常。认知功能及协调可能减弱。换气及心血管功能通常不受影响。[0538]中度镇静/镇痛(清醒镇静)为药物诱导的意识抑制，在其期间患者有目的地对单独或伴随光触感刺激的语音命令作出反应。通常无需干预来维持气管通畅。自发换气通常是充足的。心血管功能通常得以维持。[0539]深度镇静/镇痛为药物诱导的意识抑制，在此期间患者无法轻易唤醒，但在重复或疼痛刺激之后会有目的地作出反应(非疼痛性刺激的反射撤回)。独立换气功能可能减弱且患者可能需要帮助来维持气管通畅。自发换气可能是不足的。心血管功能通常得以维持。[0540]全身麻醉为药物诱导的意识丧失，在此期间患者不可唤醒，即使有疼痛刺激。维持独立换气功能的能力通常会减弱且通常需要帮助来维持气管通畅。由于较低自发换气或药物诱导的神经肌肉功能抑制，可能需要正压换气。心血管功能可能减弱。[0541]重症监护病房(icu)中的镇静允许抑制患者对环境的感知且减少其对外部刺激的反应。其可在护理重症患者时起作用且涵盖将随着患者及其疾病疗程中的个体变化的症状控制的较宽范围。在危急护理中，深度镇静已用于促使气管内导管耐受性及呼吸器同步化，通常利用神经肌肉阻断剂。[0542]在一些实施方案中，在icu中诱导并维持镇静(例如长期镇静、持续镇静)较长时间段(例如1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长期镇静剂可具有长持续时间的作用。icu中的镇静剂可具有短消除半衰期。[0543]程序镇静及镇痛(也称为清醒镇静)为在具有或不具有镇痛剂的情况下施用镇静剂或解离剂以诱导允许受试者进行难以忍受的程序的状态，同时维持心肺功能的技术。[0544]本文中也描述改善受试者的呼吸道病况的一个或多个症状的方法，其包含向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。[0545]在一个方面中，本文提供一种治疗受试者的方法，其中受试者展现呼吸道病况的一个或多个症状和/或已诊断患有呼吸道病况，所述方法包含向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。[0546]在一些实施方案中，本发明涵盖一种治疗受试者的方法，其包含向受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)，其中受试者患有呼吸道病况。[0547]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可使得呼吸道病况的一个或多个症状的严重度减轻，或延迟或减缓呼吸道病况的一个或多个症状的进展。[0548]在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者已用或正用机械换气或氧气进行治疗。在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者已用或正用机械换气进行治疗。[0549]在一些实施方案中，向正用或已用机械换气治疗的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，继续在用机械换气治疗的受试者体内施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，在受试者已结束用机械换气的治疗之后继续施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。[0550]在一些实施方案中，向正接受或已接受镇静剂治疗的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，镇静剂为丙泊酚或苯二氮[0551]在一些实施方案中，本发明包括以足以增加血氧饱和度的量向有需要的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，血氧饱和度是使用脉动式测氧法来测量。[0552]在一些实施方案中，本发明涵盖一种治疗患者的细胞因子风暴的方法。在一些实施方案中，治疗细胞因子风暴的方法包含以下步骤：向患者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，细胞因子风暴的症状为肺部发炎。在一些实施方案中，经历细胞因子风暴的患者患有急性呼吸窘迫综合征(ards)。[0553]呼吸道病况[0554]在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者遭受呼吸窘迫。在一些实施方案中，呼吸窘迫包含急性呼吸窘迫。[0555]在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者可展现一个或多个选自由以下组成的组的症状：气管过度反应、肺组织发炎、肺超敏反应及发炎相关的肺部疼痛。[0556]在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者可展现肺组织发炎。在一些实施方案中，肺组织发炎为支气管炎或支气管扩张。在一些实施方案中，肺组织发炎为肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸器相关肺炎或院内感染型肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸器相关肺炎。[0557]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物使得患有呼吸道病况的受试者的呼吸窘迫的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的呼吸窘迫的进展。[0558]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)使得患有与冠状病毒相关的疾病的受试者的气管过度反应的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的气管过度反应的进展。[0559]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)使得患有呼吸道病况的受试者的肺组织发炎的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的肺组织发炎的进展。在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如，式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)使得患有呼吸道病况的受试者的肺炎的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的肺炎的进展。[0560]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)使得患有呼吸道病况的受试者的肺超敏反应的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的肺超敏反应的进展。[0561]在一些实施方案中，向展现呼吸道病况的症状的受试者施用本文所描述的化合物或药物组合物(例如式i化合物，或其药用盐，或包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物)使得患有呼吸道病况的受试者的发炎相关的肺部疼痛的严重度降低，或延迟或减缓患有呼吸道病况的受试者的发炎相关的肺部疼痛的进展。[0562]在一些实施方案中，患有呼吸道病况的受试者正经历或已经历针对感染、纤维化、纤维化发作、慢性阻塞性肺病、类肉瘤病(或肺部类肉瘤病)或哮喘/哮喘相关的炎症的治疗。[0563]在一些实施方案中，受试者展现哮喘的症状和/或已诊断患有哮喘。在一些实施方案中，受试者经历或已经历哮喘发作。[0564]在一些实施方案中，受试者正经历或已经历针对纤维化或纤维化发作的治疗。在一些实施方案中，纤维化为囊性纤维化。[0565]在一些实施方案中，呼吸道病况为选自由以下组成的组的疾病或病况的结果和/或与所述疾病或病况相关：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发性copd、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰脏炎、胰脏功能不全、由先天性双侧输精管缺失引起的男性不育症(cbavd)、轻度肺部疾病、肺部类肉瘤病、特发性胰脏炎、过敏性支气管肺部曲菌病(abpa)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血纤维蛋白溶解缺乏症(诸如蛋白c缺乏症)、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺乏症(诸如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、溶酶体贮积病(诸如i细胞疾病/假胡尔勒氏(pseudo-hurler))、粘多醣贮积症(mucopolysaccharidoses)、桑德霍夫(sandhof)/泰-萨氏病(tay-sachs)、ii型克果纳杰氏症(crigler-najjartypeii)、多内分泌病变(polyendocrinopathy)/高胰岛素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症(larondwarfism)、髓过氧化物酶缺乏症(myleoperoxidasedeficiency)、原发性副甲状腺机能亢进(primaryhypoparathyroidism)、黑素瘤、cdg1型醣解症(glycanosiscdgtype1)、先天性甲状腺机能低下症(congenitalhyperthyroidism)、成骨不全症(osteogenesisimperfecta)、遗传性低纤维蛋白原血症、act缺乏症、尿崩症(di)、中枢性di、肾源性di、恰克-马利-杜斯氏综合征、佩梅病(perlizaeus-merzbacherdisease)、神经退化性疾病(诸如阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病(pick'sdisease))、多种聚谷氨酰胺神经病症(诸如亨廷顿氏症、i型脊髓小脑萎缩症、脊髓延髓性肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubalpallidoluysian)及强直性肌营养不良(myotonicdystrophy))以及海绵状脑病，诸如遗传性库贾氏病(creutzfeldt-jakobdisease)(归因于普恩蛋白处理缺陷)、法布立病(fabrydisease)、史特斯勤-先克综合征(straussler-scheinkersyndrome)、copd、干眼病或薛格连氏病(sjogren'sdisease)。[0566]感染[0567]本发明尤其涵盖治疗患有感染的受试者。本发明尤其涵盖治疗患有与感染相关的疾病的受试者。在一些实施方案中，感染为病毒感染或细菌感染。在一些实施方案中，感染为病毒感染。在一些实施方案中，感染为细菌感染。[0568]在一些实施方案中，病毒感染为选自由以下组成的组的病毒的感染：冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流行性感冒病毒、人间质肺炎病毒及汉坦病毒。在一些实施方案中，病毒为冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒选自由以下组成的组：sars-cov、sars-cov-2及mers-cov。[0569]本发明尤其涵盖治疗患有与冠状病毒相关的疾病的受试者。在一些实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自由以下组成的组：2019冠状病毒病(covid-19)、严重急性呼吸道综合征(sars)及中东呼吸道综合征(mers)。在一些实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自由covid-19组成的组。在一些实施方案中，冠状病毒选自由以下组成的组：sars-cov-1、sars-cov-2及2012-ncov。在一些实施方案中，冠状病毒为sars-cov-2。[0570]在一些实施方案中，细菌感染为选自由以下组成的组的细菌的感染：肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、肺炎披衣菌(chlamydiapneumoniae)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)及流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)。在一些实施方案中，金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。[0571]实施例[0572]为能更全面地理解本文所描述的本发明，阐述以下实施例。提供本技术中所描述的合成及生物实施例来说明本文所提供的化合物、药物组合物及方法，且不应理解为以任何方式限制其范围。[0573]材料及方法[0574]本文所提供的化合物可使用以下通用方法及程序由容易获得的起始物质来制备。应了解，在给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他工艺条件。最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域的技术人员通过常规优化来确定。[0575]另外，如本领域的技术人员将显而易见，可能必需常规保护基来防止某些官能团经历非所需反应。适用于特定官能团的保护基以及适用于保护及脱保护的条件的选择是本领域中熟知的。举例而言，诸多保护基以及其引入及去除描述于中t.w.greene及p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第二版,wiley,newyork,1991及其中所引用的参考文献中。[0576]本文所提供的化合物可通过已知标准程序分离及纯化。此类程序包括(但不限于)湿磨、柱色谱、hplc或超临界流体色谱(sfc)。关于制备本文中已列出的代表性氧化胆固醇(oxysterol)的细节呈现以下流程。本文所提供的化合物可由本领域的技术人员自已知或市售起始物质及试剂制备。可供用于分离/纯化本文所提供的对映异构体/非对映异构体的例示性手性柱包括(但不限于)ad-10、ob、ob-h、od、od-h、of、og、oj及ok。[0577]本文报告的1h-nmr(例如，用于约0.5至约4ppm的δ(ppm)之间的区域)应理解为化合物的nmr频谱的例示性解译(例如例示性峰值整合)。[0578]缩写：pe：石油醚；etoac：乙酸乙酯；thf：四氢呋喃；pcc：氯铬酸吡啶；tlc：薄层色谱；pcc：氯铬酸吡啶；t-buok：叔丁醇钾；9-bbn：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；pd(t-bu3p)2：双(三叔丁基膦)钯(0)；accl：乙酰氯；i-prmgcl：氯化异丙基镁；tbscl：叔丁基(氯)二甲基硅烷；(i-pro)4ti：四异丙醇钛；bht：2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物；me：甲基；i-pr：异丙基；t-bu：叔丁基；ph：苯基；et：乙基；bz：苯甲酰基；bzcl：苯甲酰氯；csf：氟化铯；dcc：二环己基碳二亚胺；dcm：二氯甲烷；dmap：4-二甲基氨基吡啶；dmp：戴斯-马丁(dess-martin)高碘烷；etmgbr：溴化乙基镁；etoac：乙酸乙酯；tea：三乙胺；alaoh：丙氨酸；boc：叔丁氧基羰基。py：吡啶；tbaf：氟化四正丁基铵；thf：四氢呋喃；tbs：叔丁基二甲基甲硅烷基；tms：三甲基甲硅烷基；tmscf3：(三氟甲基)三甲基硅烷；ts：对甲苯磺酰基；bu：丁基；ti(oipr)4：四异丙氧基钛；lah：氢化锂铝；lda：二异丙基氨基锂；lioh.h2o：氢氧化锂水合物；mad：甲基铝双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物)；mecn：乙腈；nbs：n-溴丁二酰亚胺；na2so4：硫酸钠；na2s2o3：硫代硫酸钠；mecn：乙腈；meoh：甲醇；boc：叔丁氧基羰基；mtbe：甲基叔丁基醚；k-selectride：三(仲丁基)硼氢化钾；9-bbndimer：9-硼双环(3.3.1)壬烷(二聚体)；dipea：二异丙基乙胺；dmf：二甲基甲酰胺；fa：甲酸；sm：起始物质。[0579]实施例1及2：合成1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(1)及1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(2)[0580][0581]合成1-1[0582]在25℃于n2下向ph3pmebr(10g，28.2mmol)于无水thf(40ml)中的悬浮液中添加t-buok(3.16g，28.2mmol)。在50℃搅拌30min之后，逐滴添加1-0(3g，9.4mmol)于无水thf(10ml)中的溶液。在60℃搅拌1h之后，将混合物倒入10％nh4cl(50ml)中且搅拌10min。用etoac(3×50ml)萃取水相。将合并的有机溶液用饱和盐水(2×50ml)洗涤，过滤且浓缩。将残余物溶解于meoh(50ml)及水(50ml)中。通过过滤来收集所得化合物且干燥，得到所需1-1(2.97g，100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),2.08-1.99(m,1h),1.90-1.78(m,4h),1.75(s,3h),1.74-1.56(m,5h),1.49-1.28(m,8h),1.26(s,3h),1.23-1.13(m,3h),1.11-0.97(m,3h),0.57(s,3h)[0583]合成1-2[0584]在25℃向1-1(500mg，1.57mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加mcpba(541mg，3.14mmol)。在40℃搅拌1h之后，在15℃用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭混合物。将dcm相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物，通过闪蒸塔(10～20％etoac/pe)纯化，得到1-2(685mg)。[0585]合成1及2[0586]在20℃向1-2(685mg，2.05mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(285mg，3.07mmol)及cs2co3(3.32g，10.2mmol)。在120℃搅拌2h之后，将混合物用水(100ml)稀释且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机溶液分离，浓缩且通过闪蒸塔(30～65％etoac/pe)纯化，得到差向异构体的混合物(600mg，69％)。通过hplc(柱：xtimatec18150*25mm*5μm；条件：水(0.225％fa)-acn；开始b：74％；结束b：74％)分离差向异构体，得到1(133mg)及2(259.2mg)。[0587]1：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.35(d,j＝14.0hz,1h),4.08(d,j＝13.6hz,1h),2.51(s,1h),2.05-1.98(m,1h),1.83-1.71(m,5h),1.70-1.62(m,3h),1.51-1.41(m,3h),1.40(brs,2h),1.37-1.27(m,3h),1.26(s,3h),1.23-1.20(m,1h),1.19-1.10(m,2h),1.10-1.02(m,4h),0.97(s,3h),0.92(s,3h)；基于h-nmr的lc-elsd/ms纯度99％，100％de；msesi计算值c26h36n3[m-2h2o+h]+390.3，实验值390.3。[0588]2：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.22-4.13(m,1h),4.06-3.94(m,1h),2.31(brs,1h),2.10-2.02(m,1h),1.96-1.82(m,2h),1.80(brd,j＝6.8hz,2h),1.70-1.61(m,4h),1.40(brs,8h),1.26(s,3h),1.25-1.09(m,5h),1.09(s,3h),1.07-1.00(m,2h),0.87(s,3h)；基于h-nmr的lc-elsd/ms纯度99％，100％de；msesi计算值c26h36n3[m-2h2o+h]+390.3，实验值390.3。[0589]实施例3及4：合成1-((s)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(3)及1-((r)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(4)[0590][0591]合成3-1[0592]在0℃向3-0(10g，25.4mmol，报导于专利'wo2016/134301,2016，a2'中)于dcm(100ml)中的溶液中添加硅胶(10g)及pcc(8.17g，38mmol)。在25℃搅拌1h之后，过滤悬浮液，且用dcm(2×100ml)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到3-1(10g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh9.56(s,1h),4.00-3.80(m,8h),2.24-1.88(m,5h),1.87-1.70(m,5h),1.46-1.35(m,5h),1.33-0.99(m,5h),0.92(s,3h),0.89-0.69(m,2h)。[0593]合成3-2[0594]在15℃于n2下向mepph3br(27.1g，76.1mmol)于thf(100ml)中的混合物中添加t-buok(8.53g，76.1mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于50℃下逐份添加3-1(9.91g，25.4mmol)。在50℃搅拌1h之后，在15℃用10％nh4cl水溶液(200ml)淬灭反应混合物。分离有机层，且用etoac(300ml)萃取水溶液。真空浓缩合并的有机相，得到残余物，通过硅胶色谱(pe/etoac＝20/1至5/1)纯化，得到3-2(5g，50.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh6.32-6.25(m,1h),5.15-4.94(m,2h),3.95-3.80(m,8h)2.02-1.72(m,6h),1.69-1.61(m,1h),1.59-1.31(m,12h),1.21-1.04(m,3h),0.80(s,3h)。[0595]合成3-3[0596]在25℃于n2下向3-2(15g，12.8mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加hcl水溶液(38.6ml，2m，77.2mmol)。在25℃搅拌5h之后，用饱和nahco3(100ml)淬灭混合物。分离有机层，且用etoac(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到3-3(9.3g，80.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh6.35-6.25(m,1h),5.19(d,j＝11.2hz,1h),5.09(d,j＝18.0hz,1h),2.79-2.64(m,1h),2.54-2.13(m,5h),2.13-2.05(m,3h),2.02-1.79(m,3h),1.69-1.50(m,6h),1.37-1.23(m,4h),0.87(s,3h)。[0597]合成3-4[0598]在n2下向3-3(11g，36.6mmol)于thf(200ml)中的溶液中添加pd/c(湿润，50％，2g)。将悬浮液真空脱气且用h2净化三次。在25℃于h2(30psi)下搅拌16h之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且用thf(2×100ml)洗涤。自pe(300ml)湿磨残余物，得到3-4(12g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.67(t,j＝13.60hz,1h),2.52-2.06(m,5h),2.00-1.91(m,1h),1.89-1.48(m,12h),1.39-1.19(m,5h),0.87(s,3h),0.80(t,j＝7.53hz,3h)。[0599]合成3-5[0600]在0℃于氮气下向bht(26g，118mmol)于甲苯(60ml)中的溶液中逐滴添加alme3(2m于甲苯中，29.7ml，59.4mmol)。在15℃搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加3-4(6.0g，19.8mmol)于dcm(10ml)中的溶液。在-70℃于n2下搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加memgbr(19.8ml，59.4mmol，3m于乙醚中)。在-70℃搅拌4h之后，在低于10℃下将反应混合物倒入饱和20％柠檬酸(300ml)中。用etoac(2×100ml)萃取反应混合物。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(pe/etoac＝0-20％)纯化残余物，得到3-5(5.6g，88.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.50-2.37(m,1h),2.13-2.04(m,1h),2.04-1.81(m,3h),1.81-1.62(m,5h),1.62-1.47(m,5h),1.46-1.28(m,6h),1.25(s,3h),1.24-1.11(m,4h),0.84(s,3h),0.80(t,j＝7.60hz,3h)。[0601]合成3-6[0602]在15℃于n2下向etpph3br(9.72g，26.2mmol)于thf(50ml)中的混合物中添加t-buok(2.93g，26.2mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于40℃下逐份添加3-5(5.6g，17.5mmol)。在40℃搅拌1h之后，在15℃用10％nh4cl水溶液(200ml)淬灭反应混合物。收集有机层，且用etoac(300ml)萃取水层。真空浓缩合并的有机相，得到残余物，通过硅胶色谱(pe/etoac＝20/1至5/1)纯化，得到3-6(4.9g，84.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.15-5.05(m,1h),2.41-2.09(m,3h),2.03-1.89(m,1h),1.85-1.71(m,1h),1.70-1.59(m,6h),1.59-1.37(m,9h),1.37-1.27(m,3h),1.25(s,3h),1.22-1.04(m,5h),0.85(s,3h),0.79(t,etoh，开始b：30％，结束b：30％，流速(ml/min)：80)分离差向异构体(500mg，1.1mmol)，得到3(200mg，40％)及4(150mg，30％)。[0614]3：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.34(d,j＝13.60hz,1h),4.07(d,j＝13.60hz,1h),2.52(s,1h),2.08-1.88(m,2h),1.83-1.59(m,6h),1.55-1.45(m,3h),1.44-1.27(m,8h),1.25(s,3h),1.23-1.02(m,7h),0.97(s,3h),0.89(s,3h),0.79(t,j＝7.60hz,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；分析型sfc：100％de；msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。[0615]4：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.15(d,j＝14.0hz,1h),4.00(d,j＝14.0hz,1h),2.31(s,1h),2.10-1.84(m,3h),1.83-1.60(m,5h),1.55-1.47(m,3h),1.46-1.26(m,8h),1.25(s,3h),1.24-1.09(m,7h),1.08(s,3h),0.85(s,3h),0.79(t,j＝7.60hz,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；分析型sfc：9.18％de；msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。[0616]实施例5：合成1-((s)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈[0617][0618]在0℃向3(200mg，0.4408mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(52.6mg，1.32mmol，60％于油中)。搅拌20min之后，添加mei(93.8mg，0.6612mmol)。在25℃搅拌16h之后，将反应混合物用h2o(50ml)稀释且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-50％etoac/pe)纯化残余物，得到产物5(68.8mg，33.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.91(s,1h),7.75(s,1h),4.30-4.15(m,2h),3.18(s,3h),2.00-1.88(m,2h),1.81-1.71(m,2h),1.66-1.60(m,3h),1.54-1.47(m,3h),1.47-1.26(m,8h),1.24(s,3h),1.23-1.07(m,7h),1.06(s,3h),1.05-1.00(m,1h),0.86-0.75(m,6h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；分析型sfc：100％de；msesi计算值c28h43n3[m-2h2o-ch3+2h]+418.3，实验值418.3。[0619]实施例6：合成1-((r)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈[0620][0621]在0℃向4(150mg，0.3306mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(39.6mg，0.9918mmol，60％于油中)。搅拌20min之后，添加mei(70.3mg，0.4959mmol)。在25℃搅拌16h之后，将反应混合物用h2o(50ml)稀释且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-50％etoac/pe)纯化残余物，得到产物6(23.4mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.23(s,2h),3.14(s,3h),2.12-1.91(m,2h),1.80-1.61(m,7h),1.53-1.27(m,10h),1.25(s,3h),1.22-1.06(m,7h),1.01(s,3h),0.82-0.77(m,6h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；分析型sfc：99.62％de；msesi计算值c28h43n3[m-2h2o-ch3+2h]+418.3，实验值418.3。[0622]实施例7及8：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(7)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(8)[0623][0624]合成7-1[0625]在0℃向2,6-二叔丁基-4-甲苯酚(13.1g，59.6mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中逐滴添加alme3(14.9ml，29.8mmol，2m于甲苯中)。在25℃搅拌30min之后，在-70℃逐滴添加7-0(3g，9.91mmol)于无水甲苯(40ml)中的溶液。在-70℃于n2下搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加n-prmgcl(14.8ml，29.7mmol，2m于二乙醚中)。在-70℃再搅拌2h之后，在低于10℃下将反应混合物倒入饱和柠檬酸水溶液(100ml)中且用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到7-1(1.7g，49％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.53(t,j＝8hz,1h),2.16-2.11(m,4h),2.04-1.98(m,1h),1.83-1.52(m,3h),1.50-1.30(m,5h),1.27-1.02(m,10h),0.97-0.77(m,11h),0.61(s,3h)。[0626]合成7-2[0627]向ph3pmebr(3.50g，9.80mmol)于thf(20ml)中的悬浮液中添加t-buok(1.09g，9.80mmol)。在16℃于n2下搅拌30min之后，添加7-1(1.7g，4.90mmol)。在35℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(300ml)中且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥且浓缩。通过闪蒸塔(0～5％etoac/pe)纯化残余物，得到7-2(1.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),2.06-2.01(m,1h),1.85-1.58(m,9h),1.56-1.25(m,12h),1.19-0.96(m,7h),0.95-0.91(m,3h),0.9-0.83(m,3h),0.57(s,3h)。[0628]合成7-3[0629]在15℃向7-2(1g，2.90mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(1.17g，85％，5.80mmol)。在15℃搅拌1h之后，通过饱和nahco3水溶液(200ml)淬灭混合物。将有机相分离buok(7.36g，65.6mmol)。在15℃搅拌30min之后，添加含9-1(7g，21.9mmol)的thf(20ml)。在40℃搅拌1h之后，将混合物倒入nh4cl(50ml)中，且用etoac(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。将残余物在70℃于meoh(50ml)中加热30分钟，冷却至室温，倒入水(50ml)中，且过滤所得残余物，得到9-2(11g)。[0640]1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.24-4.98(m,1h),2.45-2.30(m,1h),2.28-2.11(m,2h),1.88-1.74(m,2h),1.73-1.57(m,7h),1.55-1.48(m,2h),1.44-1.25(m,6h),1.24-0.96(m,9h),0.95-0.90(m,3h),0.88(s,3h),0.78-0.62(m,2h)。[0641]合成9-3[0642]在15℃于n2下向9-2(6g，18.1mmol)于无水thf(60ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(13.2g，54.3mmol)。在60℃搅拌2h之后，将混合物冷却且通过etoh(15ml)淬灭。极缓慢地添加naoh(15ml，5m，75.5mmol)。添加之后，在低于30℃下缓慢添加h2o2(22.6ml，226mmol，10m)。在60℃搅拌2h之后，将混合物冷却，倒入水(50ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(20～25％etoac/pe)纯化残余物，得到9-3(6.1g，52.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.86-3.57(m,1h),1.98-1.81(m,2h),1.81-1.70(m,2h),1.70-1.60(m,3h),1.57-1.48(m,3h),1.42-1.25(m,7h),1.23(d,j＝6.0hz,3h),1.17-0.96(m,9h),0.95-0.89(m,3h),0.67(s,5h)。[0643]合成9-4[0644]在25℃向9-3(6.1g，17.5mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加pcc(11.2g，52.5mmol)及硅胶(15g)。在25℃搅拌1h之后，过滤反应混合物，且用无水dcm(2×20ml)洗涤残余物。将合并的滤液真空浓缩，随后通过柱(15-20％etoac/pe)纯化，得到9-4(3g，49.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.55(t,j＝8.8hz,1h),2.12(s,4h),2.00(td,j＝3.2,12.0hz,1h),1.89-1.73(m,2h),1.59(brd,j＝2.8hz,1h),1.55-1.50(m,1h),1.49-1.16(m,10h),1.15-0.97(m,6h),0.96-0.90(m,3h),0.81-0.65(m,2h),0.62(s,3h)。[0645]合成9-5[0646]在15℃于n2下向mepph3br(9.25g，25.9mmol)于thf(40ml)中的混合物中添加t-buok(2.9g，25.9mmol)。在15℃搅拌30min之后，添加含9-4(3g，8.65mmol)的thf(10ml)。在40℃搅拌2h之后，将混合物倒入nh4cl水溶液(150ml)中，且用etoac(2×200ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。将残余物在70℃于meoh(500ml)中加热30分钟，冷却至室温，添加水(300ml)，过滤且干燥，得到9-5(3g，100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.85(s,1h),4.71(s,1h),2.11-1.98(m,1h),1.76(s,7h),1.71-1.64(m,3h),1.64-1.53(m,3h),1.39(d,j＝3.6hz,4h),1.14(brs,12h),0.95-0.88(m,3h),0.77-0.62(m,2h),0.58(s,3h)。[0647]合成9-6[0648]在20℃向9-5(1g，2.90mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(750mg，4.35mmol)。在20℃搅拌2h之后，将混合物倒入饱和nahco3水溶液(20ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机溶液用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到9-6(1.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.89(d,j＝4.4hz,1h),2.58-2.54(m,1h),2.04-1.86(m,2h),1.81-1.72(m,3h),1.66-1.50(m,8h),1.39-1.37(m,6h),1.35(s,3h),1.31-1.16(m,5h),1.15-1.05(m,7h),1.04-0.94(m,5h),0.93-0.89(m,5h),0.68(s,3h)。[0649]合成9及10[0650]向9-6(750mg，2.07mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(481mg，5.17mmol)及cs2co3(3.35g，10.3mmol)。在130℃搅拌16h之后，将反应混合物用水(20ml)稀释且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(600mg，63.8％)，通过sfc(柱：daicelchiralpakas250mm×30mm，10um；条件：0.1％nh3h2oetoh；梯度：25％至25的b；流速：70ml/min；柱温度：40℃)分离，得到9(230mg)及10(86.9mg)。在20℃自mecn(5ml)湿磨9(230mg)，得到9(193.3mg)。[0651]9：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.36(d,j＝14.0hz,1h),4.08(d,j＝14.0hz,1h),2.49(s,1h),2.04-1.96(m,1h),1.78-1.57(m,8h),1.54-1.49(m,1h),1.45-1.41(m,1h),1.38(brd,j＝3.2hz,4h),1.34-1.12(m,5h),1.12-1.02(m,5h),1.01-0.94(m,5h),0.92(s,6h),0.71-0.62(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc99％de。[0652]10：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.19-4.12(m,1h),4.04-3.98(m,1h),2.27(s,1h),2.07-2.01(m,1h),1.91(q,j＝10.4hz,1h),1.75(brd,j＝13.2hz,2h),1.70-1.57(m,5h),1.52-1.45(m,2h),1.38(brd,j＝3.2hz,4h),1.35-1.12(m,6h),1.11-1.08(m,5h),1.05-0.90(m,7h),0.88(s,3h),0.72-0.63(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc99％de。[0653]实施例11及12：合成1-((s)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(11)及1-((r)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(12)[0654][0655]合成11-1[0656]在0℃于氮气下向bht(12g，54.4mmol)于甲苯(120ml)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(2m于甲苯中，14ml，28mmol)。在25℃搅拌1h之后，在-70℃向mad溶液逐滴添加7-0(6g，19.8mmol)于dcm(60ml)中的溶液。在-70℃于n2下搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加etmgbr(20ml，60mmol，3m于乙醚中)。在-70℃搅拌1h之后，在低于10℃下将反应混合物倒入饱和柠檬酸水溶液(600ml)中且用dcm(2×800ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过pe湿磨残余物，得到11-1(3.83g，58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.56-2.50(m,1h),2.24-2.10(m,4h),2.07-1.99(m,1h),1.89-1.51(m,9h),1.50-1.20(m,12h),1.19-1.00(m,3h),0.98-0.80(m,3h),0.61(s,3h)。[0657]合成11-2[0658]向meph3pbr(6.4g，18.0mmol)于thf(50ml)中的悬浮液中添加t-buok(2.01g,18.0mmol)。在40℃下搅拌10min之后，向11-1(3g，9.02mmol)于thf(30ml)中的溶液中逐滴缓慢添加混合物。在20℃搅拌18h之后，将混合物用饱和nh4cl(100ml)淬灭且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机相用饱和nh4cl(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过combi-flash(0-25％etoac/pe)纯化残余物，得到11-2(2.445g，82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.69(s,1h),2.02-1.53(m,13h),1.50-1.33(m,4h),1.32-1.11(m,11h),1.10-0.99(m,2h),0.85-0.80(m,3h),0.56(s,3h)。[0659]合成11-3[0660]向11-2(1.8g，5.44mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(2.18g，85％，10.8mmol)。在15℃搅拌1h之后，通过nahco3(50ml，饱和水溶液)及na2s2o3(20ml，饱和水溶液)淬灭混合物。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到11-3(1.7g)，其按原样使用。[0661]合成11及12[0662]在20℃向11-3(850mg，2.45mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(341mg，3.67mmol)及cs2co3(3.97g，12.2mmol)。在120℃搅拌2h之后，将反应混合物用水(100ml)稀释且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层分离，浓缩且通过闪蒸塔(30～65％etoac/pe)纯化，得到差向异构体的混合物。通过sfc(柱daicelchiralpakas(250mm*30mm，10μm)条件0.1％nh3h2oetoh开始b25％结束b25％梯度时间(min)100％b保持时间(min)流速(ml/min)70)分离差向异构体，得到11(395.8mg，49.6％)及12(155.4mg，19.4％)。[0663]11：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.45-3.99(m,2h),2.50(brs,1h),2.08-1.94(m,1h),1.84-1.57(m,10h),1.47-1.02(m,16h),0.97(s,3h),0.92(s,3h),0.88(t,j＝7.5hz,3h).lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3。sfc100％de[0664]12：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.90(brs,1h),7.81(s,1h),4.24-3.90(m,2h),2.29(brs,1h),2.06(brd,j＝12.3hz,1h),1.96-1.86(m,1h),1.84-1.56(m,9h),1.53-1.19(m,12h),1.19-1.09(m,7h),0.92-0.85(m,6h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3。sfc99％de。[0665]实施例13及14：合成1-((s)-2-((3r,5s,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(13)及1-((r)-2-((3r,5s,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(14)[0666][0667]合成13-1[0668]在-70℃将锂(7.27g，915mmol)逐份添加至新鲜制备的液氨(500ml)中。在-70℃搅拌1小时之后，添加13-0(50g，183mmol)于无水thf(500ml)及叔丁醇(27g，366mmol)中的溶液。在-70℃下搅拌1h之后，添加氯化铵(500g)且升温至室温。搅拌16h之后，将反应混合物用h2o(1l)稀释且用etoac(3×500ml)萃取。将合并的有机溶液用hcl(1m，2×500ml)、饱和nahco3水溶液(500ml)、盐水(1l)洗涤，经na2so4干燥且真空浓缩，得到13-1(97g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.75-3.55(m,1h),2.50-2.00(m,10h),2.00-1.25(m,8h),1.25-0.60(m,9h)。[0669]合成13-2[0670]在0℃向13-1(100g，361mmol)于dcm(1000ml)中的溶液中添加硅胶(116g)及pcc(116g，541mmol)。在25℃搅拌2h之后，将反应混合物用pe(1000ml)稀释且经硅胶垫过滤。用dcm(2000ml)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到13-2(90g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.55-2.02(m,8h),2.02-1.39(m,8h),1.39-0.69(m,10h)。[0671]合成13-3[0672]在25℃向13-2(51.5g，187mmol)于meoh(600ml)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(6.44g，37.4mmol)。在55℃搅拌16h之后，添加et3n(20ml)，且过滤混合物，得到13-3(57g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.49(d,j＝5.6hz,1h),3.20(s,3h),3.14(s,3h),2.48-2.38(m,1h),2.12-2.01(m,2h),1.96-1.90(m,2h),1.88-1.74(m,4h),1.68-1.62(m,1h),1.56-1.44(m,1h),1.35-1.20(m,5h),1.13-0.95(m,5h),0.87(s,1h),0.80-0.68(m,2h)。[0673]合成13-4[0674]在15℃于n2下向etpph3br(98.7g，266mmol)于thf(250ml)中的混合物中添加t-buok(29.8g，266mmol)。在15℃搅拌30min之后，添加含13-3(28.5g，88.9mmol)的thf(50ml)。在40℃搅拌2h之后，将混合物倒入nh4cl水溶液(150ml)中且用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。将残余物在70℃于meoh(500ml)中加热30min，冷却至室温，用水(300ml)稀释，过滤且浓缩，得到13-4(25.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.15-5.07(m,1h),3.20(s,3h),3.14(s,3h),2.41-2.31(m,1h),2.27-2.12(m,2h),2.10-2.02(m,1h),1.91(td,j＝3.2,13.2hz,1h),1.85-1.76(m,,2h),1.71-1.58(m,6h),1.57-1.48(m,3h),1.30-1.13(,m,6h),1.11-0.93(m,5h),0.87(s,3h),0.75-0.67(m,2h)。buok(779mg，6.96mmol)。在50℃搅拌30min之后，在25℃添加含13-9(1.16g，3.48mmol)的thf(10ml)。在50℃搅拌18h后，在25℃将反应混合物用水(40ml)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用水(3×10ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱(2％etoac/pe)纯化残余物，得到13-10(620mg，54％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),2.08-1.57(m,10h),1.57-1.06(m,13h),1.06-0.52(m,13h)。[0687]合成13-11[0688]在15℃向13-10(620mg，1.87mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(601mg，2.8mmol，80％)。在15℃搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(50ml，v：v＝1:1)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到13-11(820mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.89(d,j＝4.8hz,0.6h),2.55-2.48(m,1h),2.32(d,j＝5.2hz,0.4h),2.02-1.45(m,10h),1.45-1.11(m,11h),1.11-0.74(m,10h),0.74-0.58(m,5h)。[0689]合成13及14[0690]向13-11(800mg，2.3mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(2.24g，6.89mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(535mg，5.75mmol)。在120℃搅拌48h之后，将反应混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、饱和盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(800mg)。通过sfc(柱：daicelchiralceloj-h(250mm*30mm，5μm)，条件：0.1％nh3h2oetoh，开始b：25％，结束b：25％)分离差向异构体，得到13(264mg)及14(122mg)。[0691]13：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.37-4.33(m,1h),4.10-4.06(m,1h),2.48(s,1h),2.02-1.96(m,1h),1.79-1.37(m,12h),1.37-0.94(m,15h),0.94-0.87(m,6h),0.75-0.61(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404，实验值404。sfc99.522％de。[0692]14：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.79(s,1h),4.17-4.13(m,1h),4.02-3.99(m,1h),2.27(s,1h),2.07-1.53(m,1h),1.53-1.12(m,12h),1.12-0.94(m,15h),0.94-0.84(m,6h),0.73-0.61(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404，实验值404。sfc100％de。[0693]实施例15及16：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-((羟甲基))-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(15)及1-((r)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-(乙氧甲基)-3-羟基-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(16)3.99(m,1h),3.54(q,j＝8hz,2h),3.41(q,j＝8hz,2h),2.71(s,1h),2.33(s,1h),2.07-2.04(m,1h),1.95-1.56(m,9h),1.50-1.19(m,13h),1.16-1.00(m,8h),0.87(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h42n3o2[m+h-h2o]+452，实验值452。sfc99.94％de。[0703]实施例17及18：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-10,13-二甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(17)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-10,13-二甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(18)[0704][0705]合成17-1[0706]在0℃向me3sio(3.12g，14.2mmol)于dmso(30ml)及thf(30ml)中的搅拌溶液中添加nah(340mg，14.2mmol)。搅拌1h之后，向反应混合物添加含17-0(孕甾-20-烯-3-酮、20-甲基-、(5α)-，描述于wo2018/75699中)(3g，9.53mmol)的dmso(30ml)。在25℃搅拌3h之后，将反应混合物倒入水(200ml)中。在25℃搅拌3h之后，过滤反应混合物，得到17-1(3.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),2.64-2.59(m,2h),2.06-1.98(m,2h),1.88-1.79(m,2h),1.75(s,3h),1.71-1.65(m,3h),1.60-1.52(m,3h),1.35-1.12(m,8h),1.00-0.76(m,8h),0.57(s,3h)。[0707]合成17-2[0708]在0℃下向17-1(2.7g，8.21mmol)于thf(20ml)中的溶液+cui(234mg，1.23mmol)中添加etmgbr(8.20ml，3m，24.6mmol)。在0℃搅拌1h之后，将反应物用水(50ml)稀释且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(0～3％etoac/pe)纯化残余物，得到17-2(1.8g，61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.83(s,1h),4.69(s,1h),2.01(t,j＝9.2hz,1h),1.83-1.40(m,13h),1.40-1.02(m,15h),1.02-0.70(m,8h),0.55(s,3h)。[0709]合成17-3[0710]在15℃向17-2(1.7g，4.74mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(2.03g，9.48mmol，80％)。在15℃搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(50ml，v:v＝1:1)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到17-3(2.35g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.88(d,j＝4.4hz,0.7h),2.55-2.48(m,1h),2.30(d,j＝4.8hz,0.3h),2.04-1.55(m,10h),1.55-1.37(m,10h),1.37-1.23(m,10h),1.23-0.66(m,10h)。[0711]合成17及18[0712]向17-3(600mg，1.6mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(1.56g，4.8mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(372mg，4mmol)。在120℃搅拌48h之后，将反应混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(5～20％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(750mg)。通过sfc(柱：daicelchiralceloj-h(250mm*30mm，5μm)，条件：0.1％nh3h2oetoh，开始b：30％，结束b：30％)分离差向异构体，得到17(272mg)及18(123mg)。[0713]17：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.80(s,1h),4.36-4.33(m,1h),4.09-4.06(m,1h),2.49(s,1h),2.01-1.98(m,1h),1.77-1.42(m,11h),1.42-1.08(m,13h),1.08-0.80(m,11h),0.77-0.70(m,4h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h42n3[m-2h2o+h]+432，实验值432。sfc99.06％de。[0714]18：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.79(s,1h),4.17-4.13(m,1h),4.02-3.98(m,1h),2.28(s,1h),2.06-1.86(m,2h),1.71-1.42(m,10h),1.42-1.11(m,13h),1.11-0.60(m,11h),0.77-0.70(m,4h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h42n3[m-2h2o+h]+432，实验值432。sfc100％de。[0715]实施例19及20：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5s,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(19)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5s,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(20)[0716][0717]合成19-1[0718]在25℃于n2下向mepph3br(4.28g，12.0mmol)于thf(15ml)中的混合物中添加t-buok(1.34g，12.0mmol)。在50℃搅拌30min之后，添加含19-0(1.4g，4.01mmol)的thf(5ml)。在60℃搅拌3h之后，将反应混合物冷却，倒入冰水中且用etoac(100ml×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到19-1(1.1g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.94-4.61(m,2h),3.45-3.32(m,3h),3.25-3.12(m,2h),2.11-1.97(m,2h),1.87-1.53(m,10h),1.49-0.82(m,14h),0.79-0.65(m,2h),0.57(s,3h)。[0719]合成19-2[0720]在15℃向19-1(600mg，1.73mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(556mg，2.59mmol，80％)。在15℃搅拌1h之后，将反应混合物用饱和nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(50ml，v:v＝1:1)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到19-2(650mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.38(s,3h),3.24-3.14(m,2h),2.88(d,j＝4.4hz,1h),2.55(d,j＝4.4hz,1h),2.49(d,j＝4.8hz,1h),2.31(d,j＝4.8hz,1h),2.09-1.52(m,10h),1.47-0.87(m,14h),0.80(s,1h),0.74-0.64(m,4h)。[0721]合成19及20[0722]向19-2(650mg，1.79mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(1.75g，5.37mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(416mg，4.47mmol)。在130℃搅拌12h之后，将反应混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(0～50％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(750mg)。通过sfc(柱：daicelchiralceloj-h(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％nh3h2oetoh)分离差向异构体，得到20(116.0mg，15.5％)及19(280.6mg，37.4％)。[0723]19：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.36(d,j＝13.6hz,1h),4.08(d,j＝13.6hz,1h),3.38(s,3h),3.18(s,2h),2.48(s,1h),2.13-1.92(m,2h),1.81-1.56(m,9h),1.43(brt,j＝9.6hz,2h),1.29-0.98(m,9h),0.96(s,4h),0.92(s,3h),0.69(brs,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c26h35n3[m-meoh-2h2o+h]+388.2，实验值388.2。sfc96.66％de[0724]20：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.82-7.75(m,1h),4.22-4.09(m,1h),4.06-3.93(m,1h),3.48-3.31(m,3h),3.27-3.11(m,2h),2.35-2.22(m,1h),2.12-1.99(m,2h),1.97-1.83(m,1h),1.81-1.60(m,8h),1.53-1.32(m,2h),1.29-1.14(m,4h),1.09(s,5h),1.05-0.92(m,4h),0.87(s,3h),0.69(brt,j＝7.2hz,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c26h35n3[m-meoh-2h2o+h]+388.2，实验值388.2。[0725]sfc100％de[0726]实施例21：合成1-(2,2-二氟-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)乙基)-1h-吡唑-4-甲腈[0727][0728]合成21-1[0729]向21-0(1g，2.44mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmap(298mg，2.44mmol)及乙酸乙酰酯(622mg，6.10mmol)。在25℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中，搅拌10min，且用dcm(2×30ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到21-1(650mg，59％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.86(s,1h),7.81(s,1h),5.05-4.87(m,2h),2.64-2.57(m,1h),2.34-2.06(m,2h),1.99(s,3h),1.87-1.58(m,10h),1.54(s,3h),1.51-1.30(m,7h),1.15-0.82(m,4h),0.67(s,3h)。[0730]合成21-2[0731]在0℃于n2下向21-1(300mg，0.66mmol)于氯仿(5ml)中的溶液中逐滴添加dast(0.79ml，5.97mmol)。在60℃搅拌12h之后，将反应混合物用饱和nahco3(50ml)淬灭且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩。通过combi-flash(0-30％etoac/pe)纯化残余物，得到21-2(65mg，20％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.59-4.30(m,2h),1.97(s,3h),1.85-1.58(m,12h),1.53(s,3h),1.49-1.28(m,7h),1.14-1.03(m,5h),0.88-0.86(m,3h)[0732]合成21[0733]在15℃向21-2(35mg，0.074mmol)于二恶烷(0.5ml)中的溶液中添加meoh(1ml)及naoh(2.94ml，5m，14.7mmol)。在35℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(20ml)中，搅拌10min，且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。残余物通过闪蒸塔(0～40％etoac/pe)纯化且通过sfc(方法：柱：daicelchiralpakad(250mm*50mm，10μm)；条件：0.1％nh3h2oetoh；开始b：60％；结束b：60％)纯化，得到21(14.4mg，41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.55-4.34(m,2h),2.02-1.96(m,1h),1.86-1.60(m,10h),1.49-1.27(m,9h),1.25(s,3h),1.13-1.05(m,5h),0.87(d,j＝3.2hz,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；msesi计算值c25h35f2n3o[m-h2o+h]+414.2，实验值414.2。[0734]实施例22及23：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲腈(22)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲腈(23)[0735][0736]向7-3(300mg，0.831mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-3-甲腈(154mg，1.66mmol)及cs2co3(1.35g，4.15mmol)。在125℃搅拌12h之后，将混合物用水(100ml)稀释且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层浓缩且通过闪蒸塔(0～25％etoac/pe)纯化，得到差向异构体的混合物(200mg，53％)。通过sfc(柱：daicelchiralpakad(250mm*30mm，10μm；条件：0.1％nh3h2oipa；开始b55％；结束b：55％；流速(ml/min)：80)分离差向异构体，得到22(80.5mg)及23(47.2mg)。吡唑的区域选择性化学通过hmbc指定(吡唑环中与c5相关的h22)。[0737]22：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.58(d,j＝4hz,1h),6.68(d,j＝4hz,1h),4.38-4.35(m,1h),4.13-4.09(m,1h),2.35(s,1h),2.02-1.99(m,1h),1.81-1.60(m,10h),1.55-1.31(m,7h),1.28-1.03(m,11h),0.96-0.91(m,9h)。lc-elsd/ms：纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc100％de。[0738]23：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.53(d,j＝4hz,1h),6.67(d,j＝4hz,1h),4.19-4.16(m,1h),4.05-4.02(m,1h),2.21(s,1h),2.07-2.04(m,1h),1.94-1.58(m,10h),1.55-1.25(m,11h),1.22-1.02(m,10h),0.95-0.87(m,6h)。lc-elsd/ms：纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc100％de。[0739]实施例24及25：合成1-((s)-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(24)及1-((r)-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(25)[0740][0741]合成24-1[0742]在25℃于n2下向mepph3br(5.67g，15.9mmol)于thf(70ml)中的混合物中添加t-buok(1.78mg，15.9mmol)。在55℃搅拌30min之后，在低于55℃下逐份添加含24-0(2.0g，5.31mmol)的thf(30ml)。在55℃搅拌2h之后，在25℃将反应混合物倒入水(300ml)中且用etoac(2×300ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(0-5％etoac/pe)纯化残余物，得到24-1(900mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.69(s,1h),3.55-3.51(q,j＝6.9hz,2h),3.47-3.33(m,2h),2.73-2.65(m,1h),2.06-1.97(m,2h),1.96-1.81(m,3h),1.77-1.72(m,4h),1.58-1.54(m,2h),1.45-1.38(m,4h),1.25-1.18(m,8h),0.90-0.82(m,9h),0.54(s,3h)。[0743]合成24-2[0744]在15℃向24-1(900mg，2.40mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(974mg，85％，4.80mmol)。在15℃搅拌1h之后，用饱和nahco3水溶液(200ml)淬灭混合物。将有机相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到24-2(1.0g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.55-3.51(q,j＝6.9hz,2h),3.47-3.35(m,2h),1.98-1.77(m,4h),1.76-1.66(m,2h),1.64-1.44(m,6h),1.43-1.31(m,7h),1.27-1.17(m,7h),1.16-0.99(m,4h),0.95-0.90(m,3h),0.81-0.74(m,1h),0.71-0.61(m,2h)。[0745]合成24及25[0746]向24-2(1.0g，2.56mmol)dmf(15ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(595mg，6.40mmol)及cs2co3(4.17g，12.8mmol)。在125℃搅拌12h之后，将反应混合物用水(100ml)稀释且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和licl(3×150ml)洗涤，随后浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(700mg)。通过sfc(柱：chiralpakad-350×4.6mmi.d.，3μm移动相：a：co2b：乙醇(0.05％dea)梯度：5％至40％的b2min，且保持40％1.2min，随后5％的b0.8min流速：4ml/min柱温度：35℃abpr：1500psi)分离差向异构体，得到24(284.9mg，40.8％)及25(88.4mg,12.7％)。[0747]24：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.36-4.32(d,j＝13.8hz,1h),4.09-4.05(d,j＝13.8hz,1h),3.53-3.50(q,j＝6.9hz,2h),3.47-3.36(m,2h),2.72(s,1h),2.54(s,1h),2.01-1.99(d,j＝10.8hz,1h),1.96-1.79(m,2h),1.77-1.64(m,4h),1.62-1.46(m,5h),1.45-1.35(m,6h),1.26-1.18(m,6h),1.13-1.08(m,1h),0.96-0.93(d,j＝10.8hz,7h),0.89(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，c27h36n3[m-etoh-2h2o+h]的计算值402.3，实验值402.3。sfc100％de。[0748]25：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.81(s,1h),4.17-4.14(d,j＝13.8hz,1h),4.02-3.99(d,j＝13.8hz,1h),3.55-3.50(q,j＝7.0hz,2h),3.46-3.35(m,2h),2.72(s,1h),2.34(s,1h),2.06(d,1h),1.97-1.79(m,3h),1.73-1.64(m,3h),1.62-1.53(m,3h),1.53-1.34(m,8h),1.27-1.18(m,6h),1.17-1.10(m,2h),1.07(s,3h),0.93(s,3h),0.85(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h36n3[m-etoh-2h2o+h]+402.3，实验值402.3。sfc100％de。[0749]实施例26及27：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-10,13-二甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(26)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-10,13-二甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(27)[0750][0751]合成26-1[0752]在25℃于n2下向mepph3br(2.96g，8.30mmol)于thf(30ml)中的混合物中添加t-buok(931mg，236mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于50℃下逐份添加含26-0(1.0g，2.77mmol)的thf(20ml)。在50℃搅拌2h之后，在25℃将反应混合物倒入水(300ml)中且用etoac(2×300ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(0-5％etoac/pe)纯化残余物，得到26-1(880mg，88.6％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.69(s,1h),2.06-1.98(m,1h),1.93-1.79(m,3h),1.75(s,3h),1.73-1.64(m,3h),1.60-1.49(m,3h),1.48-1.33(m,8h),1.32-1.17(m,6h),1.17-0.99(m,4h),0.97-0.90(m,6h),0.54(s,3h)。[0753]合成26-2[0754]在15℃向26-1(880mg，2.45mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(994mg，85％，4.90mmol)。在15℃搅拌1h之后，通过饱和nahco3水溶液(200ml)淬灭混合物。将有机相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到26-2(900mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.89-2.86(d,j＝4.3hz,1h),2.57-2.53(d,j＝4.3hz,1h),2.51-2.29(m,1h),1.95-1.80(m,5h),1.73-1.64(m,2h),1.63-1.54(m,4h),1.39-1.32(m,9h),1.27-1.20(m,5h),0.97-0.88(m,10h),0.77(s,1h),0.65(s,3h)。[0755]合成26及27[0756]向26-2(900mg，2.40mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(557mg，5.99mmol)及cs2co3(3.87g，11.9mmol)。在125℃搅拌12h之后，将反应混合物用水(100ml)稀释且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和licl(3×150ml)洗涤，随后浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到差向异构体的混合物(740mg，66.0％)。通过sfc(柱：chiralpakad-350×4.6mmi.d.，3μm移动相：a：co2b：乙醇(0.05％dea)梯度：5％至40％的b2min且保持40％1.2min，随后5％的b0.8min流速：4ml/min柱温度：35℃abpr：1500psi)分离差向异构体，得到26(318.7mg)及27(154.0mg)。[0757]26：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.35-4.32(d,j＝13.6hz,1h),4.09-4.05(d,j＝13.8hz,1h),2.52(s,1h),2.05-1.98(m,1h),1.91-1.82(m,2h),1.78-1.63(m,4h),1.57-1.49(m,5h),1.48-1.32(m,10h),1.30-1.19(m,5h),1.16-1.02(m,4h),0.97(s,3h),0.95-0.92(m,5h),0.89(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h41n3[m-2h2o+h]+432.3，实验值432.3。sfc100％de。[0758]27：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.21-4.11(m,1h),4.02-3.98(d,j＝13.8hz,1h),2.30(s,1h),2.06(s,1h),1.97-1.78(m,3h),1.73-1.63(m,3h),1.55(s,3h),1.52-1.33(m,12h),1.32-1.18(m,6h),1.08(s,3h),0.97-0.91(m,6h),0.85(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h41n3[m-2h2o+h]+432.3，实验值432.3。[0759]实施例28：合成1-((3-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)氧杂环丁-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈[0760][0761]合成28-1[0762]在0℃向nah(2.75g，60％，68.8mmol)于thf(60ml)中的悬浮液中逐滴添加(eto)2p(o)ch2cooet(15.4g，68.8mmol)。在20℃搅拌10min之后，在20℃逐滴添加28-0(10g，34.4mmol，报导于专利'wo2014/169833,2014,a1')于thf(20ml)中的溶液。在70℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入nh4cl水溶液(200ml，10％于水中)中且用etoac(200ml)萃取。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到28-1(12g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.52(t,j＝2.4hz,1h),4.15(q,j＝7.2hz,2h),2.90-2.75(m,2h),1.95-1.60(m,5h),1.50-1.25(m,18h),1.20-1.05(m,4h),0.82(s,3h)。[0763]合成28-2[0764]于n2下向28-1(12g，33.2mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加pd/c(2g，干燥，10％)。在40℃于h2(40psi)下搅拌24h之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤，随后用thf(3×50ml)洗涤。浓缩合并的滤液，得到28-2(11.7g，97.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.11(q,j＝6.8hz,2h),2.35(dd,j＝5.2,14.4hz,1h),2.10(dd,j＝10.0,14.8hz,1h),2.00-1.75(m,6h),1.70-1.50(m,3h),1.50-1.35(m,6h),1.35-1.25(m,10h),1.20-0.95(m,6h),0.59(s,3h)。[0765]合成28-3[0766]在-70℃向i-pr2nh(1.66g，16.5mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加buli(6.6ml，2.5m于己烷中，16.5mmol)。经15min升温至0℃，随后冷却至-70℃之后，添加28-2(2g，5.5mmol)于thf(10ml)中的溶液。在-70℃搅拌1h之后，添加clcooet(1.79g，16.5mmol)于thf中的溶液。在-70℃下搅拌1h之后，将反应混合物用nh4cl(20ml，10％)淬灭且用etoac(2×20ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到28-3(2.7g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.25-4.05(m,4h),3.29(d,j＝11.2hz,1h),2.25-2.15(m,1h),2.00-1.75(m,4h),1.70-1.35(m,12h),1.35-1.20(m,10h),1.20-0.95(m,7h),0.70(s,3h)。[0767]合成28-4[0768]在0℃向t-buok(4.85g，31.0mmol)于thf(20ml)中的悬浮液中添加28-3(2.25g，5.17mmol)于thf(20ml)中的溶液。在15℃搅拌1h之后，在0℃添加bomcl(3.47g，31.0mmol)。在0℃搅拌1h之后，将反应混合物倒入nh4cl(100ml，饱和)中且用etoac(100ml)萃取。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到28-4(8.5g)，其含有一些2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-((苯甲氧基)甲氧基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-((苯甲氧基)甲基)丙二酸二乙酯。[0769]合成28-5[0770]在0℃向lialh4(1.96g，51.7mmol)于thf(80ml)中的悬浮液中逐滴添加含28-4(5.17mmol混合物)的thf(20ml)。在0℃搅拌1h之后，用水/thf(2ml/100ml)，接着用naoh(2ml，10％)及水(6ml)淬灭反应混合物。过滤混合物，且用thf(3×50ml)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩至100ml，且添加hcl(2m，10ml)。在50℃搅拌1h之后，将反应混合物用nahco3(50ml，饱和)稀释且用etoac(100ml)萃取。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(30～80％etoac/pe)纯化残余物，得到28-5(1g，上文两个步骤后41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.45-7.30(m,5h),4.50(s,2h),3.95-3.55(m,6h),2.80-2.70(br,1h),2.70-2.60(br,1h),1.95-1.70(m,4h),1.70-1.50(m,5h),1.50-1.20(m,13h),1.15-0.90(m,6h),0.73(s,3h)。[0771]合成28-6[0772]在0℃向28-5(1g，2.12mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加buli(1.01ml，2.5m于己烷中，2.54mmol)。在0℃搅拌10min之后，添加tscl(484mg，2.54mmol)于thf(5ml)中的溶液。在0℃搅拌1h之后，在0℃添加buli(1.01ml，2.5m于己烷中，2.54mmol)。在15℃搅拌2h之后，将反应混合物用nh4cl(20ml，饱和)淬灭且用etoac(2×30ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤，且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到28-6(650mg，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.45-7.30(m,5h),4.83(d,j＝6.4hz,1h),4.60(d,j＝12.0hz,1h),4.55-4.50(m,2h),4.44(d,j＝5.6hz,1h),4.23(d,j＝6.4hz,1h),3.89(d,j＝9.2hz,1h),3.66(d,j＝9.2hz,1h),2.20-2.10(m,1h),2.00-1.60(m,8h),1.50-1.30(m,7h),1.30-0.95(m,12h),0.52(s,3h)。[0773]合成28-7[0774]在n2下向28-6(650mg，1.43mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加pd/c(0.5g，10％，湿润)。在20℃于h2(20psi)下搅拌20h之后，过滤反应混合物，且用thf(20ml)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩且通过闪蒸塔(40～70％etoac/pe)纯化，得到28-7(380mg，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.85(d,j＝6.8hz,1h),4.54(d,j＝5.6hz,1h),4.46(d,j＝5.6hz,1h),4.24(d,j＝6.4hz,1h),4.08(dd,j＝4.0,10.8hz,1h),3.82(d,j＝10.0hz,1h),2.20-2.10(m,1h),2.00-1.65(m,10h),1.55-1.00(m,18h),0.53(s,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％，msesi计算值c23h37o2[m+h-h2o]+345.3，实验值345.3。[0775]合成28-8[0776]向28-7(185mg，0.51mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加n-me-im(41.8mg，0.51mmol)、tea(258mg，2.55mmol)及tscl(194mg，1.02mmol)。在15℃搅拌16h之后，将反应混合物用水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(0～25％etoac于pe/dcm(1:1)中)纯化残余物，得到28-8(200mg，76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),4.82(d,j＝6.8hz,1h),4.50-4.40(m,2h),4.22(d,j＝9.6hz,1h),4.18(d,j＝6.0hz,1h),4.11(d,j＝6.8hz,1h),2.46(s,3h),2.10-2.00(m,1h),1.95-1.55(m,8h),1.50-0.90(m,19h),0.47(s,3h)。[0777]合成28[0778]向28-8(200mg，0.39mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加4-氰基-吡唑(72mg，0.77mmol)、ki(64.2mg，0.38mmol)及k2co3(108mg，0.77mmol)。在80℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(30ml)中且过滤。将残余物通过闪蒸塔(20～50％etoac/pe)纯化，溶解于mecn(30ml)/水(30ml)中且冻干，得到28(135.7mg，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.83(s,1h),4.96(d,j＝6.8hz,1h),4.70-4.60(m,2h),4.53(d,j＝6.4hz,1h),4.47(d,j＝7.2hz,1h),4.35(d,j＝14.0hz,1h),2.10-2.00(m,1h),2.00-1.65(m,8h),1.55-0.95(m,19h),0.69(s,3h)。lc-elsd/ms纯度》99％，msesi计算值c27h40n3o2[m+h]+438.3，实验值438.3。[0779]实施例29及30：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(29及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(30)[0780][0781]合成29.2[0782]在15℃向mepph3br(12.2g，34.0mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加t-buok(2.88g，25.8mmol)。在15℃搅拌1h之后，添加含29.1(3g，8.60mmol)的thf(20ml)。在45℃搅拌3h之后，将混合物用饱和nh4cl(50ml)处理且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～40％etoac/pe)纯化残余物，得到29.2(4.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.83(s,1h),4.45(s,1h),3.47-3.31(m,5h),2.61(s,1h),2.05-2.02(m,1h),1.91-1.77(m,4h),1.74(s,3h),1.68-1.52(m,5h),1.49-1.31(m,7h),1.28-1.04(m,7h),0.59-0.50(m,3h)。[0783]合成29.3[0784]在15℃向29.2(500mg，1.44mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(461mg，2.15mmol，85％)。搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(50ml，v:v＝1:1)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到29.3(520mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh＝3.46-3.32(m,8h),2.88(d,j＝4.4hz,1h),2.55(d,j＝4.4hz,1h),2.51-2.47(m,1h),2.31(d,j＝5.2hz,1h),2.04-1.98(m,1h),1.95-1.53(m,8h),1.50-1.29(m,8h),1.28-0.98(m,5h),0.82-0.78(m,1h),0.68(s,3h)。[0785]合成29.4[0786]在15℃于n2下向29.3(520mg，1.43mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(1.39g，4.29mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(332mg，3.57mmol)。在130℃搅拌12h之后，将混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(0～50％etoac/pe)纯化残余物，得到29.4(650mg)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c26h35n3[m-2h2o-ch3oh+h]+388.3，实验值388.3。[0787]分离29及30[0788]通过sfc(柱：chiralcelod-350i.d.，3μm；移动相：a：co2b：乙醇(0.05％dea)；梯度：5％至40％的b2min且保持40％1.2min，随后5％的b0.8min；流速：4ml/min)分离29.4，得到30(73mg，18.2％)及29(189.9mg，47.3％)。[0789]29：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh＝7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.36(d,j＝13.6hz,1h),4.08(d,j＝13.6hz,1h),3.46-3.33(m,5h),2.59(s,1h),2.52(s,1h),2.01(brd,j＝12.0hz,1h),1.87-1.57(m,9h),1.52-1.31(m,7h),1.29-1.04(m,7h),0.96(s,3h),0.91(s,3h)lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c26h35n3[m-2h2o-ch3oh+h]+388.3，实验值388.3。[0790]30：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh＝7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.17(d,j＝13.6hz,1h),4.01(d,j＝13.6hz,1h),3.48-3.32(m,5h),2.60(s,1h),2.32(s,1h),2.06(brd,j＝13.6hz,1h),1.98-1.60(m,9h),1.51-1.24(m,9h),1.08(s,8h),0.87(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c26h35n3[m-2h2o-ch3oh+h]+388.3，实验值388.3。[0791]实施例31：合成1-(1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-基)乙酮(31)[0792][0793]合成31.1[0794]在0℃向21.0(2g，4.88mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.30g，12.2mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(2.57g，9.76mmol)。在15℃搅拌5小时之后，将反应混合物用水(60ml)淬灭且用dcm(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(10～20％etoac/pe)纯化残余物，得到31.1(2.5g，98.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.87(s,1h),7.82(s,1h),5.10-4.97(m,1h),4.96-4.84(m,1h),2.72-2.60(m,1h),2.28-2.17(m,1h),2.09-2.02(m,1h),1.87-1.67(m,7h),1.46-1.40(m,4h),1.29-1.26(m,3h),1.24(s,4h),1.16-1.07(m,3h),0.88(s,11h),0.68(s,3h),0.09(s,6h)。[0795]合成31.2[0796]在-60℃向31.1(200mg，0.381mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加memgbr(1.27ml，3.81mmol，3.0m)。在25℃搅拌2h之后，将混合物添加至nh4cl(20ml)中且用etoac(2×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到31.2(120mg，56.6％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.94-7.93(m,1h),7.92-7.90(m,1h),4.41-4.30(m,1h),4.08-4.00(m,1h),2.68-2.62(m,1h),2.45-2.44(m,3h),2.28-2.17(m,1h),2.11-2.02(m,2h),1.81-1.74(m,8h),1.44(s,3h),1.24(s,6h),1.15-1.06(m,6h),1.01-0.93(m,4h),0.88(s,9h),0.70-0.68(m,3h),0.09(s,6h),0.10-0.09(m,1h)。[0797]合成31[0798]在25℃于n2下向31.2(120mg，0.215mmol)于thf(2ml)中的溶液中一次性添加hf(21.4mg，1.07mmol，1.1g/ml)。在25℃搅拌16h之后，将混合物添加至nh4cl(10ml)中且用etoac(2×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过hplc(welchxtimatec18150×25mm，5μm；条件：水(0.04％nh3h2o)-acn；梯度：50％至80％的b8.5min且保持100％2min；流速：30ml/min；进样量：6)纯化残余物，得到31(3.8mg，3.99％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.97-7.95(m,1h),7.95-7.93(m,1h),4.38-4.31(m,1h),4.06-4.01(m,1h),3.08-3.05(m,1h),2.46(s,3h),2.08-2.02(m,1h),1.87-1.73(m,5h),1.70-1.61(m,4h),1.47-1.35(m,8h),1.27(s,5h),1.14-1.04(m,5h),1.00(s,3h),0.93(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，c27h42n2o3[m+h]+的计算值443.3，实验值443.3。[0799]实施例32及33：合成1-((r)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(32)及1-[(2s)-2-[(1s,3as,3br,5ar,7r,9as,9br,11as)-7-羟基-7-(甲氧基甲基)-11a-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-1-基]-2-甲氧基丙基]-1h-吡唑-4-甲腈(33)[0800][0801]合成32.1[0802]在0℃向29.2(4g，11.5mmol)及2,6-二甲基吡啶(6.14g，57.4mmol)于dcm(150ml)中的溶液中添加tbsotf(12.1g，46.0mmol)。在25℃搅拌16h之后，将混合物用dcm(150ml)稀释且用水(300ml)洗涤。将有机相分离，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到32.1(6g)，其直接用于下一步骤。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.85(s,1h),4.70(s,1h),3.42-3.29(m,5h),2.11-2.05(m,1h),1.89-1.79(m,5h),1.72-1.56(m,8h),1.49-0.99(m,16h),0.95-0.88(m,6h),0.57(s,3h),0.08-0.05(m,6h)。[0803]合成32.2[0804]向32.1(3g，6.51mmol)于dcm(150ml)中的溶液中添加m-cpba(1.96g，9.76mmol，85％)。在25℃搅拌2h之后，将反应混合物用nahco3(150ml，饱和)淬灭且用dcm(2×80ml)萃取。将合并的有机相用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到32.2(2.3g)。[0805]合成32.3及32.4[0806]在25℃向32.2(2.3g，4.82mmol)于dmf(50ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(1.34g，14.4mmol)及cs2co3(4.69g，14.4mmol)。在140℃搅拌8h之后，将混合物用水(100ml)稀释且用etoac(2×60ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0％-30％etoac/pe)纯化残余物，得到32.4(1.3g，47.4％)及32.3(680mg，24.8％)。[0807]32.3：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.23-4.13(m,1h),4.05-3.90(m,1h),3.43-3.26(m,5h),2.29(s,1h),2.10-2.05(m,1h),1.98-1.62(m,8h),1.57-1.27(m,7h),1.23-0.97(m,10h),0.94-0.81(m,13h),0.06(s,6h)。[0808]32.4：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.36(d,j＝14.0hz,1h),4.10-4.05(m,1h),3.41-3.29(m,5h),2.50(s,1h),1.83-1.59(m,9h),1.53-1.27(m,7h),1.24-1.01(m,8h),1.00-0.90(m,6h),0.85(s,9h),0.06(s,6h)。[0809]合成32.5[0810]在25℃于n2下向32.3(680mg，1.19mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加nah(71.1mg，1.78mmol，60％于油中)。在25℃搅拌30min之后，添加mei(337mg，2.38mmol)。在25℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(50ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到32.5(600mg)。[0811]合成32[0812]向32.5(1.3g，2.22mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(22.2ml，22.2mmol，1m于thf中)。在80℃搅拌16h之后，将反应混合物用nh4cl(50ml，饱和)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-50％etoac/pe)纯化残余物，得到32(301.8mg，28.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.75(s,1h),4.33-4.12(m,2h),3.45-3.32(m,5h),3.18(s,3h),2.57(s,1h),1.98-1.91(m,1h),1.85-1.59(m,9h),1.50-1.22(m,8h),1.18-1.00(m,9h),0.85(s,3h)。lcms30-90ab_2min_e，纯度≥99％，msesi计算值c27h38n3o[m+h-meoh-h2o]+420.3，实验值420.2。[0813]合成32.6[0814]在25℃于n2下向32.4(1.3g，2.28mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加nah(136mg，3.42mmol，60％于油中)。搅拌30min之后，在25℃添加mei(647mg，4.56mmol)。在25℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(50ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到32.6(1.2g)。[0815]合成33[0816]向32.6(600mg，1.02mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加tbaf(5.10ml，5.10mmol，1m于thf中)。在80℃搅拌16h之后，将反应混合物用nh4cl(50ml，饱和)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-50％etoac/pe)纯化残余物，得到33(144.7mg，30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.24(s,2h),3.45-3.34(m,5h),3.13(s,3h),2.59(s,1h),2.09-1.99(m,1h),1.86-1.59(m,9h),1.49-1.19(m,9h),1.13-0.98(m,8h),0.81(s,3h)。lcms纯度≥99％，msesi计算值c27h38n3o[m+h-meoh-h2o]+420.3，实验值420.2。[0817]实施例34及35：合成1-((s)-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-2-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(34)及1-((r)-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-2-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(35)[0818][0819]合成34.1[0820]在25℃向34.0(100g，364mmol)于dcm(1000ml)中的溶液中添加咪唑(49.5g，728mmol)及tbscl(109g，728mmol)。在25℃搅拌2h之后，将混合物倒入水(500ml)中且用dcm(2×500ml)萃取。将合并的有机相用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。在25℃自pe(200ml)湿磨残余物，得到34.1(83g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.82(s,1h),3.56(t,j＝8.3hz,1h),2.50-2.36(m,2h),2.32-2.19(m,3h),2.14-2.04(m,1h),1.94-1.74(m,3h),1.59-1.21(m,6h),1.07-0.90(m,4h),0.88(s,9h),0.84-0.78(m,1h),0.76(s,3h),0.00(d,j＝2.8hz,6h)。[0821]合成34.2[0822]在-70℃于n2下向34.1(50g，128mmol)于thf(300ml)中的溶液中添加lihmds(128ml，1m于thf中，128mmol)。在-70℃搅拌30min之后，于n2下添加hmpa(22.9g，22.4ml，128mmol)。在-70℃搅拌30min之后，于n2下添加eti(199g，102ml，128mmol)。在20℃搅拌1h之后，将混合物冷却且在40℃减压浓缩。将残余物倒入nh4cl(500ml)中，搅拌20min，且用etoac(3×400ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～1％etoac/pe)纯化残余物，得到34.2(40g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.79(s,1h),5.72(s,1h),3.57(t,j＝8.3hz,1h),2.48-2.39(m,1h),2.34-2.06(m,4h),1.96-1.61(m,3h),1.26(brd,j＝1.8hz,9h),1.07-0.98(m,2h),0.93(brt,j＝7.5hz,4h),0.88(s,10h),0.76(s,3h),0.01(d,j＝2.8hz,6h)。[0823]合成34.3[0824]向34.2(20g，47.9mmol)于thf(200ml)中的混合物中添加pd/c(2g，10％)。将混合物真空脱气且用h2净化三次。在25℃于h2(15psi)下搅拌24h之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且用thf(3×500ml)洗涤。浓缩滤液，得到34.3(18g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.61-3.52(m,1h),2.67-2.55(m,1h),2.34-2.05(m,4h),1.94-1.62(m,4h),1.58-0.92(m,14h),0.92-0.85(m,13h),0.73(d,j＝3.8hz,3h),0.00(dd,j＝3.0,4.4hz,6h)。[0825]合成34.4[0826]在0℃于n2下向bht(60g，272mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中逐滴缓慢添加三甲基铝(68ml，2m于甲苯中，136mmol)。在0℃搅拌1h之后，mad溶液不经进一步纯化即直接使用。在-70℃于n2下向mad(64.8g于甲苯中，135mmol)溶液逐滴添加34.3(19g，45.3mmol)于dcm(200ml)中的溶液。在-70℃于n2下搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加memgbr(30.2ml，3m于乙醚中，90.6mmol)。搅拌2h之后，在10℃将反应混合物缓慢倒入柠檬酸水溶液(500ml，饱和)中，且用dcm(2×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～5％etoac/pe)纯化残余物，得到34.4(11g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.54(t,j＝8.3hz,1h),2.03-1.94(m,1h),1.91-1.61(m,6h),1.58-1.36(m,5h),1.32-1.13(m,6h),1.12-0.89(m,11h),0.87(s,11h),0.70(d,j＝2.3hz,3h),0.00(t,j＝2.6hz,6h)。[0827]合成34.5及34.5a[0828]在15℃向34.4(11g，25.3mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf.3h2o(126ml，1m，126mmol)。在55℃搅拌12h之后，将混合物倒入水(200ml)中且用etoac(2×200ml)萃取。将有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(10-15％etoac/pe)纯化残余物，得到34.5a(3.8g)及34.5(4.7g)。[0829]34.5a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.63(brt,j＝8.3hz,1h),2.11-1.98(m,2h),1.84-1.73(m,3h),1.61-1.54(m,2h),1.48-1.33(m,3h),1.32-1.12(m,6h),1.06(s,6h),1.02-0.82(m,8h),0.74(s,4h),0.67-0.58(m,1h)。[0830]34.5：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.64(t,j＝8.6hz,1h),2.12-1.92(m,3h),1.85-1.54(m,4h),1.52-1.36(m,6h),1.32-1.16(m,5h),1.09(s,4h),1.06(brs,4h),0.95-0.81(m,6h),0.73(s,3h)。[0831]合成34.6[0832]在25℃向34.5(4.7g，14.6mmol)于dcm(50ml)中的混合物中添加dmp(12.3g，29.2mmol)。在25℃下搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(20ml，v/v＝1/1)淬灭，且用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(20ml，v/v＝1/1)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到34.6(3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.43(dd,j＝8.3,19.3hz,1h),2.14-1.59(m,9h),1.57-1.40(m,5h),1.38-1.12(m,8h),1.10(s,3h),1.08-1.02(m,1h),0.95-0.88(m,1h),0.90(d,j＝4.8hz,3h),0.86(s,3h)。[0833]合成34.7[0834]向pph3etbr(10.4g，28.2mmol)于thf(90ml)中的悬浮液中添加t-buok(3.16g，28.2mmol)。在40℃搅拌30min之后，在40℃将34.6(3g，9.41mmol)于thf(10ml)中的溶液添加至反应物中。在40℃搅拌12h之后，将混合物倒入nh4cl(100ml，饱和)中且用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0-5％etoac/pe)纯化残余物，得到34.7(5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.10(tq,j＝1.9,7.2hz,1h),2.40-2.10(m,3h),2.01-1.93(m,1h),1.82(brd,j＝6.5hz,2h),1.65(td,j＝2.0,7.1hz,9h),1.55-1.37(m,5h),1.22-1.12(m,4h),1.09(s,5h),0.90(d,j＝5.5hz,4h),0.87(s,4h)。[0835]合成34.8[0836]于n2下向34.7(5g，15.1mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(7.30g，30.2mmol)。在50℃于n2下搅拌2h之后，将混合物冷却至0℃且在15℃依序用etoh(12.8ml，226mmol)、naoh(45.2ml，5m，226mmol)及h2o2(22.6ml，10m，226mmol)逐滴处理。在50℃搅拌2h之后，将混合物冷却，倒入h2o(500ml)中且用etoac(2×500ml)萃取。通过碘化钾淀粉试纸检查有机层以确认过量h2o2被破坏(未变成蓝色)。将合并的有机相用na2s2o3水溶液(2×800ml，饱和)及盐水(800ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到34.8(1.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.75-3.65(m,1h),2.00-1.78(m,6h),1.77-1.68(m,2h),1.60-1.25(m,13h),1.22(d,j＝6.3hz,4h),1.09(s,5h),0.94-0.80(m,6h),0.66(s,3h)。[0837]合成34.9[0838]在25℃向34.8(1.7g，4.87mmol)于dcm(50ml)中的混合物中添加dmp(4.13g，9.74mmol)。在25℃搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(80ml，v/v＝1/1)淬灭且用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(20ml，v/v＝1/1)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到34.9(1.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.59-2.47(m,2h),2.28-2.15(m,1h),2.11(s,3h),2.05-1.92(m,3h),1.85-1.80(m,2h),1.76-1.66(m,1h),1.50.1.38(m,5h),1.35-1.16(m,6h),1.10(s,3h),1.08-1.01(m,2h),1.08-1.01(m,2h),0.90(brd,j＝4.8hz,5h),0.60(s,3h)。[0839]合成34.10[0840]在25℃于n2下向mepph3br(5.10g，14.3mmol)于thf(45ml)中的混合物中添加t-buok(1.60g，14.3mmol)。在25℃搅拌30min之后，在25℃添加含34.9(500mg，1.44mmol)的thf(5ml)。在60℃搅拌3h之后，将反应混合物冷却，倒入nh4cl(50ml)中，且用etoac(2×50ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到34.10(450mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.85(s,1h),4.70(s,1h),2.08-1.93(m,2h),1.89-1.80(m,3h),1.76(s,4h),1.73-1.60(m,2h),1.55(s,2h),1.52-1.36(m,4h),1.29(brs,3h),1.10(s,4h),1.08-0.98(m,3h),0.90(brd,j＝5.0hz,6h),0.57(s,3h)。[0841]合成34.11[0842]在15℃向34.10(350mg，1.01mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(409mg，85％，2.02mmol)。在15℃搅拌1h之后，通过nahco3水溶液(50ml，饱和)淬灭混合物。将dcm相分离且用nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到34.11(400mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.92-2.53(m,2h),2.50.2.27(m,1h),2.08-1.69(m,2h),1.35(s,11h),1.25(brs,7h),1.10(s,5h),0.89(brd,j＝4.8hz,7h),0.82-0.77(m,1h),0.80(s,1h),0.73-0.65(m,3h)。[0843]合成34及35[0844]向34.11(400mg，1.10mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加cs2co3(1.07mg，3.30mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(204mg，2.20mmol)。在130℃搅拌12h之后，将混合物添加至nh4cl(50ml，饱和)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～50％etoac/pe)纯化残余物，得到产物(450mg)，通过sfc(柱：daicelchiralcelod-h(250mm×30mm，5μm)；条件：0.1％nh3h2oetoh；开始b：30％；结束b：30％)纯化，得到34(135.6mg，19.5％，rt＝3.132min)及35(23.8mg，47.6％，rt＝3.383min)。[0845]34：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.35(d,j＝13.8hz,1h),4.08(d,j＝13.8hz,1h),2.54(s,1h),2.07-1.89(m,2h),1.84-1.79(m,2h),1.78-1.71(m,3h),1.68-1.60(m,2h),1.51-1.38(m,4h),1.34-1.15(m,7h),1.09(s,4h),1.08-1.03(m,3h),0.97(s,3h),0.92(s,3h),0.89(brd,j＝4.0hz,5h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc99％de。[0846]35：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.19-4.12(m,1h),4.04-3.97(m,1h),2.29(s,1h),2.08(brd,j＝12.3hz,1h),1.99-1.89(m,2h),1.82(brd,j＝6.8hz,2h),1.76-1.60(m,5h),1.52-1.38(m,4h),1.32-1.18(m,6h),1.10(d,j＝3.3hz,10h),0.93-0.84(m,8h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h40n3[m-2h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc97％de。[0847]实施例36及37：合成1-((s)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(36)及1-((r)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(37)[0848][0849]合成36.1[0850]在0℃于n2下向2,6-二叔丁基-4-甲苯酚(24g，108mmol)于甲苯(30ml)中的溶液中逐滴添加alme3(2m于甲苯中，27ml，54mmol)。在25℃搅拌1h之后，在-60℃向mad(54mmol于30ml甲苯中)溶液逐滴添加36.0(5g，18.2mmol)于甲苯(20ml)中的溶液。在-60℃于n2下搅拌1h之后，在-60℃逐滴添加n-prmgbr(27.3ml，54.6mmol，2m于thf中)。在-60℃再搅拌4h之后，在10℃将反应混合物倒入柠檬酸水溶液(100ml，饱和)中且用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(pe/etoac＝0-20％)纯化残余物，得到36.1(3.83g，66.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.49-2.37(m,1h),2.31-1.98(m,2h),1.97-1.87(m,1h),1.86-1.73(m,4h),1.72-1.60(m,2h),1.55-1.45(m,5h),1.45-1.27(m,10h),1.27-1.00(m,4h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.87(s,3h)。[0851]合成36.2[0852]在15℃于n2下向etpph3br(26.5g，71.4mmol)于thf(50ml)中的混合物中添加t-buok(8.01g，71.4mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于40℃下逐份添加36.1(3.8g，11.9mmol)。在40℃搅拌1h之后，在15℃将反应混合物用10％nh4cl水溶液(100ml)淬灭且用etoac(500ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过在回流下用meoh/h2o(1:1，300ml)湿磨来纯化残余物，得到36.2(4.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.10(d,j＝7.2hz,1h),2.41-2.09(m,4h),1.78-1.71(m,3h),1.66-1.63(m,3h),1.56-1.51(m,3h),1.50-1.42(m,3h),1.37-1.29(m,6h),1.21-1.00(m,6h),0.93(t,j＝7.28hz,3h),0.87(s,3h)。[0853]合成36.3[0854]在15℃向36.2(4.5g，13.6mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(9.95g，40.8mmol)。在40℃搅拌1h之后，依序在15℃用etoh(7.9ml，135mmol)、在-10℃用naoh(27ml，5m，135mmol)且逐滴用h2o2(13.5ml，10m，135mmol)处理混合物。在80℃搅拌1h之后，将反应物用饱和na2s2o3(50ml)淬灭，搅拌30min且用etoac(100ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(pe/etoac＝10至20％)纯化残余物，得到36.3(3.2g，67.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.74-3.66(m,1h),1.85-1.60(m,10h),1.49-1.29(m,13h),1.22(d,j＝6hz,3h),1.16-1.00(m,7h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.66(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c23h40o2[m+h-2h2o]+313.3，实验值313.3。[0855]合成36.4[0856]在25℃向36.3(3.1g，8.89mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)(7.5g，17.7mmol)。在25℃搅拌10min之后，在25℃通过nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，375ml)淬灭混合物。将有机相分离且用nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，375ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到36.4(4g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.40(d,j＝12.80hz,1h),2.11(s,3h),1.93-1.81(m,4h),1.72-1.63(m,8h),1.50-1.41(m,8h),1.13-1.02(m,6h),0.94-0.91(m,3h),0.62(s,3h)。[0857]合成36.5[0858]在15℃于n2下向mepph3br(12.3g，34.5mmol)于thf(50ml)中的混合物中添加t-buok(3.87g，34.5mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于50℃下逐份添加36.4(4g，11.5mmol)。在50℃搅拌1h之后，在15℃将反应混合物用10％nh4cl水溶液(100ml)淬灭且用etoac(200ml)萃取。合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(pe/etoac＝0至5％)纯化残余物，得到36.5(600mg，15.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.69(s,1h)2.04-1.99(m,2h),1.86-1.76(m,3h),1.75(s,3h),1.74-1.57(m,6h),1.56-1.50(m,2h),1.49-1.28(m,10h),1.23-0.97(m,6h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.56(s,3h)。[0859]合成36.6[0860]在0℃向36.5(1.7g，4.93mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.57g，14.7mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tbsotf(1.56g，5.91mmol)。在25℃搅拌16h之后，将混合物倒入水(20ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(100％的pe)纯化残余物，得到36.6(2g，88.4％)。[0861]合成36.7[0862]在25℃向36.6(2g，4.35mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加m-cpba(1.31g，6.52mmol，85％)。在25℃搅拌2h之后，将混合物倒入nahco3水溶液(100ml，饱和)中且用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到36.7(1.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.96-2.86(m,0.7h),2.62-2.54(m,0.7h),2.52-2.48(m,0.3h),2.52-2.47(m,0.3h),2.34-2.29(m,1h),2.10-1.91(m,2h),1.81-1.58(m,7h),1.52-1.34(m,11h),1.32-0.96(m,13h),0.86(d,j＝1.2hz,9h),0.83-0.75(m,1h),0.68(s,2h),0.07(s,6h)。[0863]合成36.8及36.8a[0864]向36.7(900mg，1.89mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(1.48g，5.67mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(527mg，5.67mmol)。在130℃搅拌16h之后，将混合物添加至nh4cl(100ml，饱和)中且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到产物(780mg)。通过闪蒸塔(0-10％etoac/pe)纯化残余物，得到36.8(350mg)及36.8a(230mg)。[0865]36.8：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.84-7.80(m,1h),4.37(d,j＝13.6hz,1h),4.09(d,j＝13.6hz,1h),2.48(s,1h),2.08-1.96(m,1h),1.83-1.58(m,8h),1.49-1.21(m,16h),1.20-1.01(m,6h),0.96(s,3h),0.92(s,3h),0.86(s,14h),0.07(s,6h)。[0866]36.8a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.89(s,1h),4.22-4.11(m,1h),4.06-3.95(m,1h),2.26(s,1h),2.14-2.02(m,1h),1.95-1.87(m,1h),1.81-1.61(m,7h),1.50-1.24(m,18h),1.20-0.99(m,10h),0.91-0.87(m,9h),0.07(d,j＝1.2hz,6h)。[0867]合成36.9[0868]在0℃于n2下向36.8(350mg，0.6162mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(123mg，3.08mmol，60％)。搅拌0.5h之后，在25℃将mei(874mg，6.16mmol)添加至反应混合物中。在25℃再搅拌16h之后，将反应混合物通过氨(1ml)淬灭，倒入水(50ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到36.9(350mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.91(s,1h),7.75(s,1h),4.34-4.18(m,2h),3.18(s,3h),2.00-1.93(m,1h),1.83-1.58(m,11h),1.48-1.25(m,19h),1.22-0.97(m,15h),0.86(s,22h),0.07(s,6h)。[0869]合成36.9a[0870]在0℃于n2下向36.8a(230mg，0.4049mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(80.6mg，2.02mmol，60％)。搅拌0.5h之后，在25℃将mei(573mg，4.04mmol)添加至反应混合物中。在25℃再搅拌16h之后，将反应混合物通过氨(1ml)淬灭，倒入水(50ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到36.9a(230mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.90(s,1h),4.35-4.03(m,3h),3.21-3.05(m,3h),2.11-1.94(m,3h),1.80-1.61(m,11h),1.47-1.27(m,18h),1.21-0.98(m,18h),0.86-0.73(m,16h),0.07(brs,6h)[0871]合成36[0872]向36.9(350mg，0.5993mmol)于thf(3.5ml)中的溶液中添加tbaf(5.99ml，5.99mmol，1m于thf中)。在80℃搅拌16h之后，将反应混合物用nh4cl溶液(30ml，饱和)淬灭且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩成产物(120mg)。通过sfc(柱：daicelchiralpakad-h(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％nh3h2oipa；开始b35结束b35；流速(ml/min)60)纯化产物(130mg，0.2779mmol)，得到36(95.4mg，73.9％，rt＝1.459min)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.99-7.86(m,1h),7.80-7.67(m,1h),4.35-4.13(m,2h),3.25-3.12(m,3h),1.95(brd,j＝12.8hz,1h),1.83-1.57(m,9h),1.49-1.23(m,12h),1.07(s,10h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.85(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h41n3[m-ch3oh-h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc99％de。[0873]合成37[0874]向36.9a(230mg，0.3938mmol)于thf(2.3ml)中的溶液中添加tbaf(1.96ml，1.96mmol，1m于thf中)。在80℃搅拌16h之后，将反应混合物用nh4cl溶液(30ml，饱和)淬灭且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到产物(50mg)。通过sfc(柱：daicelchiralpakad-h(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％nh3h2oipa；开始b35结束b35；流速(ml/min)60)纯化产物，得到37(39.2mg，78.5％，rt＝1.703min)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.24(s,2h),3.14(s,3h),2.04(brd,j＝12.4hz,1h),1.84-1.59(m,9h),1.49-1.05(m,18h),1.02(s,4h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.82(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h41n3[m-ch3oh-h2o+h]+418.3，实验值418.3。sfc99％de。[0875]实施例38：合成1-(2,2-二氟-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(38)[0876][0877]合成38.1[0878]在25℃向38.0(1.70g，4.87mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加hbr(196mg，974μmol，40％于水中)及br2(934mg，5.84mmol)。在25℃搅拌2h之后，将混合物通过nahco3(10ml，饱和水溶液)淬灭，用水(20ml)处理且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到38.1(2.1g)，其直接用于下一步骤。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.96-3.86(m,2h),3.43-3.34(m,6h),2.85-2.76(m,1h),2.62(s,1h),2.22-2.11(m,1h),1.95-1.87(m,1h),1.86-1.67(m,7h),1.58-1.33(m,9h),1.21-0.97(m,4h),0.63(s,3h)。[0879]合成38.2[0880]向38.1(2.1g，4.91mmol)于丙酮(30ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(685mg，7.36mmol)及k2co3(2.02g，14.7mmol)。在15℃搅拌12h之后，将混合物用水(30ml)处理且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～50％etoac/pe)纯化残余物，得到38.2(1.6g，74.4％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.85(s,1h),7.81(s,1h),5.05-4.86(m,2h),3.44-3.38(m,5h),2.67-2.56(m,2h),2.25-2.14(m,1h),2.07-2.02(m,1h),1.87-1.72(m,6h),1.67-1.59(m,2h),1.53-1.34(m,8h),1.31-1.26(m,2h),1.18-1.05(m,3h),0.67(s,3h)。[0881]合成38.3[0882]向38.2(1.6g，3.63mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dmap(442mg，3.63mmol)及乙酸乙酰酯(1.47g，14.5mmol)。在25℃搅拌16h之后，将混合物倒入冰水(100ml)中，搅拌10min且用dcm(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到38.3(590mg，33.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.85(s,1h),7.81(s,1h),5.04-4.86(m,2h),3.86-3.74(m,2h),3.40-3.34(m,4h),2.55-2.66(m,1h),2.25-2.15(m,2h),2.03-1.98(m,4h),1.90-1.68(m,10h),1.56-1.49(m,2h),1.44-1.31(m,6h),1.15-0.98(m,4h),0.67(s,3h)。[0883]合成38.4[0884]在0℃于n2下向38.3(290mg，600μmol)于氯仿(4ml)中的溶液中逐滴添加dast(1.58ml，12mmol，1.22g/ml)。在60℃搅拌12h之后，将混合物用nahco3(30ml)小心淬灭且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-30％etoac/pe)纯化残余物，得到38.4(34mg，11.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.50-4.37(m,1h),3.84-3.75(m,2h),3.36(s,3h),2.02-1.93(m,5h),1.86-1.63(m,8h),1.53-1.26(m,7h),1.24-1.00(m,7h),0.86(m,4h)。[0885]合成38[0886]在15℃向38.4(24mg，47.6μmol)于meoh(1ml)中的溶液中添加lioh(1.99ml，9.99mmol，5m)。在15℃搅拌20h之后，将混合物倒入水(20ml)中，搅拌10min，且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到38(10mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.83(s,1h),4.52-4.37(m,2h),3.42-3.36(m,5h),2.58(s,1h),2.02-1.96(m,1h),1.83-1.67(m,8h),1.50-1.34(m,7h),1.25(s,3h),1.15-1.06(m,5h),0.86(d,j＝3.0hz,3h)。lc-elsd/ms30-90ab_2min_e，纯度》99％，msesi计算值c26h37f2n3o2[m-h2o+h]+444.2，实验值444.2。[0887]实施例39：合成1-((1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(39)[0888][0889]合成39.1[0890]在0℃向nah(2.75g，60％于油中，68.8mmol)于thf(60ml)中的悬浮液中逐滴添加(eto)2p(o)ch2cooet(15.4g，68.8mmol)。在20℃搅拌10min之后，在20℃逐滴添加39.0(10g，34.4mmol)于thf(20ml)中的溶液。在70℃回流16h之后，将混合物倒入nh4cl(200ml，10％水溶液)中，且用etoac(200ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到39.1(12g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.52(t,j＝2.4hz,1h),4.15(q,j＝7.2hz,2h),2.90-2.75(m,2h),1.95-1.60(m,5h),1.50-1.25(m,18h),1.20-1.05(m,4h),0.82(s,3h)。[0891]合成39.2[0892]于n2下向39.1(12g，33.2mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加pd/c(2g，干燥，10％)。将混合物真空脱气且用h2净化三次。在40℃于h2(40psi)下搅拌24h之后，混合物经由硅藻土垫过滤，且用thf(3×50ml)洗涤。浓缩合并的滤液，得到39.2(11.7g，97.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.11(q,j＝6.8hz,2h),2.35(dd,j＝5.2,14.4hz,1h),2.10(dd,j＝10.0,14.8hz,1h),2.00-1.75(m,6h),1.55.1.50(m,3h),1.50-1.35(m,6h),1.35-1.25(m,10h),1.20-0.95(m,6h),0.59(s,3h)。[0893]合成39.3[0894]在0℃于n2下向lialh4(6.0g，158mmol)于thf(120ml)中的悬浮液中逐添加39.2(11.1g，30.6mmol)于thf(30ml)中的溶液。在0℃搅拌10min之后，向混合物逐滴添加水/thf(6ml/200ml)，接着添加naoh(6ml，10％水溶液)及水(18ml)。过滤混合物，且用thf(3×100ml)洗涤沈淀物。将合并的滤液浓缩且自dcm(50ml)湿磨，得到39.3(9g，92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.75-3.55(m,2h),1.90-1.60(m,9h),1.50-1.15(m,16h)1.15-0.90(m,6h),0.59(s,3h)。[0895]合成39.4[0896]向39.3(3g，9.3mmol)于dcm(80ml)中的溶液中添加dmp(7.92g，18.7mmol)。在30℃搅拌1h之后，将混合物用nahco3(160ml，饱和水溶液)及na2s2o3(80ml，饱和水溶液)的混合溶液洗涤两次，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(10～30％etoac/pe)纯化残余物，得到39.4(2.2g，74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh9.76(t,j＝2.4hz,1h),2.55-2.45(m,1h),2.30-2.20(m,1h),2.00-1.80(m,5h),1.55.1.55(m,4h),1.50-1.20(m,13h),1.30-1.00(m,6h),0.60(s,3h)。[0897]合成39.5[0898]在70℃搅拌39.4(2g，6.27mmol)、hcho(5.05g，37％，62.6mmol)、et3n(1.90g，18.8mmol)于水(10ml)及二恶烷(20ml)中的溶液16h。将混合物添加至水(50ml)中且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到39.5(1.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh9.55(s,1h),6.27(s,1h),6.11(s,1h),2.85-2.75(m,1h),1.90-1.59(m,9h),1.52-1.28(m,11h),1.26(s,3h),1.20-0.85(m,4h),0.52(s,3h)。[0899]合成39.6[0900]在0℃向39.5(1.5g，4.53mmol)及2-甲基-2-丁烯(10ml)于丙酮(50ml)中的混合物中添加naclo2(2.04g，22.6mmol)及nah2po4(2.71g，22.6mmol)于h2o(25ml)中的溶液。在20℃搅拌16h之后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到39.6(1.9g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh6.38(s,1h),5.64(s,1h),2.81(t,j＝9.2hz,1h),1.90-1.59(m,10h),1.52-1.28(m,9h),1.26(s,3h),1.24-0.90(m,6h),0.55(s,3h)。[0901]合成39.7[0902]在20℃向39.6(1.9g，5.48mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加k2co3(1.52g，10.9mmol)。在20℃搅拌1h之后，在20℃添加mei(1.16g，8.22mmol)。在20℃再搅拌2h之后，将混合物添加至nh4cl(150ml，饱和)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用水(2×100ml)、盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-15％etoac/pe)纯化残余物，得到39.7(1.26g，64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh6.19(s,1h),5.50(s,1h),3.73(s,3h),2.80(t,j＝9.2hz,1h),1.90-1.59(m,8h),1.52-1.28(m,11h),1.26(s,3h),1.24-0.90(m,5h),0.52(s,3h)。[0903]合成39.8[0904]向39.7(1.25g，3.46mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加me3si(2.10g，10.3mmol)及t-buok(1.15g，10.3mmol)。在20℃搅拌16h之后，将混合物添加至水(200ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-15％etoac/pe)纯化残余物，得到39.8(350mg，27％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.63(s,3h),2.45-2.35(m,1h),1.92-1.78(m,3h),1.75-1.59(m,5h),1.52-1.28(m,9h),1.26(s,3h),1.25-0.80(m,9h),0.68-0.55(m,5h)。lc-elsd/ms30-90ab_2min_e，纯度99％，msesi计算值c24h37o2[m-h2o+h]+357.3，实验值357.3。[0905]合成39.9[0906]在20℃向39.8(350mg，0.93mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加lialh4(70.5mg，1.86mmol)。在20℃搅拌1h之后，将水(70mg)添加至混合物中。过滤混合物，且浓缩母液，得到39.9(320mg，99％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.96(d,j＝10.8hz,1h),3.00(d,j＝11.2hz,1h),2.10-2.00(m,2h),1.92-1.75(m,3h),1.74-1.59(m,3h),1.52-1.28(m,11h),1.26(s,3h),1.25-0.95(m,7h),0.72(s,3h),0.71-0.65(m,1h),0.35-0.25(m,2h),0.24-0.11(m,1h)。slc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c23h35[m-2h2o+h]+311.3，实验值311.3。[0907]合成39.10[0908]在25℃向39.9(1.7g，4.90mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加硅胶(2.10g)及pcc(2.10g，9.80mmol)。在25℃搅拌1h之后，浓缩混合物。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到39.10(1.28g，76.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh9.48(s,1h),2.01(t,j＝8hz,1h),1.72-1.87(m,5h),1.62-1.69(m,5h),1.36-1.50(m,8h),1.26(s,4h),0.91-1.17(m,8h),0.79-0.84(m,1h),0.68(s,3h)。[0909]合成39.11[0910]在25℃向39.10(1.28g，3.71mmol)于etoh(30ml)中的溶液中添加nh2nh2h2o(1.11g，22.2mmol)及et3n(749mg，7.42mmol)。在75℃搅拌5h之后，将混合物添加至水(50ml)中且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到39.11(1.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.32(s,1h),1.77-1.81(m,4h),1.56-1.66(m,12h),1.35-1.42(m,6h),1.00-1.11(m,9h),0.68(s,4h),0.60-0.63(m,1h),0.49-0.54(m,1h)。[0911]合成39.12[0912]在25℃向39.11(1.3g，3.62mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加nacnbh3(2.27g，36.2mmol)。在70℃搅拌16h之后，将混合物添加至水(100ml)中且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到39.12(1.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.51-2.99(m,4h),2.28-2.40(m,1h),2.04(s,3h),1.80(brs,3h),1.53-1.72(m,4h),1.29-1.50(m,8h),0.98-1.15(m,5h),0.97-1.18(m,5h),0.74-0.92(m,4h),0.72(s,1h),0.44(brs,2h),0.07(s,4h)。[0913]合成39.13[0914]向39.12(350mg，970μmol)于etoh(5ml)中的溶液中添加et3n(979mg，9.70mmol)及2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(236mg，1.94mmol)。在75℃搅拌16h之后，将混合物添加至水(30ml)中且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(20～40％etoac/pe)纯化残余物，得到39.13(85mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.46(s,1h),4.27(s,2h),3.93-3.97(m,1h),1.92-2.00(m,2h),1.77-1.80(m,5h),1.38-1.42(m,9h),1.04-1.11(m,10h),0.78(s,3h),0.55.0.74(m,3h),0.59(s,1h),0.39-0.43(m,2h),0.10-0.13(m,1h)。[0915]合成39[0916]向39.13(50mg，114μmol)于thf(2ml)中的溶液中添加-buono(25mg，242μmol)。在70℃搅拌16h之后，将混合物添加至水(20ml)中且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(15-30％etoac/pe)纯化残余物，得到39(4.4mg，3.23％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.94(s,1h),7.79(s,1h),4.69(d,j＝12.0hz,1h),3.54(d,j＝12.0hz,1h),1.97-2.02(m,1h),1.65-1.87(m,7h),1.34-1.47(m,8h),1.25(s,5h),0.98-1.12(m,7h),0.87-0.90(m,1h),0.76(s,3h),0.46-0.55(m,2h),0.36-0.42(m,1h)。lc-elsd/ms纯度》99％，msesi计算值c27h39n3o[m-h2o+h]+404.3，实验值404.3。[0917]实施例40：合成1-((3-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)氧杂环丁-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(40)[0918][0919]合成40.1[0920]在0℃向nah(2.23g，56.0mmol，60％于油中)于thf(50ml)中的悬浮液中逐滴添加(eto)2p(o)ch2cooet(12.5g，56.0mmol)。在20℃搅拌10min之后，在20℃逐滴添加40.0(9g，28.0mmol)于thf(90ml)中的溶液。在70℃回流16h之后，将混合物倒入10％nh4cl(200ml，水溶液)中，且用etoac(200ml×3)萃取。将有机层用盐水(100ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到40.1(9.5g，87.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3))δh5.46-5.57(m,1h),3.86-4.40(m,3h),3.27-3.51(m,5h),2.71-2.97(m,2h),2.53-2.62(m,1h),1.61-1.95(m,7h),1.34-1.53(m,6h),1.32-1.09(m,10h),0.81(s,3h)。[0921]合成40.2[0922]于n2下向40.1(9.5g，24.3mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加pd/c(1.5g，干燥，10％)。将悬浮液真空脱气且用h2净化三次。在40℃于h2(40psi)下搅拌24h之后，混合物经由硅藻土垫过滤，且用thf(3×100ml)洗涤。浓缩合并的滤液，得到40.2(9.3g，97.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.00-4.25(m,2h),3.39(s,4h),3.31-3.46(m,1h),2.58(s,1h),2.29-2.40(m,1h),2.03-2.15(m,1h),1.60-1.94(m,9h),1.28-1.58(m,8h),1.27-1.23(m,4h),0.97-1.17(m,6h),0.59(s,3h)。[0923]合成40.3[0924]在-70℃向i-pr2nh(7.16g，70.8mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加n-buli(28.3ml，2.5m于己烷中，70.8mmol)。在-70℃向混合物添加40.2(9.3g，23.6mmol)于thf(90ml)中的溶液。在-70℃搅拌1h之后，向混合物添加clcooet(7.68g，70.8mmol)。在-70℃下搅拌1h之后，将混合物用nh4cl(200ml，10％)淬灭且用etoac(3×150ml)萃取。经合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～40％etoac/pe)纯化残余物，得到40.3(9.2g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.11-4.19(m,4h),3.34-3.45(m,5h),3.32-3.24(m,1h),2.57(s,1h),2.13-2.27(m,1h),1.86-2.00(m,1h),1.61-1.85(m,5h),1.31-1.57(m,8h),1.23-1.29(m,8h),0.82-1.20(m,7h),0.70(s,3h)。[0925]合成40.4[0926]在0℃向t-buok(11.1g，99.0mmol)于thf(110ml)中的悬浮液中添加40.3(9.2g，19.8mmol)于thf(90ml)中的溶液。在20℃搅拌1h之后，在0℃添加bomcl(18.4g，118mmol)。在0℃搅拌1h之后，将混合物倒入nh4cl(250ml，饱和)中且用etoac(100ml×3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到40.4(20.7g)。[0927]合成40.5[0928]在0℃向lah(7.51g，198mmol)于thf(200ml)中的悬浮液中逐滴添加40.4(11.5g，19.8mmol)于thf(100ml)中的溶液。在0℃搅拌1h之后，依序用水/thf(7.5ml/150ml)、naoh(7.5ml，10％)及水(22.5ml)淬灭混合物。过滤混合物，且用thf(3×100ml)洗涤固体。将合并的滤液浓缩至150ml，且添加hcl(2m，40ml)。在50℃搅拌1h之后，向混合物添加nahco3(200ml，饱和)且用etoac(150ml×3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(30～100％etoac/pe)纯化残余物，得到40.5(4.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.27-7.40(m,5h),4.50(s,2h),3.59-3.97(m,6h),3.38(s,5h),2.53-2.81(m,3h),1.66-1.94(m,5h),1.29-1.61(m,12h),0.85-1.23(m,7h),0.73(s,3h)。[0929]合成40.6[0930]在0℃向40.5(1g，1.99mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加buli(0.952ml，2.5m于己烷中，2.38mmol)。在0℃搅拌10min之后，向混合物添加tscl(453mg，2.38mmol)于thf(5ml)中的溶液。在0℃搅拌1h之后，在0℃向混合物添加n-buli(952μl，2.5m于己烷中，2.38mmol)。在15℃搅拌2h之后，混合物通过nh4cl(20ml，饱和)淬灭且用etoac(2×30ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到40.6(600mg，62.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.27-7.41(m,5h),4.78-4.88(m,1h),4.41-4.67(m,4h),4.20-4.27(m,1h),3.85-3.94(m,1h),3.61-3.71(m,1h),3.39(s,5h),2.59(s,1h),2.05-2.17(m,1h),1.58.1.99(m,7h),0.95-1.50(m,16h),0.51(s,3h)。[0931]合成40.7[0932]在n2下向40.6(550mg，1.13mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加pd/c(0.5g，10％，湿润)。将混合物真空脱气且用h2净化三次。在30℃于h2(40psi)下搅拌20h之后，过滤混合物且用thf(20ml)洗涤固体。将合并的滤液浓缩且通过闪蒸塔(40～70％etoac/pe)纯化，得到40.7(300mg，67.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.85(d,j＝6.4hz,1h),4.55(d,j＝6.0hz,1h),4.46(d,j＝6.0hz,1h),4.24(d,j＝6.8hz,1h),4.09(dd,j＝6.4,10.8hz,1h),3.82(dd,j＝4.8,11.2hz,1h),3.39(s,5h),2.59(s,1h),2.04-2.21(m,1h),1.59-2.02(m,10h),0.98-1.50(m,14h),0.53(s,3h)。lc-elsd/ms纯度：99％，msesi计算值c24h40o4[m+h]+393.2，实验值c24h40o4[m+h]+393.3。[0933]合成40.8[0934]向40.7(150mg，0.3820mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加n-me-咪唑(31.3mg，0.382mmol)、tea(193mg，1.91mmol)及tscl(217mg，1.14mmol)。在20℃搅拌1h之后，浓缩混合物，得到40.8(340mg)。[0935]合成40[0936]向40.8(250mg，0.4572mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加4-氰基-吡唑(85.1mg，0.9144mmol)、ki(75.8mg，0.4572mmol)及k2co3(128mg，0.9144mmol)。在80℃搅拌16h之后，将混合物用水(5ml)洗涤且用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml×2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型hplc(柱：welchxtimatec18150*25mm*5μm；移动相：a：co2b：水(0.225％fa)-acn；梯度：55％至85％的b，流速(ml/min)：25)纯化残余物，得到40(10mg，3.44％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.84(s,1h),4.70-4.55(d,j＝6.8hz,1h),4.56-4.70(m,2h),4.55-4.45(m,2h),4.38-4.28(m,1h),3.39(s,5h),2.57(s,1h),1.60-2.15(m,11h),0.98-1.50(m,13h),0.69(s,3h)。lc-elsd/ms纯度：99％，msesi计算值c28h41n3o3[m+h]+468.3，实验值c28h41n3o3[m+h]+468.3。[0937]实施例41：合成1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(41)[0938][0939]合成41.1[0940]在0℃于n2下向nah(2.75g，60％，68.8mmol)于thf(60ml)中的悬浮液中逐滴添加(eto)2p(o)ch2cooet(15.4g，68.8mmol)。在20℃下搅拌10min之后，在20℃下逐滴添加41.0(10g，34.4mmol)于thf(20ml)中的溶液。在70℃回流16h之后，将混合物倒入nh4cl(200ml，10％水溶液)中，且用etoac(200ml)萃取。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到41.1(12g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.52(t,j＝2.4hz,1h),4.15(q,j＝7.2hz,2h),2.90-2.75(m,2h),1.95-1.60(m,5h),1.50-1.25(m,18h),1.20-1.05(m,4h),0.82(s,3h)。[0941]合成41.2[0942]在20℃于n2下向41.1(12g，33.2mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加pd/c(2g，干燥，10％)。在40℃于h2(40psi)搅拌24h之后，混合物经由硅藻土垫过滤且用thf(3×50ml)洗涤。浓缩合并的滤液，得到41.2(11.7g，97.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.11(q,j＝6.8hz,2h),2.35(dd,j＝5.2,14.4hz,1h),2.10(dd,j＝10.0,14.8hz,1h),2.00-1.75(m,6h),1.70-1.50(m,3h),1.50-1.35(m,6h),1.35-1.25(m,10h),1.20-0.95(m,6h),0.59(s,3h)。[0943]合成41.3[0944]在0℃向41.2(2.3g，6.3mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.69g，15.8mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(3.33g，12.6mmol)。在15℃搅拌18h之后，将反应混合物用水(30ml)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到41.3(2.9g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.14-4.08(m,2h),2.40-2.32(m,1h),2.15-2.03(m,1h),1.95-1.59(m,9h),1.46-1.28(m,6h),1.27-1.21(m,8h),1.20-0.92(m,7h),0.86-0.85(m,9h),0.59(s,3h),0.09-0.05(m,6h)[0945]合成41.4[0946]在-70℃于n2下向i-pr2nh(2.34g，23.2mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加n-buli(11.1ml，2.5m，27.8mmol)。使混合物升温至0℃且在0℃搅拌30min。在-70℃向混合物添加41.3(3.7g，7.7mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液。在-70℃搅拌1h之后，添加碘甲烷(6.60g，46.5mmol)。在20℃搅拌16h之后，将反应物用水(50ml)稀释且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～5％etoac/pe)纯化残余物，得到41.4(2.7g，71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.20-4.11(m,2h),2.36-2.26(m,1h),1.90-1.56(m,10h),1.51-1.29(m,8h),1.28-1.27(m,3h),1.21(s,3h),1.10(d,j＝6.8hz,3h),1.07-0.87(m,6h),0.86(s,9h),0.69(s,3h),0.06(s,6h)[0947]合成41.5[0948]在-70℃向i-pr2nh(1.15g，11.4mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加n-buli(5.4ml，2.5m，13.6mmol)。使混合物升温至0℃且在0℃搅拌30min。在-78℃向混合物添加41.4(2.8g，5.7mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液。在-0℃搅拌1h之后，添加碘甲烷(4.85g，34.2mmol)。在20℃搅拌16h之后，将反应物用水(20ml)稀释且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤、经无水na2so4干燥、过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～5％etoac/pe)纯化残余物，得到41.5(1.7g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.19-3.98(m,1h),1.80-1.58(m,9h),1.45-1.29(m,9h),1.23-1.18(m,8h),1.13-0.89(m,11h),0.86(s,9h),0.72-0.58(m,3h),0.08-0.06(m,6h)[0949]合成41.6[0950]向41.5(1.7g，3.4mmol)于thf(10ml)中的混合物中添加tbaf(6.7ml，1m，6.7mmol)。在80℃搅拌18h后，使混合物冷却至20℃，用水(10ml)稀释，且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到41.6(870mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.09-3.99(m,1h),1.80-1.61(m,9h),1.48-1.29(m,11h),1.26-1.24(m,4h),1.19(d,j＝5.6hz,3h),1.15-0.90(m,10h),0.83(d,j＝7.2hz,1h),0.72-0.58(m,3h)[0951]合成41.7[0952]在25℃向41.6(870mg，2.3mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加lialh4(175mg，4.6mmol)。在25℃搅拌16h之后，用h2o(0.2ml)且随后用hcl(50ml，1m)淬灭反应物。将混合物倒入水(30ml)中，搅拌5min且过滤。将滤饼用水(2×20ml)洗涤且干燥，得到41.7(240mg，30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.42-3.28(m,2h),2.01-1.95(m,1h),1.87-1.78(m,3h),1.64-1.57(m,4h),1.52-1.26(m,12h),1.26(s,3h),1.25-1.19(m,2h),1.11-1.01(m,4h),0.99(s,3h),0.90(s,3h),0.77(s,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；msesi计算值c23h40o2[m-h2o+h]+331.3，实验值331.3，msesi计算值c23h40o2[m-h2o-h2o+h]+313.3，实验值313.3。[0953]合成41.8[0954]向41.7(100mg，0.3mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加n-甲基咪唑(35.3mg，0.4mmol)、tea(87.0mg，0.8mmol)及tscl(164mg，0.8mmol)。在25℃搅拌2h之后，将混合物倒入水(20ml)中且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到41.8(200mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),3.79-3.66(m,2h),2.46(s,3h),1.85-1.77(m,4h),1.66-1.49(m,5h),1.45-1.27(m,9h),1.26(s,3h),1.23-0.99(m,7h),0.97(s,3h),0.88(s,3h),0.70(s,3h)[0955]合成41[0956]在25℃于n2下向41.8(200mg，0.4mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(55.5mg，0.6mmol)及cs2co3(645mg，2.0mmol)。在120℃搅拌16h之后，将混合物用添加至水(20ml)中，在25℃搅拌5min且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-40％etoac/pe)纯化残余物，得到41(130mg)。[0957]通过hplc(方法：sage-tjf-242-p1a；柱：welchxtimatec18150*25mm*5μm；条件：水(0.04％nh3h2o)-acn；开始b：70；结束b：100)进一步纯化41(130mg)，得到41(15.2mg，12％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.78(s,1h),7.74(s,1h),4.09(d,j＝13.6hz,1h),3.92(d,j＝13.6hz,1h),2.00-1.94(m,1h),1.87-1.56(m,9h),1.52-1.29(m,9h),1.26(s,3h),1.23-1.02(m,6h),0.99(s,3h),0.94(s,3h),0.82(s,3h)。lc-elsd/ms：纯度》99％；msesi计算值c27h41n3o[m-h2o+h]+406.4，实验值406.4。msesi计算值c27h41n3o[m+h]+424.4，实验值424.4。[0958]实施例42及43：合成1-((s)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(42)及1-((r)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(43)[0959][0960]合成42.1[0961]向碘化三甲锍(6.44g，31.6mmol)于dmso(40ml)及thf(20ml)中的搅拌溶液中添加nah(1.26g，31.6mmol，60％)。在0℃于n2下搅拌1.0h之后，在0℃将混合物添加至42.0(8g，26.4mmol)于dmso(20ml)中的溶液中。在25℃搅拌16h之后，将反应物用水(100ml)处理且用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用水(2×100ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱(5％-30％etoac/pe)纯化残余物，得到42.1(5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.63-2.57(m,2h),2.48-2.33(m,2h),2.13-1.51(m,10h),1.51-0.94(m,11h),0.94-0.80(m,7h)。[0962]合成42.2及42.2a[0963]向42.1(6.9g，21.8mmol)于meoh(50ml)中的溶液中添加ch3ona(11.7g，218mmol)。在65℃搅拌16h之后，反应混合物通过添加h2o(100ml)淬灭且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(2～30％etoac/pe)纯化残余物，得到42.2(3.7g，49％)及42.2a(2g，26％)。[0964]42.2：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.40-3.34(m,5h),2.59(s,1h),2.46-2.39(m,1h),2.12-1.52(m,13h),1.52-1.14(m,10h),0.84-0.77(m,6h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c22h33o[m+h-2h2o]+313.2，实验值313.2。[0965]42.2a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.38(s,3h),3.22-3.17(m,2h),2.47-2.40(m,2h),2.10-1.57(m,10h),1.57-1.48(m,3h),1.48-1.06(m,10h),0.87-0.83(m,6h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c22h33o[m+h-2h2o]+313.2，实验值313.2。[0966]合成42.3[0967]在25℃于n2下向ph3petbr(10.8g，29.2mmol)于无水thf(100ml)中的悬浮液中添加t-buok(3.27g，29.2mmol)。在60℃搅拌30min之后，添加42.2(3.4g，9.75mmol)于无水thf(50ml)中的溶液。在60℃搅拌16h之后，将混合物倒入饱和nh4cl(100ml)中且用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，过滤且浓缩。通过柱(0～3％etoac/pe)纯化残余物，得到42.3(3.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.12-4.98(m,1h),3.41-3.34(m,5h),2.58(s,1h),2.39-2.09(m,3h),1.96-1.52(m,10h),1.52-1.31(m,6h),1.31-1.03(m,8h),0.84-0.70(m,6h)。[0968]合成42.4[0969]在25℃于n2下向42.3(3.5g，9.71mmol)于无水thf(50ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(7.04g，29.1mmol)。在60℃搅拌16h之后，将混合物冷却且在0℃依序用etoh(20ml)及naoh(9.7ml，5m，48.5mmol)逐滴处理。添加之后，缓慢添加h2o2(9.7ml，97.1mmol，10m于水中)直至内部温度不再上升且内部温度维持低于30℃为止。在60℃搅拌混合物2h。随后将混合物冷却且用na2s2o3(100ml，饱和水溶液)淬灭。将混合物用etoac(2×100ml)萃取，且有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱(20％etoac/pe)纯化残余物，得到42.4(2.2g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.72-3.58(m,1h),3.41-3.34(m,4h),2.59(s,1h),2.03-1.46(m,16h),1.46-1.02(m,16h),0.79-0.63(m,4h)。[0970]合成42.5[0971]向42.4(2.1g，5.54mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dmp(4.66g，11mmol)。在25℃搅拌1h之后，将混合物用nahco3(50ml)淬灭且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用na2s2o3(3×30ml，饱和)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到42.5(2.1g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.40-3.34(m,5h),2.67-2.50(m,2h),2.04-1.59(m,10h),1.59-1.32(m,7h),1.32-1.08(m,10h),0.77(t,j＝7.6hz,3h),0.58(s,3h)。[0972]合成42.6[0973]在25℃于n2下向meph3brp(6.93g，19.4mmol)于无水thf(50ml)中的悬浮液中添加t-buok(2.17g，19.4mmol)。在60℃搅拌30min之后，在25℃添加42.5(2.1g，5.57mmol)于无水thf(20ml)中的溶液。在60℃搅拌16h之后，将混合物倒入饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，过滤且浓缩。通过柱(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到42.6(1.1g，53％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.83(s,1h),4.69(s,1h),3.41-3.34(m,5h),2.58(s,1h),2.04-1.55(m,8h),1.55-1.30(m,10h),1.30-1.07(m,10h),0.77(t,j＝7.2hz,3h),0.54(s,3h)。[0974]合成42.7[0975]在25℃向42.6(400mg，1.06mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(454mg，2.12mmol，80％)。在25℃搅拌1h之后，将混合物用饱和nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1)淬灭且用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3及na2s2o3(100ml，v:v＝1:1)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到42.7(430mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.40-3.34(m,5h),2.88(d,j＝4.4hz,0.6h),2.62-2.47(m,2h),2.31(d,j＝4.8hz,0.4h),2.04-1.55(m,9h),1.55-1.29(m,10h),1.29-0.99(m,10h),0.77(t,j＝7.6hz,3h),0.65(s,2h)。[0976]合成42.8[0977]向42.7(430mg，1.1mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(1.07g，3.3mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(255mg，2.75mmol)。在120℃搅拌48h之后，将混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用licl(100ml，5％于水中)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(10～30％etoac/pe)纯化残余物，得到42.8(410mg)。[0978]分离42及43[0979]通过sfc(柱：daicelchiralpakad-h(250mm×30mm，5μm)，条件：0.1％nh3h2o，etoh，开始b：45％，结束b：45％)分离42.8，得到42(201.7mg，92％，rt＝2.165min)及43(100mg，rt＝5.035min)。通过hplc分离(柱：xtimatec18150×25mm×5μm，条件：水(0.225％fa)-acn，开始b：90，结束b：100)进一步纯化43(100mg)，得到43(53.4mg，53.4％，rt＝5.016min)。[0980]42：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.35-4.05(m,2h),3.40-3.34(m,5h),2.61-2.53(m,2h),2.02-1.57(m,10h),1.57-1.18(m,10h),1.18-0.75(m,14h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h42n3o[m+h-h2o]+448.3，实验值448.3。分析型sfc100％de。[0981]43：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.79(s,1h),4.17-3.98(m,2h),3.40-3.34(m,5h),2.62(s,1h),2.34(s,1h),2.07-1.59(m,10h),1.59-1.14(m,13h),1.14-1.03(m,5h),0.84-0.75(m,6h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h42n3o[m+h-h2o]+448.3，实验值448.3。分析型sfc100％de。[0982]实施例44及45：合成1-((s)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(44)及1-((r)-2-((3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-10-乙基-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(45)[0983][0984]合成44.1[0985]在20℃于n2下向44.0(400mg，1.02mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(237mg，2.55mmol)及cs2co3(1.66g，5.10mmol)。在120℃搅拌16h之后，将反应混合物倒入水(20ml)中且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用5％licl(3×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到44.1(600mg)。[0986]分离44及45[0987]通过sfc(柱：daicelchiralcelod(250mm*30mm，10μm；条件：0.1％nh3h2oetoh；开始b：55；结束b：55；流速(ml/min)：80)分离44.1(600mg，1.24mmol)，得到44(233.8mg，rt＝0.641min)及45(107.5mg，rt＝1.929min)。[0988]44：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.35-4.31(m,1h),4.08-4.05(m,1h),2.52(s,1h),2.04-1.97(m,1h),1.90-1.57(m,10h),1.57-1.30(m,10h),1.30-1.00(m,9h),1.00-0.85(m,9h),0.78(t,j＝7.6hz,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c30h44n3[m+h-2h2o]+446.3，实验值446.3，sfc100％de。[0989]45：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.80(s,1h),4.17-4.13(m,1h),4.02-3.99(m,1h),2.30(s,1h),2.07-2.00(m,1h),1.94-1.52(m,10h),1.52-1.23(m,13h),1.23-1.02(m,9h),0.94(t,j＝7.2hz,3h),0.85(s,3h),0.78(t,j＝7.6hz,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c30h44n3[m+h-2h2o]+446.3，实验值446.4。sfc100％de。[0990]实施例46及47：合成1-((r)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(46)及1-((s)-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-羟丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(47)[0991][0992]合成46.1[0993]在25℃于n2下向t-buok(6.17g，55.0mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加46.0(8g，27.5mmol)。在25℃搅拌10min之后，添加苯亚磺酸甲酯(8.59g，55.0mmol)。在30℃再搅拌30min之后，将混合物用h2o(200ml)淬灭且用etoac(200×3ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到46.1(16g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.74-7.44(m,8h),3.53-3.44(m,1h),3.26(dd,j＝8.2,9.9hz,1h),2.41-2.35(m,1h),1.81(brs,1h),1.56-1.30(m,15h),1.23-1.01(m,4h),0.98(s,1h),0.93(s,2h)。[0994]合成46.2[0995]向46.1(16g，38.5mmol)于二甲苯(200ml)中的混合物中逐份添加na2co3(61.1g，577mmol)。在140℃于n2下搅拌12h之后，将混合物过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到46.2(4.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.55-7.51(m,1h),6.03(dd,j＝3.1,5.9hz,1h),2.37(brd,j＝10.3hz,1h),1.85(brs,5h),1.72(brs,2h),1.62-1.34(m,9h),1.33-1.23(m,6h),1.08(s,3h)。[0996]合成46.3[0997]在0℃于n2下向溴(环丙基)镁(6.14g，84.6ml，42.3mmol，0.5m于thf中)于thf(150ml)中的溶液中添加cui(8.05g，42.3mmol)。在0℃搅拌1h之后，添加46.2(3.5g，12.1mmol)。在0℃再搅拌3h之后，将残余物倒入nh4cl(50ml)中且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到46.3(3.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.47-2.39(m,1h),2.38-2.27(m,1h),1.96-1.69(m,8h),1.63-1.48(m,6h),1.45-1.43(m,1h),1.40-1.31(m,3h),1.30-1.27(m,4h),1.26-1.18(m,1h),1.11(s,4h),0.95(brd,j＝8.3hz,1h),0.70-0.62(m,1h),0.47(s,1h),0.24-0.03(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c22h33n3o[m-h2o+h]+313.3，实验值313.3。[0998]合成46.4[0999]在25℃于n2下向etpph3br(20.6g，55.5mmol)于thf(100ml)中的混合物中添加t-buok(6.22g，55.5mmol)。在45℃搅拌30min之后，在低于45℃下添加46.3(3.7g，11.1mmol)。在45℃再搅拌16h之后，在25℃将反应混合物用10％nh4cl水溶液(40ml)淬灭且用etoac(2×30ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到46.4(3.7g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.18-5.07(m,1h),2.46-2.36(m,1h),2.31-2.15(m,2h),1.84(brd,j＝6.8hz,4h),1.77-1.63(m,4h),1.59-1.30(m,12h),1.29-1.27(m,4h),1.19-1.08(m,5h),0.86-0.77(m,1h),0.58-0.49(m,1h),0.40-0.31(m,1h),0.13-0.00(m,2h)。[1000]合成46.5[1001]在25℃于n2下向46.4(700mg，2.04mmol)于无水thf(15ml)中的溶液中添加bh3.me2s(1.01ml，10.2mmol)。在25℃搅拌12h之后，依序在25℃用乙醇(3.09ml，61.2mmol)处理、在0℃逐滴用naoh水溶液(12.2ml，5.0m，61.2mmol)及h2o2(6.13ml，30％于水中，61.2mmol)处理所得混合物。在50℃搅拌1h之后，将混合物冷却，倒入na2s2o3(50ml，饱和水溶液)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(15～25％etoac/pe)纯化残余物，得到46.5(560mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.82-3.74(m,1h),2.24(td,j＝9.2,13.5hz,1h),2.02(s,1h),1.85(brd,j＝6.5hz,5h),1.92-1.58(m,1h),1.92-1.58(m,1h),1.41(brd,j＝3.3hz,9h),1.28(s,5h),1.24(d,j＝6.3hz,4h),1.18-1.01(m,4h),0.92-0.78(m,4h),0.57(brdd,j＝3.9,7.7hz,1h),0.42-0.32(m,1h),0.16-0.02(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c24h37[m-2h2o+h]+325.3，实验值325.3。[1002]合成46.6[1003]向46.5(460mg，1.27mmol)于dcm(30ml)中的混合物中逐份添加dmp(1.61g，3.81mmol)。在20℃搅拌30min之后，将混合物用nahco3(20ml)及na2s2o3(20ml)淬灭且用dcm(2×30ml)萃取。将有机相用na2s2o3(2×20ml，饱和)、盐水(30ml，饱和)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到46.6(310mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.44(dd,j＝8.8,10.5hz,1h),2.14(s,4h),2.02-1.92(m,3h),1.85(brd,j＝6.8hz,2h),1.76-1.65(m,2h),1.38(brs,12h),1.29(s,4h),1.17-1.04(m,2h),0.87-0.77(m,1h),0.85(s,3h),0.62-0.52(m,1h),0.46-0.35(m,1h),0.17-0.01(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c24h37o[m-h2o+h]+341.3，实验值341.3。[1004]合成46.7[1005]在20℃于n2下向ph3pmebr(3.08g，8.64mmol)于thf(20ml)中的悬浮液中添加t-buok(969mg，8.64mmol)。在50℃搅拌30min之后，将46.6(310mg，0.864mmol)于thf(5ml)中的溶液逐滴添加至所得悬浮液中。在50℃于n2下搅拌2h之后，将反应混合物倒入10％nh4cl(50ml)中且用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到46.7(300mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.86(s,1h),4.74(s,1h),2.03-1.79(m,7h),1.78(s,3h),1.76-1.60(m,3h),1.51-1.27(m,13h),1.23-0.98(m,4h),0.78(s,4h),0.58(brs,1h),0.45-0.32(m,1h),0.17-0.03(m,1h),0.17-0.03(m,1h)。[1006]合成46.8[1007]在0℃向46.7(200mg，0.560mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加m-cpba(223mg，1.11mmol，85％)。在0℃搅拌1h得到无色悬浮液之后，将混合物用nahco3及na2s2o3(40ml，v:v＝1:1，饱和)淬灭且用dcm(2×40ml)萃取。将合并的有机相用nahco3及na2s2o3(60ml，v:v＝1:1，饱和)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到46.8(250mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.01-2.62(m,1h),2.59-2.30(m,1h),2.03-1.60(m,3h),1.51-1.34(m,12h),1.33-1.24(m,10h),1.16-1.04(m,3h),1.01(s,1h),0.95-0.72(m,4h),0.61-0.51(m,1h),0.41-0.30(m,1h),0.14-0.06(m,3h)。[1008]合成46.9[1009]向46.8(250mg，0.670mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(655mg，2.01mmol)及1h-吡唑-4-甲腈(155mg，1.67mmol)。在130℃搅拌12h之后，将混合物添加至饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用licl(50ml，5％于水中)、盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过柱(0～30％etoac/pe)纯化，得到46.9(300mg)。[1010]分离46及47[1011]通过sfc(柱：daicelchiralcelod-h(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％nh3h2oetoh；开始b：35％；结束b：35％)分离46.9，得到46(24.4mg，7.82％，rt＝1.708min)及47(83.7mg，26.8％，rt＝1.847min)。[1012]46：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.28-3.97(m,1h),4.28-3.97(m,1h),2.30(s,1h),1.84(brd,j＝6.5hz,7h),1.76-1.60(m,2h),1.40(brd,j＝4.8hz,9h),1.32-1.23(m,6h),1.22-1.16(m,1h),1.09(d,j＝1.5hz,8h),0.90-0.78(m,1h),0.65-0.55(m,1h),0.46-0.36(m,1h),0.19-0.02(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h40n3[m-2h2o+h]+430.3，实验值430.3。[1013]sfc100％de[1014]47：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.94(s,1h),7.83(s,1h),4.37-4.06(m,2h),2.59(s,1h),2.01(brd,j＝12.0hz,3h),1.84(brd,j＝6.8hz,6h),1.52-1.33(m,8h),1.32-1.14(m,9h),1.12(s,3h),1.03(s,4h),0.89-0.79(m,1h),0.64-0.55(m,1h),0.46-0.35(m,1h),0.19-0.03(m,2h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c29h40n3[m-2h2o+h]+430.3，实验值430.3。sfc99％de。[1015]实施例48及49：合成1-((s)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(48)及1-((r)-2-羟基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(49)[1016][1017]合成48.1[1018]在0℃向memgbr(2.3ml，6.92mmol，3m)于thf(10ml)中的溶液中添加cui(988mg，5.19mmol)。在0℃搅拌1h之后，在0℃添加含46.2(500mg，1.73mmol)的thf(5ml)。在0℃搅拌3h之后，将混合物倒入饱和nh4cl(20ml)中且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(10％～25％etoac/pe)纯化残余物，得到48.1(360mg，68.4％，35.2mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.51-2.39(m,2h),2.29-2.19(m,1h),1.91-1.80(m,3h),1.78-1.62(m,4.5h),1.53-1.46(m,2.5h),1.44-1.31(m,7h),1.28(s,5h),1.24-1.20(m,1h),1.10(d,j＝7.6hz,3h),1.03(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c20h31o[m-h2o+h]+287.2，实验值287.2。[1019]合成48.2[1020]在20℃于n2下向etpph3br(18.2g，49.2mmol)于thf(40ml)中的混合物中添加t-buok(5.52g，49.2mmol)。在40℃搅拌30min之后，在低于40℃下逐份添加含48.1(2.5g，8.21mmol)的thf(30ml)。在40℃搅拌16h之后，在15℃将反应混合物用10％nh4cl水溶液(200ml)淬灭且用etoac(3×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×150ml)洗涤，过滤，真空浓缩。通过闪蒸塔(0～30％乙酸乙酯/pe)纯化残余物，得到48.2(3.1g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.18-5.07(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.33-2.23(m,3h),2.22-2.06(m,3h),1.91-1.79(m,3h),1.66(s,7h),1.61-1.31(m,11h),1.25-1.13(m,7h),1.09(s,3h),0.93(m,3h)。[1021]合成48.3[1022]在25℃于n2下向48.2(2.6g，8.21mmol)于无水thf(30ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(4.00g，16.4mmol)。在40℃搅拌16h之后，在25℃向所得混合物中添加乙醇(4.53g，98.5mmol)，接着在0℃逐滴添加naoh水溶液(19.7ml，5.0m，98.5mmol)及h2o2(9.85ml，10m，98.5mmol)。在80℃搅拌1h之后，将混合物冷却，倒入na2s2o3(100ml，饱和水溶液)中且用etoac(2×150ml)萃取。将有机相用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(15～40％etoac/pe)纯化残余物，得到48.3(2.6g，94.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.86-3.65(m,1h),2.38-2.26(m,1h),2.20-2.07(m,1h),1.91-1.52(m,11h),1.50-1.37(m,6h),1.29-1.24(m,8h),1.19-0.98(m,5h),0.93(m,3h),0.82(s,3h)。[1023]合成48.4[1024]在25℃向48.3(2.6g，7.77mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加戴斯-马丁(6.57g，15.5mmol)。在25℃搅拌10min之后，在10℃用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭混合物。将dcm相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×100ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到48.4(1g，38.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.49(dd,j＝8.8,10.8hz,1h),2.22-2.13(m,1h),2.11(s,3h),2.09-2.00(m,1h),1.97-1.79(m,5h),1.75-1.59(m,3h),1.51-1.29(m,9h),1.28(s,4h),1.25-0.99(m,3h),0.96(d,j＝7.2hz,3h),0.78(s,3h)。lc-elsd/ms纯度：99％，msesi计算值c22h36o2[m-h2o+h]+315.3，实验值c22h36o2[m-h2o+h]+315.2。[1025]合成48.5[1026]在20℃于n2下向mepph3br(2.24g，6.30mmol)于thf(27ml)中的混合物中添加t-buok(706mg，6.30mmol)。在50℃搅拌30min之后，在低于50℃下逐份添加含48.4(700mg，2.10mmol)的thf(3ml)。在50℃搅拌16h之后，在15℃将反应混合物用10％nh4cl水溶液(20ml)淬灭且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～20％乙酸乙酯/pe)纯化残余物，得到48.5(620mg，89.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.71(s,1h),2.16-1.95(m,3h),1.91-1.77(m,4h),1.76(s,3h),1.69-1.58(m,3h),1.49-1.39(m,5h),1.37-1.28(m,4h),1.27(s,4h),1.24-0.99(m,6h),0.95(d,j＝7.2hz,3h),0.91-0.82(m,2h),0.72(s,3h)。[1027]合成48.6[1028]向48.5(200mg，0.6050mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加m-cpba(194mg，0.9074mmol)。在20℃搅拌20min之后，添加饱和nahco3水溶液(30ml)及na2s3o3水溶液(30ml)。再搅拌5min之后，用dcm(3×30ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到48.6(240mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.91(d,j＝4.4hz,1h),2.54(d,j＝4.4hz,1h),1.76-2.16(m,10h),1.51-1.73(m,11h),1.39-1.49(m,6h),1.34-1.37(m,4h),1.27(s,5h),1.00-1.24(m,8h),0.95(s,1h),0.94-0.96(m,1h),0.88-0.93(m,5h),0.85(s,3h)。[1029]合成48及49[1030]在25℃向48.6(340mg，0.9810mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(273mg，2.94mmol)及cs2co3(963mg，2.94mmol)。在120℃搅拌16h之后，将混合物添加至水(20ml)中且用etoac(120ml)萃取。将合并的有机溶液用盐水(70ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱(0％-55％etoac/pe)纯化残余物，得到非对映异构体的混合物，其通过sfc(柱：daicelchiralpakas(250mm*30mm，10μm)；移动相：a：co2b：0.1％nh3h2oetoh；梯度：25％至25％的b，流速(ml/min)：70)分离，得到48(158.2mg，93％)及49(73.8mg，43％)。[1031]48：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.82(s,1h),4.44-3.93(m,2h),2.54(s,1h),2.25-2.07(m,2h),2.00-1.92(m,1h),1.90-1.77(m,3h),1.74-1.56(m,3h),1.54-1.29(m,9h),1.27(s,4h),1.26-1.25(m,1h),1.25-1.09(m,4h),1.06(s,4h),1.00(s,3h),0.96(d,j＝6.8hz,3h)。lc-elsd/ms纯度：99％，msesi计算值c27h41n3o2[m-2h2o+h]+404.3，实验值c27h41n3o2[m-2h2o+h]+404.3。[1032]49：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.28-3.96(m,2h),2.27(s,1h),2.22-1.96(m,3h),1.91-1.78(m,3h),1.75-1.56(m,4h),1.53-1.30(m,8h),1.27(s,4h),1.26-1.10(m,4h),1.07(s,4h),1.03(s,3h),0.97(d,j＝6.4hz,3h)lc-elsd/ms纯度：99％,msesi计算值c27h41n3o2[m-2h2o+h]+404.3，实验值c27h41n3o2[m-2h2o+h]+404.3。[1033]实施例50及51：合成1-((s)-2-羟基-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2,3,13-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(50)及1-((r)-2-羟基-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2,3,13-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(51)[1034][1035]合成50.1[1036]在-70℃于n2下向34.1(50g，128mmol)于thf(300ml)中的溶液中添加lihmds(115ml，1m于thf中，115ml)。在-70℃搅拌1h之后，添加hmpa(27.4g，153mmol)。在-70℃搅拌30分钟之后，添加mei(109g，768mmol)。在25℃搅拌1h之后，将混合物用nh4cl(200ml，饱和)淬灭且用etoac(300ml)萃取。将合并的有机层分离，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～3％etoac/pe)纯化残余物，得到50.1(6g，11.6％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.73(s,1h),3.57(t,j＝8.4hz,1h),2.47-2.34(m,2h),2.29-2.19(m,1h),2.17-2.09(m,1h),1.99-1.74(m,5h),1.58-1.40(m,2h),1.35-1.25(m,4h),1.10(d,j＝7.2hz,3h),1.05-0.91(m,4h),0.88(s,9h),0.76(s,3h),0.01(d,j＝2.8hz,6h)。[1037]合成50.2[1038]向50.1(16g，2.48mmol)于吡啶(200ml)中的混合物中添加pd/c(2g，10％)。在25℃于15psi的氢下氢化24h之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且用吡啶(3×150ml)洗涤。将滤液浓缩且用1mhcl(200ml)洗涤。用etoac(2×150ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到50.2(16g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.58(t,j＝8.8hz,1h),2.66-2.57(m,1h),2.38-2.30(m,1h),2.22-2.14(m,2h),2.09-2.04(m,1h),1.94-1.84(m,1h),1.82-1.77(m,1h),1.76-1.63(m,2h),1.53-1.13(m,9h),1.13-0.99(m,4h),0.97(d,j＝6.8hz,3h),0.88(s,9h),0.74(s,3h),0.01(d,j＝2.8hz,6h)。[1039]合成50.3[1040]在-70℃于氮气下在三颈烧瓶(1000ml)中向bht(30g，136mmol)于甲苯(150ml)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(34ml，2m于甲苯中，68mmol)。在-70℃搅拌1h之后，在-70℃于n2下向mad(56.7g于甲苯中，118mmol)溶液逐滴添加50.2(16g，39.5mmol)于甲苯(100ml)及dcm(100ml)中的溶液。在-70℃搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加memgbr(39.3ml，3m，118mmol)。搅拌2h之后，在10℃将反应混合物缓慢倒入至饱和柠檬酸水溶液(500ml)中。用dcm(2×400ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(0～2％etoac/pe)纯化残余物，得到50.3(7.87g，44.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.55(t,j＝8.0hz,1h),1.92-1.79(m,3h),1.77-1.71(m,2h),1.68-1.63(m,1h),1.62-1.58(m,1h),1.53-1.48(m,1h),1.47-1.36(m,4h),1.30-1.23(m,5h),1.10(s,3h),1.07-0.95(m,6h),0.87(s,9h),0.86-0.84(m,3h),0.69(s,3h),0.00(d,j＝2.4hz,6h)。[1041]合成50.4[1042]向50.3(12.25g，30.1mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加tbaf(3.93g，120mmol)。在80℃搅拌3h之后，将混合物倒入水(200ml)中且用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到50.4(8g，91.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.64(t,j＝8.0hz,1h),2.10-2.02(m,1h),1.83-1.68(m,3h),1.51-1.45(m,2h),1.44-1.36(m,4h),1.32-1.23(m,7h),1.10(s,3h),1.08-1.02(m,5h),0.86(d,j＝6.8hz,5h),0.74(s,3h)。[1043]合成50.5[1044]在25℃于n2下向50.4(6.2g，20.2mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加dmp(17.1g，40.4mmol)。在25℃搅拌2h之后，将混合物用nahco3/nas2so3(v:v＝1:1)(200ml)淬灭且用dcm(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％-20％etoac/pe)纯化残余物，得到50.5(5.9g，95.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.44(dd,j＝8.4,19.6hz,1h),2.13-2.03(m,1h),1.97-1.89(m,1h),1.84-1.71(m,4h),1.69-1.61(m,1h),1.53-1.40(m,3h),1.38-1.24(m,7h),1.23-1.15(m,2h),1.11(s,3h),0.90-0.83(m,9h)。[1045]合成50.6[1046]在25℃于n2下向etpph3br(21.4g，57.9mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加t-buok(6.49g，57.9mmol)。在25℃搅拌30min之后，添加含50.5(5.9g，19.3mmol)的thf(50ml)。在45℃搅拌16h之后，将混合物倒入nh4cl(100ml)中且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～8％etoac/pe)纯化残余物，得到50.6(7g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.15-5.07(m,1h),2.41-2.31(m,1h),2.28-2.13(m,2h),1.84-1.80(m,2h),1.78-1.68(m,3h),1.67-1.62(m,4h),1.55-1.50(m,2h),1.49-1.45(m,1h),1.42(s,1h),1.40-1.29(m,3h),1.26(t,j＝7.2hz,3h),1.21-1.14(m,2h),1.10(s,3h),1.09-1.06(m,2h),0.87-0.85(m,6h)。[1047]合成50.7[1048]于n2下向50.6(7g，22.1mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(10.6g，44.2mmol)。在40℃搅拌1h之后，使混合物冷却至室温，且依序用etoh(12.6ml，221mmol)及naoh(44.2ml，5m，221mmol)处理。随后极缓慢添加h2o2(22.1ml，10m，221mmol)，保持内部温度低于15℃。用饱和na2s2o3水溶液(150ml)稀释之后，在25℃搅拌混合物1h。通过碘化钾淀粉试纸检查反应物以确认过量h2o2被破坏。过滤反应混合物，得到50.7(12.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.75-3.65(m,1h),1.95-1.80(m,4h),1.76-1.70(m,1h),1.66-1.60(m,3h),1.58-1.45(m,4h),1.43-1.32(m,3h),1.30(s,2h),1.24-1.21(m,4h),1.16-1.11(m,2h),1.10(s,4h),1.08-0.96(m,4h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),0.66(s,3h)。[1049]合成50.8[1050]向50.7(12.3g，36.7mmol)于dcm(200ml)中的溶液中逐份添加dmp(46.6g，110mmol)。在25℃搅拌3h之后，将混合物倒入nas2so3/nahco3(v:v，1:1，1000ml)中且用dcm(2×500ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到50.8(4.6g，37.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.53(t,j＝9.2hz,1h),2.20-2.12(m,1h),2.11(s,3h),2.04-1.97(m,1h),1.82(d,j＝6.4hz,2h),1.76-1.68(m,2h),1.67-1.52(m,6h),1.44-1.37(m,3h),1.36-1.28(m,2h),1.26-1.13(m,3h),1.11(s,3h),1.09-1.01(m,3h),0.87(d,j＝6.8hz,3h),0.61(s,3h)。[1051]合成50.9[1052]在25℃于n2下向mepph3br(14.7g，41.4mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加t-buok(4.64g，41.4mmol)。在25℃搅拌1h之后，添加50.8(4.6g，13.8mmol)于thf(20ml)中的溶液。在40℃搅拌2h之后，将反应物倒入水(20ml)中且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到50.9(2.7g，39.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),2.07-1.99(m,1h),1.88-1.80(m,3h),1.75(s,4h),1.73-1.48(m,8h),1.47-1.13(m,8h),1.11-1.09(m,3h),1.07-0.98(m,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),0.57(s,3h)。[1053]合成50.10[1054]在25℃向50.9(250mg，0.7563于dcm(5ml)中的溶液中添加m-cpba(260mg，1.51mmol)。在25℃搅拌1h之后，将混合物倒入水(20ml)中且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用nahco3/nas2so3(1:1)(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(5％～15％etoac/pe)纯化残余物，得到50.10(290mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.88(d,j＝4.8hz,1h),2.55(d,j＝4.0hz,1h),2.49(d,j＝4.8hz,0.5h),2.32(d,j＝4.8hz,0.5h),1.96-1.85(m,2h),1.76-1.61(m,5h),1.51-1.45(m,2h),1.35(s,3h),1.31-1.24(m,4h),1.23-1.13(m,3h),1.10(s,4h),1.08-1.01(m,5h),0.86(d,j＝6.8hz,4h),0.68(s,3h)。[1055]合成50.11[1056]在20℃于n2下向50.10(290mg，0.8368mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(155mg，1.67mmol)及cs2co3(817mg，2.51mmol)。在130℃搅拌16h之后，将混合物倒入饱和h2o(10ml)中且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，且浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到50.11(250mg，68.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.35(d,j＝14.0hz,1h),4.08(d,j＝13.6hz,1h),2.51(s,1h),2.04-1.98(m,1h),1.83-1.79(m,2h),1.78-1.60(m,3h),1.53-1.45(m,3h),1.44-1.35(m,4h),1.33-1.24(m,3h),1.22-1.13(m,3h),1.10(s,4h),1.09-1.03(m,1h),0.97(s,3h),0.91(s,3h),0.86(d,j＝6.4hz,6h)。[1057]分离50及51[1058]50.11(250mg，0.5686mmol)通过sfc(柱：daicelchiralpakad250mm×30mm，10μm；条件：0.1％nh3h2oetoh；梯度：45％至45％的b；流速：80ml/min；柱温度：40℃)分离，随后通过hplc(柱：phenomenexgemini-nx80mm×40mm，3μm；条件：(0.05％nh3h2o+10mmnh4hco3)-acn)；梯度：57％至87％的b8min且保持100％1.4min；流速：30ml/min)进一步纯化，得到51(10.3mg，10.3％)及50(76.3mg，30.6％)。[1059]50：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.35(d,j＝13.2hz,1h),4.08(d,j＝14.0hz,1h),2.50(s,1h),2.04-1.98(m,1h),1.84-1.79(m,2h),1.77-1.60(m,6h),1.52-1.35(m,5h),1.31-1.17(m,5h),1.10(s,4h),1.09-1.03(m,4h),0.97(s,3h),0.91(s,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3。sfc99％de。[1060]51：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.89(s,1h),7.80(s,1h),4.19-4.13(m,1h),4.04-3.98(m,1h),2.30(s,1h),2.09-2.02(m,1h),1.96-1.86(m,1h),1.84-1.79(m,2h),1.75-1.61(m,5h),1.53-1.45(m,3h),1.43-1.35(m,2h),1.32-1.14(m,5h),1.11-1.03(m,11h),0.88-0.85(m,6h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3sfc100％de。[1061]实施例52及53：合成1-((s)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2,3,13-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(52)及1-((r)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2,3,13-三甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(53)[1062][1063]合成52.1[1064]在-40℃经30min的时段于n2下向52.0(14.0g，51.0mmol)于无水thf(140ml)中的溶液中逐滴添加lialh(otbu)3(23.3g，91.8mmol)于无水thf(70ml)中的溶液。在-40℃搅拌2h之后，产生悬浮液，且在0℃将反应混合物倒入饱和nh4cl(150ml)中，搅拌30min且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到52.1(13.92g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh0.87(s,3h)1.00-1.33(m,8h)1.33-1.49(m,4h)1.52-1.58(m,3h)1.66-1.72(m,2h)1.75-1.84(m,3h)1.89-1.98(m,2h)2.05-2.14(m,1h)2.39-2.49(m,1h)3.63(brs,1h)。[1065]合成52.2[1066]在25℃向52.1(13.0g，47.0mmol)于dcm(130ml)中的溶液中添加1-甲基-1h-咪唑(7.70g，94.0mmol)及tea(9.49g，94.0mmol)，接着添加tscl(17.9g，94.0mmol)。在25℃搅拌2h之后，将残余物倒入冰水(250ml)中且搅拌20min。用etoac(2×200ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×250ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到52.2(16.0g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh0.84(s,3h)0.93-0.93(m,1h)0.95-1.16(m,3h)1.17-1.36(m,5h)1.38-1.58(m,4h)1.76-2.00(m,4h)2.02-2.27(m,3h)2.36-2.37(m,1h)2.39-2.43(m,1h)2.44(s,3h)2.45-2.63(m,1h)4.40-4.55(m,1h)7.32(d,j＝8.13hz,2h)7.74-7.84(m,2h)。[1067]合成52.3及52.3a[1068]在25℃于n2下向52.2(16.0g，37.1mmol)添加三甲基吡啶(150ml，37.1mmol)。在140℃搅拌16h之后，产生溶液。将混合物倒入水(500ml)中，用etoac(3×400ml)萃取。将合并的有机相用水(3×100ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到52.3及52.3a的混合物(8.6g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh0.87(s,1h)0.91(s,1h)0.94-1.10(m,2h)1.10-1.33(m,6h)1.53(brdd,j＝6.02,2.76hz,7h)1.67-1.83(m,3h)1.83-1.97(m,3h)2.28-2.72(m,3h)5.31-5.55(m,1h)5.60(brs,1h)。[1069]合成52.4及52.4a[1070]在0℃于n2下向52.3及52.3a于dcm(90ml)中的混合溶液(7.5g，29.0mmol)中添加m-cpba(8.8g，43.5mmol)。在25℃下搅拌2h之后，用饱和nahco3(100ml)淬灭混合物，且用dcm(2×150ml)萃取混合物。将有机层用na2s2o3(2×100ml，饱和)、盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到52.4及52.4a的混合物(7g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.34-2.78(m,2h),2.54-2.33(m,1h),2.20-2.02(m,2h),1.96-1.49(m,11h),1.39-0.97(m,7h),0.91-0.81(m,3h)[1071]合成52.5及52.5a[1072]在15℃于n2下向ph3petbr(24.2g，65.3mmol)于无水thf(100ml)中的悬浮液中添加t-buok(7.32g，65.3mmol)，且在45℃下搅拌混合物30min。随后逐滴添加52.4及52.4a(6.0g，21.8mmol)于无水thf(15ml)中的混合物。搅拌16h之后，使混合物冷却且倒入冰水(50ml)中并搅拌10min。用etoac(2×50ml)萃取水相，且将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化，得到52.5及52.5a的混合物(5.5g，88％)。[1073]合成52.6[1074]在0℃向cui(1.80g，9.48mmol)于thf(10ml)中的悬浮液中添加meli(7.75ml，1.6m，12.4mmol)。在0℃搅拌1h之后，在0℃添加52.5及52.5a(0.3g，1.04mmol)于thf(10ml)中的混合物。在15℃搅拌16h之后，将混合物倒入水(50ml)中，且用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化，得到52.6(100mg，31.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.12(q,j＝7.0hz,1h),3.55(brs,1h),2.48-2.10(m,4h),1.98-1.68(m,4h),1.68-1.65(m,4h),1.55-1.11(m,13h),1.06-0.97(m,4h),0.89(s,3h)。[1075]合成52.7[1076]于n2下向52.6(100mg，0.3305mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(159mg，0.661mmol)。在50℃于n2下搅拌反应混合物2h，得到无色混合物。将混合物冷却至0℃，其中添加乙醇(0.288ml，4.95mmol)及naoh(0.99ml，5m，4.95mmol)，使混合物变得澄清。在15℃逐滴添加h2o2(560mg，30％，4.95mmol)。在50℃搅拌2h之后，添加饱和na2s2o3水溶液(50ml)，且在0℃下再搅拌混合物1h。通过碘化钾淀粉试纸检查反应物以确认过量h2o2被破坏(未变成蓝色)。用etoac(3×40ml)萃取水相，且将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到52.7(800mg)。[1077]合成52.8[1078]于n2下向52.7(900mg，2.80mmol)于dcm(40ml)中的溶液中添加dmp(4.74g，12.4mmol)。在15℃于n2下搅拌2h之后，产生无色混合物，且添加饱和nahco3水溶液(50ml)及饱和na2s2o3水溶液(50ml)。用dcm(3×40ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化，得到52.8(550mg，62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.62-2.31(m,4h),2.12-1.95(m,7h),1.90-1.56(m,3h),1.53-1.39(m,2h),1.33-1.09(m,6h),1.05(d,j＝6.8hz,3h),1.03-0.85(m,4h),0.66(s,3h)[1079]合成52.9[1080]在0℃于氮气下向bht(2.26g，10.3mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中逐滴添加alme3(2m于甲苯中，2.57ml，5.15mmol)。在20℃搅拌混合物1h，得到mad溶液。在-70℃向mad溶液(4.71mmol于10ml甲苯中)逐滴添加52.8(500mg，1.57mmol)于无水dcm(5ml)中的溶液。在-70℃于n2下搅拌1h之后，在-70℃逐滴添加memgbr(4.16ml，12.5mmol，3m于乙醚中)。在-70℃搅拌所得溶液3h。在10℃以下将反应混合物倒入柠檬酸(30ml，20％水溶液)中且用etoac(2×30ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶色谱(0-30％etoac/pe)纯化，得到52.9(300mg，57.4％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh2.54(brt,j＝8.9hz,1h),2.23-2.13(m,1h),2.12(s,3h),2.05-1.94(m,1h),1.89-1.56(m,12h),1.52-1.36(m,3h),1.28(s,3h),1.25-1.09(m,6h),1.08-0.94(m,5h),0.63(s,3h)。[1081]合成52.10[1082]在15℃于n2下向mepph3br(1.61g，4.51mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加t-buok(0.506g，4.51mmol)。在15℃搅拌1h之后，添加含52.9(0.3g，0.9021mmol)的thf(10ml)。在40℃搅拌2h之后，将混合物倒入水(20ml)中，且用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化，得到52.10(180mg，60.4％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.85(s,1h),4.71(s,1h),2.10-1.99(m,1h),1.87-1.78(m,4h),1.76(s,3h),1.73-1.57(m,7h),1.49-1.38(m,2h),1.28(s,3h),1.24-1.07(m,7h),1.02(d,j＝7.0hz,3h),0.99-0.80(m,3h),0.58(s,3h)。[1083]合成52.11[1084]在0℃于n2下向52.10(90mg，0.2722mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(110mg，0.54mmol，85％)。在15℃搅拌2h之后，用饱和nahco3(10ml)淬灭混合物。用dcm(2×10ml)萃取混合物，将有机层用na2s2o3(2×10ml，饱和)、盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到52.11(100mg)。[1085]合成52及53[1086]在20℃于n2下向52.11(100mg，0.2885mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(53.7mg，0.577mmol)及cs2co3(187mg，0.577mmol)。在130℃搅拌16h之后，将混合物倒入h2o(10ml)中且用etoac(2×20ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过sfc(柱daicelchiralpakas(250mm*30mm，10μm)条件0.1％nh3h2oetoh开始b20结束b20梯度时间min)100％b保持时间(min)流速(ml/min)60进样量170)纯化，得到52(19.1mg，15.1％)及53(14.7mg，11.6％)。[1087]52：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.93(s,1h),7.82(s,1h),4.36(d,j＝13.8hz,1h),4.09(d,j＝13.8hz,1h),2.51(s,1h),2.01(brd,j＝11.3hz,1h),1.87-1.56(m,11h),1.42(brt,j＝9.7hz,5h),1.28(s,3h),1.25-1.04(m,7h),1.00(brd,j＝7.0hz,3h),0.98(s,3h),0.93(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3。[1088]53：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.82(s,1h),7.73(s,1h),4.13-4.03(m,1h),3.99-3.87(m,1h),2.20(s,1h),2.02-1.93(m,1h),1.80-1.53(m,9h),1.44-1.25(m,9h),1.20(s,3h),1.15(brs,4h),1.02(s,3h),0.93(brd,j＝7.3hz,3h),0.81(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3[m-2h2o+h]+404.3，实验值404.3。[1089]实施例54及55：合成1-((s)-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(54)及1-((r)-2-((3r,5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲氧基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(55)[1090][1091]合成54.1[1092]在25℃于n2下向mepph3br(10.4g，28.8mmol)于thf(20ml)中的混合物中添加t-buok(3.7g，33.0mmol)。在45℃搅拌所得混合物30min。在低于45℃下逐份添加54.0(8.0g，22.0mmol)。在55℃搅拌3h之后，产生悬浮液。在25℃用10％nh4cl水溶液(40ml)淬灭反应混合物。用etoac(2×40ml)萃取水层，且将合并的有机相分离，经na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(15～35％etoac/pe)纯化，得到54.1(3.1g，39％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.82-4.89(m,1h),4.50-4.73(m,1h),3.36-3.42(m,4h),2.56-2.61(m,1h),1.77-2.03(m,4h),1.74(s,3h),1.63-1.72(m,3h),1.31-1.60(m,9h),1.09-1.29(m,7h),0.91-0.95(m,3h),0.78-0.89(m,1h),0.54(s,2h)。[1093]合成54.2[1094]在0℃向54.1(710mg，1.96mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.04g，9.79mmol)于dcm(7ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(2.07g，7.84mmol)。在25℃搅拌36h之后，将反应混合物用水(15ml)淬灭且用dcm(2×15ml)萃取。将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩。通过闪蒸塔(0～5％etoac/pe)纯化残余物，得到54.2(290mg，31％)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh4.85(s,1h),4.70(s,1h),3.38-3.42(m,1h),3.35(s,3h),3.28-3.31(m,1h),1.65-1.85(m,12h),1.31-1.47(m,10h),1.09-1.28(m,9h),0.92(s,3h),0.86-0.87(m,9h),0.55(s,3h),0.07-0.10(m,7h)。[1095]合成54.3[1096]向54.2(700mg，1.47mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(596mg，85％，2.94mmol)。在15℃搅拌0.5h之后，产生无色溶液。用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭混合物。将dcm相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到54.3(800mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh3.42-3.28(m,5h),2.88-2.87(m,0.6h),2.56-2.49(m,1h),2.32-2.31(m,0.4h),2.06-1.51(m,4h),1.49-1.31(m,10h),1.26-0.91(m,12h),0.86-0.66(m,15h),0.08-0.07(m,6h)。[1097]合成54.4及55.1[1098]向54.3(800mg，1.62mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(451mg，4.86mmol)及cs2co3(1.58g，4.86mmol)。在130℃搅拌16h之后，将反应混合物用水(100ml)稀释且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用5％licl(3×100ml)洗涤且浓缩。通过闪蒸塔(0～12％etoac/pe)纯化残余物，得到54.4(340mg)及55.1(380mg)。[1099]54.4：1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.37-4.34(m,1h),4.11-4.07(m,1h),3.41-3.27(m,5h),2.49(s,1h),2.03-2.01(m,1h),1.85-1.62(m,7h),1.56-1.26(m,8h),1.23-0.94(m,13h),0.91-0.86(m,8h),0.85-0.82(m,4h),0.08-0.07(m,6h)。[1100]55.1：1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.86-7.81(m,1h),7.74-7.72(m,1h),4.11-3.91(m,2h),3.34-3.20(m,5h),2.02-1.56(m,8h),1.44-1.07(m,13h),1.06-0.78(m,15h),0.77-0.69(m,6h),0.01-0.00(m,6h)。[1101]合成54.5[1102]在0℃于n2下在100ml三颈烧瓶中向54.4(310mg，0.530mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(211mg，5.30mmol，60％)。在25℃搅拌0.5h之后，将mei(752mg，5.30mmol)添加至反应混合物中。在25℃搅拌16h之后，反应混合物通过氨(1ml)淬灭且倒入水(50ml)中。用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到54.5(470mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.91(s,1h),7.75(s,1h),4.30-4.18(m,2h),3.41-3.27(m,5h),3.17(s,3h),1.98-1.59(m,10h),1.41-1.29(m,7h),1.25-1.17(m,5h),1.14-1.05(m,4h),0.91-0.83(m,15h),0.07-0.06(m,6h)。[1103]合成54[1104]向54.5(470mg，0.786mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1.63g，6.28mmol)。在80℃搅拌16h之后，产生溶液，且将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，通过闪蒸塔(0～50％etoac/pe)纯化，得到54(150mg)，其通过sfc(柱daicelchiralcelod-h(250mm*30mm，5μm)；条件0.1％nh3h2oetoh；开始b50％；结束b50％；流速(ml/min)80；进样量45)进一步纯化，得到54(95.9mg，64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.28-4.17(m,2h),3.41-3.34(m,5h),3.17(s,3h),2.56(s,1h),1.98-1.58(m,6h),1.50-1.10(m,13h),1.09-0.93(m,10h),0.82(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h37n3[m-2meoh-h2o+h]+402.3，实验值402.3。[1105]合成55.2[1106]在0℃于n2下在100ml三颈烧瓶中向55.1(310mg，0.530mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(211mg，5.30mmol，60％)。在25℃搅拌0.5h之后，将mei(752mg，5.30mmol)添加至反应混合物中。在25℃搅拌16h之后，反应混合物通过氨(1ml)淬灭且倒入水(50ml)中。用etoac(2×50ml)萃取水相，且将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到55.2(500mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.35-4.24(m,2h),3.41-3.27(m,5h),3.15(s,3h),2.07-1.60(m,7h),1.39-1.25(m,8h),1.24-1.07(m,7h),1.05-0.90(m,4h),0.89-0.83(m,7h),0.82-0.78(m,8h),0.08-0.07(m,6h)。[1107]合成55[1108]向55.2(500mg，0.836mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1.74g，6.68mmol)。在80℃搅拌16h之后，产生溶液，且将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，通过闪蒸塔(0～50％etoac/pe)纯化，得到55(250mg)，其通过sfc(柱daicelchiralcelod-h(250mm*30mm，5μm)；条件0.1％nh3h2oetoh；开始b50％；结束b50％；流速(ml/min)80；进样量60)进一步纯化，得到55(71.2mg,28.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3),δh7.90(s,1h),7.75(s,1h),4.27-4.20(m,2h),3.42-3.35(m,5h),2.58(s,3h),2.05-1.57(m,7h),1.51-1.06(m,15h),1.00-0.93(m,8h),0.79(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h37n3[m-2meoh-h2o+h]+402.3，实验值402.3。[1109]实施例56：合成1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(56)[1110][1111]合成56.1[1112]在25℃向etph3pbr(41.5g，112mmol)于thf(110ml)中的溶液中添加t-buok(12.5g，112mmol)。在50℃搅拌混合物1h，其中在低于50℃下将40.0(12.0g，37.4mmol)于thf(50ml)中的溶液添加至反应混合物中。在40℃搅拌16h之后，将混合物添加至饱和nh4cl(100ml)中。用etoac(3×150ml)萃取水层，且将合并的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到56.1(14.0g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.15-5.05(m,1h),3.42-3.37(m,5h),2.41-2.30(m,1h),2.27-2.11(m,2h),1.88-1.80(m,1h),1.74-1.68(m,1h),1.66-1.63(m,3h),1.63-1.59(m,2h),1.56-1.53(m,1h),1.52-1.45(m,2h),1.44-1.35(m,5h),1.35-1.18(m,5h),1.17-1.02(m,4h),0.87(s,3h)[1113]合成56.2[1114]在0℃向56.1(14.0g，42.1mmol)于dmf(150ml)中的混合物中添加nah(6.71g，168mmol，60％于矿物油中)。在25℃搅拌混合物1h，且添加bnbr(28.7g，168mmol)。在60℃搅拌20h之后，添加三乙胺(50ml)，且在60℃再搅拌混合物30min。将混合物添加至nh4cl(100ml)中且用etoac(3×100ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到56.2(18.8g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.37-7.37(m,1h),7.36(s,1h),7.33(s,1h),7.31(s,1h),7.29(s,1h),5.17-5.05(m,1h),4.57(s,2h),3.58(d,j＝4.0hz,2h),3.38(s,3h),2.42-2.31(m,1h),2.28-2.11(m,2h),1.94-1.83(m,1h),1.79-1.70(m,2h),1.69-1.63(m,4h),1.62-1.57(m,2h),1.54-1.51(m,1h),1.50-1.37(m,4h),1.37-1.31(m,1h),1.30-1.21(m,3h),1.18-0.99(m,4h),0.88(s,3h)。[1115]合成56.3[1116]在25℃向56.2(18.8g，44.4mmol)于thf(200ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(32.4g，133mmol)。在40℃搅拌混合物1h。在0℃向所得混合物添加乙醇(10.2g，222mmol)。随后在0℃添加naoh水溶液(44.4ml，5m)，接着逐滴添加h2o2(22.2ml，10m，222mmol)。添加之后，在80℃搅拌混合物1h。添加饱和na2s2o3(100ml)，搅拌混合物30min。将水层用etoac(200ml)萃取，用饱和盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，且真空浓缩合并的有机相，得到56.3(13.0g)。[1117]合成56.4[1118]在25℃向56.3(3.0g，6.8mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加硅胶(6.6g)及pcc(4.38g，20.4mmol)。在25℃搅拌25min之后，过滤悬浮液，且用dcm(2×50ml)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，且通过硅胶色谱(0-20％etoac/pe)纯化残余物，得到56.4(2.6g，87.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.40-7.29(m,4h),7.25-7.21(m,1h),4.58(s,2h),3.59(d,j＝3.6hz,2h),3.38(s,3h),2.55(t,j＝8.4hz,1h),2.19-2.13(m,1h),2.11(s,3h),2.03-1.96(m,1h),1.92-1.79(m,3h),1.77-1.59(m,5h),1.54-1.32(m,7h),1.31-1.03(m,6h),0.61(s,3h)。[1119]合成56.5[1120]于n2下向t-buok(1.01g，9.08mmol)于t-buoh(10ml)中的搅拌溶液中添加56.4(1.0g，2.27mmol)于dme(10ml)中的溶液及tosmic(886mg，4.54mmol)于dme(10ml)中的溶液。在25℃搅拌72h之后，混合物通过nh4cl水溶液(40ml，饱和)淬灭且用etoac(2×50ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶急骤柱色谱(0-15％etoac/pe)纯化，得到56.5(1.0g，98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.29-7.39(m,4h)7.20-7.25(m,1h)4.58(s,2h)3.53-3.64(m,2h)3.38(s,3h)2.25-2.70(m,2h)1.60-2.08(m,10h)1.26-1.45(m,9h)0.89-1.22(m,7h)0.73(d,j＝2.00hz,3h)[1121]合成56.6[1122]在-70℃于n2下向dipea(3.12ml，22.2mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加n-buli(10.6ml，2.5m于己烷中，26.6mmol)。使混合物升温至0℃且于n2下搅拌0.5h。在-70℃将新制备的lda(2.37g，22.2mmol)添加至56.5(1.0g，2.22mmol)在n2下于thf(50ml)中的搅拌溶液中。在-70℃搅拌混合物1h，其中于n2下添加碘甲烷(3.15g，22.2mmol)，且随后所混合物升温至20℃，保持16h。添加水(50ml)，且用etoac(3×50ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～2％etoac/pe)纯化，得到56.6(900mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.35-7.20(m,4h),7.20-7.05(m,1h),4.55-4.45(m,2h),3.55-3.45(m,2h),3.30(s,3h),2.00-1.90(m,1h),1.90-1.65(m,9h),1.65-1.50(m,3h),1.50-1.40(m,2h),1.36-1.27(m,13h),1.27-1.15(m,6h),1.15-0.95(m,2h),0.87-0.80(m,4h),0.80-0.75(m,3h)。[1123]合成56.7[1124]在-70℃向56.6(900mg，1.88mmol)于dcm(10ml)中的溶液中缓慢添加dibal-h(9.40ml，9.40mmol，1m于甲苯中)的溶液。在-70℃搅拌30min之后，添加hcl(4ml，0.468m，1.88mmol)。在25℃再搅拌10min之后，将混合物小心倒入h2o(30ml)中，用etoac(2×30ml)萃取，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到56.7(800mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh9.70(s,1h),7.45-7.30(m,4h),7.30-7.20(m,1h),4.65-4.50(m,2h),3.65-3.50(m,2h),3.40(s,3h),2.00-1.85(m,2h),1.85-1.60(m,10h),1.60-1.55(m,2h),1.56-1.35(m,5h),1.34-1.21(m,14h),1.20-1.15(m,3h),1.14-0.95(m,8h),0.90-0.88(m,8h),0.87-0.75(m,6h),0.70(s,2h)。[1125]合成56.8[1126]在0℃向56.7(800mg，1.71mmol)于无水meoh(20ml)中的悬浮液中缓慢添加nabh4(323mg，8.55mmol)。在20℃搅拌30min之后，产生无色混合物。将混合物缓慢倒入h2o(20ml)中且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(0～7％etoac/pe)纯化，得到56.8(500mg，62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.40-7.30(m,4h),7.25-7.20(m,1h),4.55-4.50(m,2h),3.70-3.55(m,2h),3.45-3.25(m,5h),2.05-1.95(m,1h),1.90-1.75(m,4h),1.70-1.52(m,7h),1.50-1.35(m,5h),1.32-1.20(m,6h),1.20-0.95(m,5h),0.99(s,3h),0.90(s,3h)。[1127]合成56.9[1128]于n2下向56.8(500mg，1.06mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加pd/c(50mg)。在下50℃于50psi下氢化16h之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且用etoac(3×50ml)洗涤。浓缩滤液，得到56.9(270mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.50-3.35(m,7h),2.58(s,1h),2.10-1.95(m,1h),1.90-1.75(m,4h),1.70-1.55(m,3h),1.50-1.35(m,8h),1.30-1.20(m,4h),1.15-1.10(m,4h),1.01(s,3h),0.92(s,3h),0.78(s,3h)。[1129]合成56.10[1130]向56.9(50mg，0.132mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加1-甲基-1h-咪唑(21.6mg，0.264mmol)、tea(0.0365ml，0.264mmol)及tscl(25.1mg，0.132mmol)。在20℃搅拌1h之后，用水(5ml)洗涤混合物，且用dcm(3×20ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到56.10(50mg)。[1131]合成56[1132]在25℃向56.10(200mg，0.375mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加cs2co3(244mg，0.750mmol)及4-氰基-吡唑(104mg，1.12mmol)。在120℃搅拌12h之后，用水(10ml)洗涤混合物，且用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过hplc(柱：chiralcelod-3150×4.6mmi.d.，3μm)；条件：水(0.05％nh3h2o+10mmnh4hco3)-acn；梯度：64％至94％的b；流速：30ml/min；进样量：4；柱温度：35℃)纯化，得到56(50mg，20.0％)。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化化合物56(50mg，0.110mmol)，得到56(7.8mg，15.6％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.80(s,1h),7.40(s,1h),4.15-4.00(m,1h),3.95-3.85(m,1h),3.45-3.30(m,6h),2.56(s,1h),2.00-1.90(m,1h),1.85-1.65(m,4h),1.64-1.55(m,5h),1.54-1.45(m,1h),1.44-1.30(m,5h),1.29-1.15(m,4h),1.14-1.00(m,4h),0.98(s,3h),0.93(s,3h),0.82(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c28h42n3o[m-h2o+h]+436.4，实验值436.4。[1133]实施例57：合成1-((s)-2-氰基-2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(57)[1134][1135]合成57.1[1136]在25℃于n2下向39.0(3g，10.3mmol)于甲苯(50ml)中的溶液中添加乙酸胺(2.38g，30.9mmol)、乙酸(6.18g，103mmol)及乙基-1,2-异氰基乙酸酯(2.33g，20.6mmol)。在140℃搅拌18h之后，在20℃用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物。用etoac(2×50ml)萃取水相，且浓缩合并的有机相。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到57.1(3.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.20-4.31(m,2h),3.07-3.23(m,1h),2.68-3.02(m,2h),1.72-1.92(m,5h),1.38-1.69(m,11h),1.23-1.36(m,12h),1.10-1.22(m,3h),1.01(s,3h)。[1137]合成57.2[1138]在0℃于n2下向57.1(500mg，1.29mmol)于etoh(5ml)中的溶液中添加nabh4(12.2mg，0.3225mmol)。在0℃搅拌0.5h之后，用饱和nh4cl(10ml)水溶液淬灭反应混合物。用etoac(2×10ml)萃取水相，且浓缩合并的有机相。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到57.2(500mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.09-4.29(m,2h),3.23-3.42(m,1h),1.98-2.24(m,2h),1.63-1.89(m,6h),1.36-1.51(m,7h),1.26(m,10h),0.95-1.23(m,6h),0.76(d,j＝4.4hz,3h)。[1139]合成57.3[1140]在25℃将57.2(400mg，1.03mmol)于丙酮(10ml)中的溶液、mei(2.93ml，46.3mmol)及k2co3(1.44g，10.3mmol)添加至反应混合物中。在25℃搅拌16h之后，将残余物倒入水(20ml)中。用etoac(2×20ml)萃取水相，且将合并的有机相用水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到57.3(350mg，85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.18-4.28(m,2h),1.76-2.01(m,8h),1.63-1.72(m,3h),1.46-1.51(m,2h),1.35(m,9h),1.26(m,7h),1.00-1.10(m,5h),0.94(s,3h)。[1141]合成57.4[1142]在25℃于n2下向57.3(350mg，0.8715mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(491mg，13.0mmol)。在25℃搅拌18h之后，在25℃用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物。用etoac(2×20ml)萃取水相，且浓缩合并的有机相。通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化残余物，得到57.4(310mg，99％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.91-3.99(m,1h),3.51-3.60(m,1h),1.58-1.98(m,11h),1.36-1.44(m,8h),1.21-1.30(m,8h),1.01-1.16(m,5h),0.94(s,3h)。[1143]合成57.5[1144]向57.4(310mg，0.8621mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加n-me-im(87.2mg，0.8621mmol)、tea(436mg，4.31mmol)及tscl(985mg，5.17mmol)。在20℃搅拌2h之后，将混合物用水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩。通过柱(0％-40％etoac/pe)纯化残余物，得到57.5(260mg，58.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.79-7.85(m,2h),7.36-7.40(m,2h),4.19-4.24(m,1h),3.95-4.00(m,1h),2.47(s,3h),1.59-1.90(m,10h),1.54(s,3h),1.33-1.50(m,12h),0.98-1.15(m,6h),0.84(s,3h)。[1145]合成57[1146]在25℃向57.5(260mg，0.51mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(331mg，1.00mmol)、4-氰基-吡唑(94.0mg，1.01mmol)及ki(83.9mg，0.51mmol)。在120℃搅拌18h之后，用水(10ml)洗涤混合物，且用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩且通过闪蒸塔(60-80％etoac/pe)纯化，得到57(130mg，59％)。通过sfc(phenomenex-cellulose-2(250mm*30mm，10μm))；移动相：a：co2b：0.1％nh3h2oetoh；梯度：55％至55％的b，流速(ml/min)：80)纯化57(110mg，0.2530mmol，sfc谱：sage-lxm-138-p1ak3)，得到57(68.0mg，62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh8.10(s,1h),7.83(s,1h),4.66(d,j＝13.6hz,1h),4.16(d,j＝14.0hz,1h),1.95-2.03(m,2h),1.64-1.88(m,7h),1.54(s,3h),1.44-1.45(m,1h),1.38-1.52(m,5h),1.24-1.32(m,7h),1.18(s,3h),1.08-1.14(m,3h),1.04(s,3h)。lc-elsd/ms30-90ab_2min_e，纯度99％；msesi计算值c27h38n4o[m+h]+435.3，实验值435.3。[1147]实施例58及59：合成1-((s)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-(甲氧基甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(58)及1-((r)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-(甲氧基甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(59)以及1-((s)-2-羟基-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-(甲氧基甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(58a)及1-((r)-2-羟基-2-((2s,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-(甲氧基甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(59a)[1148][1149]合成58.2[1150]向58.1(380mg，1.12mmol)于dcm(10ml)中的混合物中逐份添加dmp(950mg，2.24mmol)。在20℃搅拌2h之后，将混合物用nahco3(30ml)及na2s2o3(30ml)淬灭，随后用dcm(2×20ml)萃取。将有机层用na2s2o3(2×100ml，饱和)、盐水(300ml，饱和)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到58.2(600mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.70-3.66(m,1h),3.42-3.23(m,4h),2.47-2.40(m,1h),2.18-1.60(m,8h),1.57-1.14(m,14h),1.13-0.86(m,6h)。[1151]合成58.3[1152]向ph3petbr(3.97g，10.7mmol)于thf(20ml)中的悬浮液中添加t-buok(1.20g，10.7mmol)。在40℃于n2下搅拌30min之后，添加含58.2(600mg，1.79mmol)的thf(20ml)，随后在40℃于n2下搅拌所得混合物16h。将反应混合物倒入水(90ml)中。用etoac(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化产物，得到58.3(350mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.14-5.09(m,1h),3.84-3.74(m,1h),3.42-3.29(m,5h),2.38-2.13(m,3h),1.96-1.51(m,7h),1.49-1.03(m,15h),1.01-0.86(m,6h)。[1153]合成58.4[1154]在25℃于n2下向58.3(380mg，1.09mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加9-bbn二聚体(797mg，3.27mmol)。在40℃搅拌16小时之后，使反应混合物冷却且在0℃用etoh(0.8ml，13.0mmol)淬灭，接着减缓添加naoh(2.6ml，5m，13.0mmol)。随后缓慢添加h2o2(1.63ml，16.3mmol，10m于水中)，维持温度低于30℃。在70℃再搅拌混合物1h。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和na2s2o3(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物，通过闪蒸塔(0～20％etoac/pe)纯化，得到58.4(250mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.84-3.67(m,2h),3.41-3.29(m,5h),1.95-1.59(m,8h),1.53-1.18(m,13h),1.16-0.75(m,9h),0.66-0.65(m,3h)。[1155]合成58.5[1156]在25℃向58.4(250mg，0.685mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmp(576mg，1.36mmol)。在25℃搅拌60min之后，将混合物用nahco3(300ml)及na2s2o3(300ml)淬灭，随后用dcm(2×100ml)萃取。将有机层用na2s2o3(2×100ml，饱和)、盐水(300ml，饱和)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到58.5(400mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.78-3.71(m,1h),3.45-3.32(m,5h),2.56-2.50(m,2h),2.26-1.85(m,7h),1.83-1.54(m,6h),1.53-1.29(m,6h),1.25-0.79(m,7h),0.63-0.60(m,4h)。[1157]合成58.6[1158]在25℃于n2下向ph3pmebr(1.57g，4.40mmol)于thf(20ml)中的悬浮液中添加t-buok(493mg，4.40mmol)。在50℃搅拌30min之后，将58.5(400mg，1.10mmol)于thf(20ml)的溶液逐滴添加至所得悬浮液中，且随后在50℃于n2下搅拌混合物2h。将反应混合物倒入10％nh4cl水溶液(100ml)中。用etoac(3×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化产物，得到58.6(200mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),3.87-3.75(m,1h),3.42-3.31(m,5h),2.04-1.56(m,9h),1.51-1.18(m,12h),1.15-0.83(m,8h),0.57(s,3h)。[1159]合成58.7[1160]在15℃向58.6(170mg，0.471mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(190mg，85％，0.94mmol)且搅拌0.5h。用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭混合物。将dcm相分离且用饱和nahco3/na2s2o3水溶液(1:1，3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且真空浓缩，得到58.7(250mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.92-3.72(m,1h),3.42-3.30(m,5h),2.88-2.87(m,0.7h),2.56-2.49(m,1h),2.32-2.31(m,0.3h),2.05-1.52(m,7h),1.48-1.20(m,12h),1.18-0.81(m,10h),0.79-0.67(m,3h)。[1161]合成58及59以及58a及59a[1162]向58.7(250mg，0.663mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(184mg，1.98mmol)及cs2co3(645mg，1.98mmol)。在130℃搅拌16小时之后，将反应混合物用水稀释(100ml)且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用5％licl(3×100ml)洗涤且浓缩。通过闪蒸塔(0～12％etoac/pe)纯化残余物，得到200mg化合物，通过sfc(柱daicelchiralpakig(250mm*30mm，10μm)；条件0.1％nh3h2oetoh；开始b60％；结束b60％)纯化，得到58(8.9mg，6％)、59(10.1mg，6％)、58a(46.7mg，31％)、59a(22.2mg，14％)。[1163]58：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.36-4.33(m,1h),4.09-4.06(m,1h),3.84(s,1h),3.40-3.29(m,4h),2.49(s,1h),2.02-1.56(m,8h),1.49-1.12(m,12h),1.11-0.91(m,13h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h36n3[m-2h2o-meoh+h]+402.3，实验值402.3。[1164]59：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.80(s,1h),4.18-4.15(m,1h),4.02-3.99(m,1h),3.85(s,1h),3.40-3.29(m,6h),2.32(s,1h),2.07-1.58(m,5h),1.50-1.18(m,11h),1.16-0.85(m,15h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h36n3[m-2h2o-meoh+h]+402.3，实验值402.3。[1165]58a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.92(s,1h),7.81(s,1h),4.36-4.32(m,1h),4.10-4.07(m,1h),3.71(t,j＝9.2hz,1h),3.41-3.34(m,4h),3.22(s,1h),2.50(s,1h),2.04-2.00(m,1h),1.88-1.57(m,9h),1.46-1.14(m,10h),1.11-0.85(m,12h)。lc-elsd/ms纯度99％,msesi计算值c27h36n3[m-2h2o-meoh+h]+402.3，实验值402.3。[1166]59a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.88(s,1h),7.80(s,1h),4.18-4.14(m,1h),4.02-3.99(m,1h),3.71(t,j＝8.8hz,1h),3.41-3.34(m,4h),3.24(s,1h),2.28(s,1h),2.08-1.57(m,9h),1.52-1.12(m,11h),1.09-0.88(m,12h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h36n3[m-2h2o-meoh+h]+402.3，实验值402.3。[1167]实施例60及61：合成1-((s)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-甲氧基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(60)及1-((r)-2-羟基-2-((2r,3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-2-甲氧基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊[a]菲-17-基)丙基)-1h-吡唑-4-甲腈(61)2.01(m,4h)2.06-2.65(m,3h)2.96-3.24(m,1h)3.33(s,1h)3.37(s,1h)3.40(s,2h)3.60-3.77(m,1h)。[1175]合成60.4a及60.4b[1176]在25℃于n2下向60.3a及60.3b(500mg，1.63mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmp(1.38g，3.26mmol)。在25℃搅拌1h之后，在25℃于n2下将另一批dmp(1.38g，3.26mmol)添加至反应混合物中。在35℃搅拌2h之后，用饱和nahco3水溶液及饱和na2s2o3水溶液(50ml，1:1)淬灭混合物。用dcm(2×100ml)萃取混合物。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液及饱和na2s2o3水溶液的混合物(150ml，1:1)洗涤。将合并的有机相用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过制备型hplc(柱：welchxtimatec18150*25mm*5μm；条件：水(0.225％fa)-acn；开始b：70％；结束b：100％)纯化残余物，得到60.4a(50mg，10.0％)及60.4b(430mg)。[1177]60.4a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.70-5.65(m,1h),5.42-5.36(m,1h),3.93-3.89(m,1h),3.60-3.56(m,1h),2.58-2.48(m,2h),2.24-1.90(m,6h),1.80-1.10(m,16h),1.00-0.87(m,1h),0.60(s,3h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c19h29o3[m+h]+305.2，实验值305.2。[1178]60.4b：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh0.70(s,1h)0.83-0.91(m,3h)0.92-1.08(m,1h)1.08-1.26(m,1h)1.26-1.50(m,4h)1.65-1.76(m,3h)1.76-1.90(m,2h)1.90-2.02(m,2h)2.05(brd,j＝8.78hz,2h)2.12-2.27(m,1h)2.27-2.36(m,1h)2.45(brdd,j＝19.20,8.66hz,1h)2.66-2.80(m,1h)3.01(t,j＝13.80hz,1h)3.25(s,1h)3.26(s,1h)3.27-3.28(m,1h)3.48(brd,j＝3.51hz,1h)。[1179]合成60.5[1180]在-70℃向60.4a(350mg，1.14mmol)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加memgbr(1.9ml，3m于乙醚中，5.70mmol)，且搅拌混合物2h。在低于10℃下将反应混合物缓慢倒入饱和柠檬酸水溶液(20ml)中。用etoac(2×20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到60.5(450mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.37(s,3h),3.05(s,1h),3.01(brs,1h),2.43(dd,j＝8.2,19.2hz,1h),2.28-2.17(m,1h),2.13-2.06(m,1h),1.92-1.75(m,5h),1.55-1.33(m,8h),1.22(s,3h),1.21-1.03(m,5h),0.87(s,3h)。[1181]合成60.6[1182]在25℃于n2下向etph3pbr(2.59g，7.00mmol)于无水thf(20ml)中的悬浮液中添加t-buok(784mg，7.00mmol)，且在45℃搅拌30min。随后逐滴添加60.5(450mg，1.40mmol)于无水thf(10ml)中的溶液。搅拌反应混合物16h。使混合物冷却且倒入水(25ml)中并搅拌10min。用etoac(2×30ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，过滤，经无水na2so4干燥，且浓缩。通过闪蒸塔(0～15％etoac/pe)纯化残余物，得到60.6(350mg，75.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh5.21-5.02(m,1h),3.39(s,3h),3.09(s,1h),3.00(brs,1h),2.45-2.09(m,4h),1.98-1.87(m,1h),1.86-1.77(m,2h),1.70-1.57(m,6h),1.54-1.31(m,6h),1.22(s,3h),1.20-1.04(m,4h),0.97-0.89(m,1h),0.88(s,3h)。[1183]合成60.7[1184]于n2下向60.6(350mg，1.05mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加9-bbn(8.4ml，4.20mmol，0.5m于thf中)。在50℃于n2下搅拌反应混合物2h。将混合物冷却至0℃。随后将乙醇(0.902ml，15.7mmol)及naoh(3.13ml，5m，15.7mmol)添加至反应混合物。随后在0℃逐滴添加h2o2(1.56ml，10m，15.7mmol)。在50℃搅拌混合物2小时。添加饱和na2s2o3水溶液(50ml)，且在0℃再搅拌混合物1小时。用碘化钾淀粉试纸检查反应物以确认过量h2o2被破坏。用etoac(3×20ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到60.7(350mg)。[1185]合成60.8[1186]在25℃于n2下向60.7(350mg，0.998mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dmp(1.69g，3.99mmol)。在25℃搅拌0.5h之后，用nahco3及na2s2o3(50ml，1:1)淬灭所得混合物。用dcm(2×50ml)萃取混合物。用nahco3及na2s2o3的混合物(50ml，1:1)洗涤合并的有机相。将合并的有机层用盐水(2×30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，得到60.8(260mg，74.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh3.40(s,3h),3.07(s,1h),3.02(brs,1h),2.54(brt,j＝8.7hz,1h),2.30-2.13(m,2h),2.12(s,3h),2.04-1.97(m,1h),1.92-1.77(m,3h),1.68-1.59(m,3h),1.51-1.26(m,7h),1.22(s,3h),1.20-1.00(m,4h),0.96-0.81(m,1h),0.61(s,3h)。[1187]合成60.9[1188]在15℃于n2下向meph3pbr(675mg，1.89mmol)于无水thf(15ml)中的悬浮液中添加t-buok(212mg，1.89mmol)且在60℃搅拌30min。随后逐滴添加60.8(220mg，0.63mmol)于无水thf(5ml)中的溶液。搅拌反应混合物1h。使混合物冷却，且倒入冰水(50ml)中，搅拌10min。用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～10％etoac/pe)纯化残余物，得到60.9(200mg，91.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δh4.84(s,1h),4.70(s,1h),3.40(s,3h),3.09(s,1h),3.00(brs,1h),2.30-2.18(m,1h),1.96-1.77(m,4h),1.76(s,3h),1.73-1.59(m,3h),1.53-1.31(m,6h),1.22(s,3h),1.20-1.00(m,5h),0.91-0.78(m,3h),0.57(s,3h)。[1189]合成60.10[1190]在0℃于n2下向60.9(110mg，0.3174mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加m-cpba(128mg，0.64mmol，85％)及nahco3(53.3mg，0.64mmol)。随后在15℃搅拌混合物2h。将混合物用饱和nahco3(10ml)淬灭且用dcm(2×10ml)萃取。将有机层用na2s2o3(2×10ml，饱和)、盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩，得到60.10(100mg)。[1191]合成60及61[1192]在20℃于n2下向60.10(100mg，0.28mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲腈(51.3mg，0.55mmol)及cs2co3(179mg，0.55mmol)。在130℃搅拌16小时之后，将混合物倒入h2o(10ml)中且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤且浓缩。通过闪蒸塔(0～30％etoac/pe)纯化残余物，通过sfc(柱：daicelchiralpakad(250mm*30mm，10μm)；条件：0.1％nh3h2oipa；开始b：60％；结束b：60％)纯化，得到60(26.1mg，rt＝2.091min，26.1％)及61(7.2mg，rt＝2.275min，7.22％)。[1193]60：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.94(d,j＝2.5hz,1h),7.83(d,j＝2.5hz,1h),4.42-4.02(m,2h),3.39(d,j＝2.8hz,3h),3.11-2.95(m,2h),2.53(d,j＝2.8hz,1h),2.30-1.99(m,1h),2.30-1.99(m,2h),1.97-1.80(m,2h),1.70-1.32(m,9h),1.23(brs,10h),0.99(d,j＝2.5hz,3h),0.93(d,j＝2.3hz,4h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3o[m-2h2o+h]+420.3，实验值420.3。[1194]61：1hnmr(400mhz,cdcl3)δh7.90(s,1h),7.81(s,1h),4.24-3.93(m,2h),3.39(s,3h),3.14-2.94(m,2h),2.29(s,4h),1.95-1.60(m,4h),1.54-1.28(m,8h),1.24-1.06(m,11h),0.91-0.86(m,1h),0.89(s,4h)。lc-elsd/ms纯度99％，msesi计算值c27h38n3o[m-2h2o+h]+420.3，实验值420.3。[1195]tbps结合的类固醇抑制[1196]已描述在5mmgaba存在下使用大鼠脑皮层膜的[35s]-叔丁基双环硫代磷酸酯(tbps)结合分析(gee等人,j.pharmacol.exp.ther.1987,241,346-353；hawkinson等人,mol.pharmacol.1994,46,977-985；lewin,a.h等人,mol.pharmacol.1989,35,189-194)。[1197]简而言之，在二氧化碳麻醉的史-道二氏大鼠(sprague-dawleyrat)(200-250g)的断头术后，快速去除皮质。皮质于10体积的冰冷的0.32m蔗糖中使用玻璃/铁氟龙(teflon)均质器匀化且在4℃于1500×g下离心10min。所得上清液在4℃于10,000×g下离心20min以获得p2集结粒。使p2集结粒再悬浮于200mmnacl/50mmna-k磷酸盐ph7.4缓冲液中且在4℃于10,000×g下离心10min。重复此洗涤程序两次且使集结粒再悬浮于10体积的缓冲液中。在5mmgaba存在下，将膜悬浮液的等分试样(100ml)与3nm[35s]-tbps及溶解于二甲亚砜(dmso)中的测试药物(最终0.5％)的5ml等分试样一起培育。用缓冲液培育得到1.0ml的最终体积。在存在2mm未标记tbps且其范围介于15至25％的情况下测定非特异性结合。在室温下培育90min之后，通过使用细胞收集器(brandel)经由玻璃纤维过滤器(schleicher及schuell第32号)过滤来结束分析且用冰冷缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁光谱测定法测量过滤器结合放射能。使用prism(graphpad)进行针对各浓度平均的各药物的总体数据的非线性曲线拟合。如果通过f检验平方总和明显较低，则数据与部分而非完整抑制模型拟合。类似地，如果通过f检验平方总和明显较低，则数据拟合至两种组分而非一种组分的抑制模型。在用于总体数据的相同模型的情况下，针对个别实验测定产生特定结合的50％抑制(ic50)及最大抑制程度(imax)的测试化合物的浓度，且随后计算个别实验的平均值±sem.s。印防己毒(picrotoxin)用作这些研究的阳性对照，其已证明稳健地抑制tbps结合。[1198]筛选或可筛选多种化合物以测定其作为体外[35s]-tbps结合的调节剂的潜能。这些分析根据或可根据上文进行。[1199]在下表2中，a表示tbpsic50(μm)《0.1μm，b表示tbpsic50(μm)0.1μm至《1μm，c表示tbpsic50(μm)≥1.0μm。[1200]表2.[1201][1202][1203][1204][1205][1206][1207][1208][1209][1210][1211]等效物及范围[1212]在权利要求书中，除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则诸如“一(a/an)”及“所述”的冠词可意指一个或超过一个。除非相反地指示或另外自上下文显而易见，否则如果一个、超过一个或所有群组成员存在于、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法有关，则在群组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求书或描述被视为满足。本发明包括群组中恰好一个成员存在于、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法相关的实施方案。本发明包括超过一个或所有的群组成员存在于、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法有关的实施方案。[1213]此外，本发明涵盖其中来自一条或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款及描述性用语经引入另一条权利要求中的所有变化、组合及排列。举例而言，依附于另一权利要求的任何权利要求可经修改以包括在依附于同一基本权利要求的任何其他权利要求中可见的一个或多个限制。在要素以清单形式，例如呈马库什(markush)组格式呈现的情况下，也揭示要素的各子组，且可自所述组去除任何要素。应理解，一般而言，在本发明或本发明的方面称为包含特定要素和/或特征时，本发明或本发明方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。出于简单的目的，那些实施方案尚未具体地以词语阐述在本文中。也应注意，术语“包含”及“含有”旨在为开放性的且容许包括额外要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另有指示或另外自上下文及一般技术人员的理解显而易见，否则表示为范围的值可在本发明的不同实施方案中采用所陈述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则达到所述范围下限的单位的十分之一。[1214]本技术提及各种发布的专利、公开的专利申请、期刊文章及其他出版物，以上所有均以引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则应以本说明书为准。另外，本发明的属于先前技术的任何特定实施方案可明确地自权利要求书中的任一项或多项排除。因为此类实施方案被认为是本领域的一般技术人员所已知，故其可经排除，即使未在本文中明确地阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因自任何权利要求排除，无论是否与先前技术的存在相关。[1215]本领域的技术人员最多使用常规实验将认识到或能够确定本文所描述的特定实施方案的许多等效物。本文所描述的本发明实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是实际上如所附权利要求书中所阐述。本领域的一般技术人员将了解，可在不脱离如以下权利要求书所定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书进行各种改变及修改。当前第1页12当前第1页12