一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。

背景技术：

1,2,4-三氮唑化合物是一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物和药物活性的分子骨架中(chem.rev.2010,110,1809-1827)。很多药物中都含有1,2,4-三氮唑分子结构，例如地拉罗司、马拉韦罗和西他列汀等。多取代的1,2,4-三氮唑分子还经常被应用于配体化学中。在杂环分子中引入三氟甲基可以显著提高母体化合物的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(science2007,317,1881)。

现如今文献中各种合成3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑的方法被报道，其中非金属促进的合成方法也进展迅猛，但合成1,2,4-三氮唑分子结构中同时含有三氟甲基和酰基的方法很少。芳基甲酮可以在碘和二甲基亚砜的作用下发生碘化/kornblum氧化反应得到芳基二酮，后者可以与合适的底物发生串联环化反应得到一系列杂环化合物。

基于此我们发展了一种以廉价易得的芳基乙酮和三氟乙基亚胺酰肼为起始原料，非金属碘促进的简单高效的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑的合成方法。

技术实现要素：

本发明提供了一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，无需无水无氧条件，同时避免了有毒重金属催化剂的使用，便于操作和应用；此方法还可以轻易的扩大至克级，为工业上规模生产应用提供了可能。

一种3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将芳基乙酮和碘加入到有机溶剂中，加热至90～110℃反应4～6小时，将碘、磷酸二氢钠、吡啶以及三氟乙基亚胺酰肼加入到上述有机溶液中，加热至110～130℃反应12～20小时，反应完全后，后处理得到所述的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(ii)所示：

所述的腙的结构如式(iii)所示：

所述的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(ⅰ)所示：

式(ⅰ)～(iii)中，r¹为取代或者未取代的芳基；

r²为取代或者未取代的芳基或杂芳基；

在r¹和r²中，所述的芳基上的取代基选自c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、卤素或三氟甲基。

所述的磷酸二氢钠、吡啶和单质碘的摩尔比为4：1：2.5；

r¹，r²上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：

反应中可能先经历了碘和二甲亚砜促进的芳基乙酮生成芳基二酮，后者与三氟乙基亚胺酰肼发生脱水缩合得到腙中间体，然后在碘和碱的共同促进作用下发生分子内环化反应得到最终的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

作为优选，r¹为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氯或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼容易得到，并且反应的产率较高。

作为优选，r²为取代或者未取代的苯基或杂芳基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基或溴，此时，所述的芳基乙酮容易得到，并且反应的产率较高。

所述的芳基乙酮价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的对三氟乙基亚胺酰肼的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：芳基乙酮：磷酸氢二钠：吡啶：单质碘＝1:1～3:3～5:0.5～1.5:2～4；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：芳基乙酮：磷酸氢二钠：吡啶：单质碘＝1:2:4:1:2.5。

本发明中，因为由芳基乙酮转化为芳基二酮的kornblum氧化反应必须有二甲基亚砜的参与，所以采用二甲基亚砜作为溶剂最为合适，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰肼使用的有机溶剂的量约为5～10ml。

作为优选，所述的碘化物为单质碘，单质碘价格比较便宜，而且使用单质碘为催化剂时反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：

上述制备方法中，所述的芳香胺、芳基乙酮以及单质碘一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰肼可由三氟乙基亚胺酰氯和水合肼以几乎定量的产率得到，而三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出3,4位不同取代的同时带三氟甲基和酰基的1,2,4-三氮唑类化合物，实用性较强。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入芳基乙酮(iii)、单质碘和二甲基亚砜，按照表2的反应条件反应完成3-6小时后，加入单质碘，磷酸氢二钠、吡啶和三氟乙基亚胺酰肼(ii)，混合搅拌均匀，继续按照表2的反应条件反应12-20小时后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～15的原料加入量

表2

表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，ph为苯基，me为甲基，ome为甲氧基，t-bu为叔丁基，cf3为三氟甲基，dmso为二甲亚砜。

实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

由实施例1制备得到的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物(i-1)的核磁共振(¹hnmr、¹³cnmr和¹⁹fnmr)检测数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝7.4hz,2h),7.68(t,j＝7.4hz,1h),7.60–7.51(m,5h),7.34(d,j＝7.6hz,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ181.3,152.5,146.6(q,j(c-f)＝39.1hz),135.0,134.8,132.6,131.1,130.7,129.5,128.7,126.7,117.82(q,j(c-f)＝272.2hz).¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-60.82.hrms(esi)calcdforc16h11f3n3o⁺[m+h⁺]:318.0849,found318.0859.

由实施例2制备得到的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-2)的核磁共振(¹hnmr、¹³cnmr和¹⁹fnmr)检测数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝7.3hz,2h),7.68(t,j＝7.4hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,2h),7.43–7.36(m,2h),7.14(s,2h),2.42(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ181.3,152.5,146.6(q,j(c-f)＝38.9hz),139.8,135.1,134.8,132.5,131.5,131.1,129.2,128.7,127.1,123.8,117.9(q,j(c-f)＝272.0hz),21.3.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-60.82.hrms(esi)calcdforc17h13f3n3o⁺[m+h⁺]:332.1005,found332.1012.

由实施例3制备得到的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-3)的核磁共振(¹hnmr、¹³cnmr和¹⁹fnmr)检测数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝7.5hz,2h),7.69(t,j＝7.4hz,1h),7.57–7.48(m,4h),7.29(d,j＝8.6hz,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ181.2,152.4,146.6(q,j(c-f)＝39.5hz),137.1,135.0,134.8,131.1,131.1,129.8,128.8,128.2,117.8(q,j(c-f)＝272.3hz).¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-60.76.hrms(esi)calcdforc16h10clf3n3o⁺[m+h⁺]:352.0459,found352.0470.

由实施例4制备得到的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-4)的核磁共振(¹hnmr、¹³cnmr和¹⁹fnmr)检测数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44–8.36(m,2h),7.29–7.15(m,4h),7.01(d,j＝8.9hz,2h),3.88(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ179.7,168.1,165.6,161.0,152.5,147.0(q,j(c-f)＝39.5hz),134.1,134.0,131.5,128.0,124.8,117.8(q,j(c-f)＝272.1hz),116.2,115.9,114.6,55.6.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-60.91,-101.31.hrms(esi)calcdforc17h12f4n3o2⁺[m+h⁺]:366.0860,found366.0865.

由实施例5制备得到的3,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-5)的核磁共振(¹hnmr、¹³cnmr和¹⁹fnmr)检测数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝3.6hz,1h),7.77(d,j＝0.7hz,1h),7.25(d,j＝8.9hz,2h),7.00(d,j＝8.9hz,2h),6.69–6.64(m,1h),3.88(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.5,161.0,151.7,150.5,149.5,147.1(q,j(c-f)＝39.1hz),127.9,125.6,124.7,117.8(q,j(c-f)＝272.1hz),114.5,113.2,55.6.¹⁹fnmr(377mhz,cdcl3)δ-61.01.hrms(esi)calcdforc15h11f3n3o3⁺[m+h⁺]:338.0747,found338.0751。