制备2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的方法与流程

本发明涉及化学品制备技术领域，具体是制备2，3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的方法。

背景技术：

2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸，分子式：c11h12n2o3,分子量：220.22，英文名：2-oxo-1-benzimidazolinebutyricacid，其结构如图1所示；它是一种合成齐帕特罗的化学中间体,齐帕特罗是已知的具有下列结构的肾上腺素β-2激动剂，分子结构图如图2所示；齐帕特罗的iupac名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂x-2-(1h)-酮。齐帕特罗的化学文摘名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂卓x-2-(1h)-酮。医学上利用它们能引起拟交感神经兴奋的功能，选择性激动呼吸；

道德β-2受体时，可引起松弛支气管平滑肌，降低血管通透性，发挥平喘作用；选择性激动心肌、传导系统和窦房结的β-2受体时，可起到加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。因此被广泛应用于人类哮喘和心脏病的治疗。

合成齐帕特罗的工艺路线如图3所示，反应式中d:即2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸，关于此路线,目前公布的文献路线要分三步反应，具体如us4585770example14中对其进行了描述：

第一步先合成化合物2,3-二氢-3-(异丙烯基)-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如图4所示；

其制备方法是：化合物(i)在8倍的n,n-二甲基甲酰胺中于20℃左右加入50％氢化钠的n,n-二甲基甲酰胺溶液，然后再加入4-溴丁酸乙酯，于20～25℃反应4小时，稀释到大量冰水中，乙醚提取，有机相水洗，干燥，减压浓缩，残物油状物即为目标产物(ii)，收率100％。

第二步合成化合物2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如图5所示：其制备方法是：第一步化合物(ii)和乙醇于0～5℃加入浓硫酸，并于0～5℃反应5小时，完毕后用氢氧化钠中和，然后稀释在大量的冰水中，抽滤，，滤饼水洗得mp:88℃的目标产物(iii)，收率81.48％。

第三步合成化合物2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸，工艺路线如图6所示：其制备方法是：第二部化合物(iii)于乙醇-氢氧化钠溶液中回流1小时，加压浓缩乙醇，产物加入大量的冰水，用浓盐酸调ph～1,过滤产物，水洗，粗品于异丙醇中重结晶，得到mp:185℃的目标产物(iv)，收率56.3％。

该反应路线存在的缺点是一方面步骤繁多，每步的三废极多，其三步的总收率只有63.％；另一方面由于第一步中用到氢化钠，众所周知氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃。受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸。与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸。遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。这对工业化生产带来许多不便，劳动保护也较差，生产成本高，不适合工业化大生产。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供制备2，3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的方法，以解决现有技术中存在的缺陷。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

将1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下于100-120℃脱水，完毕后加入4-溴丁酸乙酯反应，反应结束后将反应液冷到70-90℃，加入预热到40-60℃的水搅拌适时分相；

有机相加碱于45-80℃，150-200mbar环境下进行皂化反应，皂化反应结束后于40-60℃缓慢加入盐酸，然后在90-110℃反应2-4小时，冷却过滤，滤饼水洗，于50-70℃，100-180mbar下干燥至恒重，收率：90％，mp:185℃，hplc:98-99％,％c60,％h5.49,％n12.72；

下面对上述方案做进一步说明

本发明所述的有机溶剂优选之下列之一：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，最优选为甲基异丁基酮。由于其沸点较高，可在较高温度下反应，且不溶于水，反应的选择性高。

本发明在反应体系中加入缚酸剂，，使得反应比较完全，原料易得，安全系数高，成本低，易操作，所选的缚酸剂推荐选自下列之一：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，优选为碳酸钾。

进一步所述的反应温度推荐在110-120℃下进行。

所述的反应时间推荐位1-3小时，更优选在1-2小时。

再更进一步本发明推荐所述1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮与4-溴丁酸乙酯的投料摩尔比为1：1-1：1.3.

所述的有机溶剂的质量用量一般为1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮质量的2-5倍，推荐为3-4倍。

所述的缚酸剂的摩尔比推荐为1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮1:1.2～1:1.4。

本发明与现有技术相比,用碳酸钾代替氢化钠,根本上消除了传统工艺安全隐患大,三废污染严重等问题,而且一锅炒使得生产工艺更简便,并使得生产成本降低；同时本发明操作简便安全工艺条件合理,反应收率高,具有较高的实施价值,可望取得较大的社会经济效益。

附图说明

图1为c11h12n2o3分子结构示意图；

图2为齐帕特罗分子结构示意图；

图3为合成齐帕特罗分子路线图；

图4为化合物2,3-二氢-3-(异丙烯基)-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸乙酯工艺路线图；

图5为化合物2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸乙酯工艺路线图；

图6为化合物2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸工艺路线图；

图7为本发明工艺路线图；

具体实施方式

以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

下面以具体实例对本发明的技术方案做进一步的说明，具体路线图如图7所示，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮140g，mibk240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾170g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体159.5gmp185℃；hplc:98～99％,％c60,％h5.49,％n12.72；收率：90％。

实施例2

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮135g，mibk220g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯205g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸调至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体147.5g,mp:174～176℃；％c59.92,％h5.52％n12.79,收率：86.4％。

实施例3

500ml四口瓶配机械搅拌、回流装置、温度计，加入异丙基化产物130g，mibk220g开启搅拌，加热，再分批加入碳酸钾130g。加热至液体开始回流1～2小时，并将反应中所产生的副产物带出。完毕后后，缓缓加入4-溴丁酸乙酯220g，加完后，搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入220g40～60℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg浓缩，除去mibk。残物加入260g水，升温至70～90℃，加入25％naoh溶液150～170g。减压除去醇，冷却至50～60℃用浓盐酸调ph＝1～2左右，再回流，2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体得到白色固体，得到产物135.8g,mp:172～176℃；％c59.92,％h5.52％n12.79,收率：82.6％。

实施例4

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮140g，mibk240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钠170g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体136.5gmp168～172℃；％c59.96,％h5.52,％n12.73；收率：77.11％。

实施例5

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮130g，甲乙酮240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入氢氧化钠160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体128.3gmp168～172℃；％c59.96,％h35.52,％n12.7，收率：78.05％。

实施例6

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮140g，mibk240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸氢钠160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯210g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体132.5gmp：166～172℃；％c59.97,％h35.53,％n12.7，收率：74.86％。

实施例7

用丙酮合作溶剂，按例6同样的操作发现：由于丙酮沸点只有56℃，在将其反应中所产生的副产物带出时同时把丙酮也带出，这样在反应的过程中要不断地补充丙酮，只能放弃。

实施例8

在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑-2-酮140g，mibk240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯210g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g60～70℃的水，固体溶解。分相，有机相于50～60℃、20～25mmhg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％naoh溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃,用浓盐酸至ph＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃150mbar下干燥至恒重得到白色固体128.5gmp：165～172℃；％c59.97,％h35.53,％n12.7，收率：72.6％。

综上所述，本发明的2,3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的化学合成工艺合理，一锅炒操作简便，生产安全可靠，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。