一种环保型决奈达隆关键中间体的工业制备方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种决奈达隆关键中间体2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的工业制备方法。


背景技术：

2.2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃是一种新的治疗房颤的药物决奈达隆的关键中间体，决奈达隆是经临床试验证明能够显著降低心房纤维性颤动/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是美国fda优先审评品种，并于2009年7月获fda批准上市，2009年12月获欧盟批准。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益。鉴于决奈达隆的高效的要学价值及光明的市场前景，寻求一种能以良好收率、可控性强、低成本的合成决奈达隆关键中间体2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的有效办法是势在必行的。
3.目前2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃其制备方法主要有：1、专利wo2007/140989a2报道公开了以水杨醛为原料反应制得目标产物的路线，该路线涉及到硝化反应，生产可控性较差，生产成本较高；2、文献j. chem. sci. vol. 124, no. 5, september 2012, pp. 1077
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1085报道公开了以4-氯硝基苯和n-羟基亚胺为原料反应制得目标产物的路线，该路线原料价格较贵，同时涉及高温反应，使得生产成本较高；3、专利cn102659726b报道公开了同样以对硝基苯酚为原料反应制得目标产物的路线，该路线涉及到使用大量三乙胺做碱，工业化生产三废排放较多且后处理繁琐，溶剂无法回收套用等缺点。


技术实现要素：

4.针对现有技术中的不足本发明的目的在于，提供一种环保型2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的工业制备方法，解决现有的制备方法中后处理难度大，产品收率低，三废排放多，生产成本高，不适合工业化生产的技术问题。
5.本发明所述的制备方法，反应路线如下：
本发明的工艺改进点以及优点，采用的技术方案如下：步骤1）：本发明采用对硝基苯酚、多聚甲醛和30%盐酸，在较低的反应温度下反应12-15h，同时在后处理操作中使用二氯乙烷萃取的方式，分别避免使用氯化氢气体和混酸，和采用过滤方式，对其它生产设备的腐蚀，以及减少废气的产生。
6.步骤2）：本发明制备（2-羟基-5-硝基苄基）氯化三苯基磷，采用不加缚酸剂三乙胺或吡啶的方式，避免后处理中增加去除有机碱的操作，整个过程简单且直接无需纯化就可直接进入下一步。
7.步骤3）：有文献报道制备2-丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，反应条件需使用有机碱三乙胺和吡啶做缚酸剂，该方法后处理中有机碱去除操作繁琐且去除不干净，本发明采用无机碱替换，直接采用过滤的方式，整个操作简单不影响收率。
8.步骤4）：有文献报道2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的制备方法，使用四氯化锡做傅克酰基化反应试剂，考虑降低工业化成本的因素，本发明使用三氯化铝，使得生产成本更低且三氯化铝毒性较四氯化锡更小，反应结束后进行重结晶就可得到99.5%以上纯度的2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃。
9.步骤5）：
有文献报道2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的制备方法，使用甲苯或二氯乙烷作溶剂，由于这些溶剂对2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的溶解性较差，使得反应后处理繁琐，本发明采用氯苯为溶剂，同时考虑降低生产，采用和步骤4）使用相同路易酸试剂三氯化铝，进行脱甲基化反应，此步无需重结晶即可得到99.5%以上纯度的2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃。
10.本发明与现有技术相比，具有如下技术效果：1、避免使用混酸以及混合溶剂，使得操作不在繁琐，确保工业化生产的安全性；2、使用无机碱替换有机碱，使得后处理操作简便，减少了三废排放；3、整个过程使用单一溶剂，有利于溶剂的回收套用，大大降低生产成本，减少三废排放。
具体实施方式
11.下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
12.一种环保型2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的工业制备方法，其合成过程的具体步骤如下：1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备室温下，向500l反应釜中依次加入30%的盐酸（105kg），对硝基苯酚（20kg）和多聚甲醛（8.7kg），控温在55℃反应12h至反应结束，向反应液中加入二氯乙烷（120kg）搅拌使体系溶清，趁热分液，得到2-氯甲基-4-硝基苯酚的二氯乙烷溶液，按理论收率，直接进入下一步反应。
13.2、（2-羟基-5-硝基苄基）氯化三苯基磷的制备将步骤1）所得的2-氯甲基-4-硝基苯酚的二氯乙烷溶液升温至70℃，滴加用二氯乙烷溶解的三苯基膦（33.0kg），滴加结束，保温70℃反应4h，降温至0-10℃，搅拌析晶，抽滤，得白色固体46kg，收率71%。
14.3、2-丁基-5-硝基苯并呋喃得制备室温下，向500l反应釜中加入步骤2）所得的（2-羟基-5-硝基苄基）氯化三苯基磷（46kg）、二氯乙烷（230kg）、碳酸氢钠（65kg），搅拌升温至55-60℃，滴加正戊酰氯（21.3kg），滴加结束保温反应2h，反应液降至室温，抽滤，滤液减压蒸干溶剂，再加入正己烷（150kg）打浆2h，抽滤，所得滤液继续减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物19kg，收率85%。
15.4、2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃得制备室温下，向500l反应釜中加入二氯乙烷（93kg）、无水三氯化铝（17kg）、对甲氧基苯甲酰氯（17.50kg），控温10-20℃下，滴加入步骤3）所得的2-丁基-5-硝基苯并呋喃（19kg）滴加结束，保温10-20℃反应2h，滴加入水（85kg）淬灭反应液，分液，有机相用5%稀盐酸水溶液洗涤一次，分液得到有机相减压蒸干溶剂，在加入异丙醇（27kg）进行重结晶，烘干得白色固体26kg，收率85%，hplc纯度99.7%。
16.5、2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃得制备室温下，向500l反应釜中加入步骤4）所得的2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃（26kg）、氯苯（145kg）、三氯化铝（35kg），升温至70℃，保温反应4h，滴加入水
（140kg）淬灭反应液，分液，有机相用5%稀盐酸水溶液洗涤一次，分液得到有机相减压蒸出一半溶剂，将体系降温至10-20℃结晶，抽滤，滤饼烘干，得白色粉末21.3kg，收率85%，hplc纯度99.8%。


技术特征：
1.一种环保型决奈达隆关键中间体2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的工业制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1），以对硝基苯酚为原料，与30%盐酸和多聚甲醛控制至在一定温度下，进行氯甲基化反应10-18h，所得反应液加入第一有机溶剂萃取，分液，得到2-氯甲基-4-硝基苯酚的第一有机溶剂溶液；步骤2），将步骤1）所得的2-氯甲基-4-硝基苯酚的第一有机溶剂溶液控制至在一定温度下，滴加入使用第一有机溶剂溶解的三苯基膦，进行wittig反应，所得反应液依次经降温、过滤，得到（2-羟基-5-硝基苄基）氯化三苯基磷；步骤3），将步骤2）所得的（2-羟基-5-硝基苄基）氯化三苯基磷和第一有机溶剂在无机碱作用下，在一定温度下，与正戊酰氯发生缩合反应，所得反应液依次经过滤、浓缩，再加入烷烃类溶剂进行打浆、过滤，得到2-丁基-5-硝基苯并呋喃；步骤4），将步骤3）所得的2-丁基-5-硝基苯并呋喃和第一有机溶剂在路易斯酸的作用下，与对甲氧基苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，所得反应液依次经淬灭、分液、酸洗、浓缩，再加入醇类溶剂进行重结晶，得到2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃；步骤5），将步骤4）所得的2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃在脱甲基化试剂作用下发生反应，所得反应液依次经淬灭、分液、酸洗、浓缩、结晶、过滤，得到2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）、步骤2）、步骤3）、步骤4）所述的第一有机溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，优选为1，2-二氯乙烷。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤4）所述的路易斯酸试剂和步骤5）所述的脱甲基试剂使用同一种试剂为三氯化铝。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）所述的反应温度为40-60℃，优选为55℃；步骤1）所述的反应时长为10-18h，优选为12-15h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2）所述的所述的反应温度为60-80℃，优选为70℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3）所述的无机碱试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸氢钠；步骤3）所述的烷烃类溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷，优选为正己烷。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤4）所述的2-丁基-5-硝基苯并呋喃与路易斯酸试剂的摩尔比为1:1～1.5，更优选为1:1.2；步骤4）所述的醇类溶剂为异丙醇、正丙醇、乙醇，优选为异丙醇。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤5）所述的反应温度为60-80℃，优选为70℃；步骤5）所述的2-丁基-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃与脱甲基试剂的摩尔比为1:2～4，更优选为1:3。

技术总结
本发明提供了一种环保型决奈达隆关键中间体2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃的工业制备方法。本发明通过以价廉的对硝基苯酚为起始原料，通过氯甲基化、Wittig反应、关环、傅克酰基化、脱甲基化反应制得2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃。该工艺流畅，收率较高，操作简便，可控性强，回收的第一有机溶剂可重复套用，降低了生产成本，适合工业化生产。业化生产。


技术研发人员：周步高 魏洋飞
受保护的技术使用者：南京方生和医药科技有限公司
技术研发日：2021.05.24
技术公布日：2022/11/24