2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途的制作方法

2
‑
(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，涉及2
‑
(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途，具体涉及2
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(5
‑
氰基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰胺的盐、所述盐的晶型以及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或晶型的药物组合物和其用途。


背景技术：

[0002]5‑
羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(cns)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5
‑
羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。5
‑
ht
1a
受体，一种g蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5
‑
羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5
‑
ht
1a
位于突触后膜。与此同时，5
‑
ht
1a
受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5
‑
羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5
‑
羟色胺的活性。激活突触前膜的5
‑
ht
1a
受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5
‑
羟色胺的输运(jonathan savitz,irwin lucki,wayne c.drevets.5
‑
ht
1a receptor function in major depressive disorder.prog neurobiol.2009,88(1):17
‑
31)。
[0003]
在所有与5
‑
羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是对人类健康危害最大的。根据世界卫生组织(who)于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》(depression and other common mental disorders)报告，目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰，全球平均发病率在4.4％左右。
[0004]
传统的选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂ssris通过抑制5
‑
羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5
‑
羟色胺的含量来治疗抑郁症。但使用ssris后，同样会激活突触前膜的5
‑
ht
1a
自身受体，导致5
‑
羟色胺的释放量减少，使突触间5
‑
羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，ssris会导致5
‑
ht
1a
自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5
‑
ht
1a
自身受体的激活效应是推迟ssris发挥药效的重要原因(celada p,puig m,amargos
‑
bosch m,et al.,the therapeutic role of 5
‑
ht
1a and 5
‑
ht
2a
receptors in depression.j psychiatry neurosci,2004,29(4):252
‑
65)。因此，克服5
‑
ht
1a
自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0005]
与ssris相比，5
‑
ht
1a
受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5
‑
羟色胺受体，以增加ssri潜伏作用期中的5
‑
羟色胺神经传递。feiger和wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5
‑
ht
1a
部分激动剂(feiger,a.psychopharmacol.bull.1996,32:659
‑
65)。标准ssri治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(dimitriou,e.j.clin.psychopharmacol.,1998,18:465
‑
9)。
[0006]
药物活性成分的不同盐或不同的固体形式可能具有不同的性质。不同的盐和/或
固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
[0007]
国际申请wo 2019062662 a1公开了化合物2
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(5
‑
氰基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰胺(式(i)所示化合物)，其具有选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制活性和/或5
‑
ht
1a
受体激动活性，具有潜在的抗抑郁作用。但现有技术中并未公开该化合物的任何一种盐或其晶型。
[0008]


技术实现要素：

[0009]
发明人通过大量的实验研究，发现式(i)所示化合物与合适的酸成盐后，产品的制备纯度明显提高，物理性状、各种性质更适合工业生产，且更利于制剂开发。发明人对式(i)所示化合物与不同酸的成盐过程、得到的盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的酸反应不一定能形成稳定的盐，例如，式(i)化合物与本领域常用的酸如马来酸、柠檬酸、苯甲酸等反应并不能形成盐，但是，式(i)化合物与磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和l
‑
酒石酸却能结合成盐。进一步研究发现，该化合物与磷酸结合得到的磷酸盐性质稳定，各方面的性质均能得到较大的改善，特别是磷酸盐晶型a，相对于其他盐或磷酸盐的其他晶型，其药代动力学、稳定性等性质都更好。因此，本发明所述式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a的性质更优，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
[0010]
具体而言，本发明涉及式(i)所示化合物的盐，以及所述化合物的盐或包含所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍，特别是抑郁症的药物中的用途。本发明所述的盐为磷酸盐等。进一步地，本发明所述的盐为磷酸盐晶型a。本发明所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式、或dmf溶剂化物形式。
[0011]
一方面，本发明提供了一种式(i)所示化合物的盐，
[0012][0013]
在一些实施方案中，本发明所述的盐为磷酸盐、酒石酸盐(如l
‑
酒石酸盐)、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或硫酸盐。
[0014]
在一些实施方案中，本发明所述式(i)所示化合物的盐为其磷酸盐。
[0015]
在一些实施方案中，本发明所述的盐，其特征在于，所述盐为式(i)所示化合物的磷酸盐，其中，所述磷酸盐为磷酸盐晶型a1、磷酸盐晶型a、磷酸盐晶型b、磷酸盐晶型c、磷酸盐晶型g或磷酸盐晶型h。
[0016]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0017]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0018]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0019]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0020]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0021]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0022]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0023]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
。
[0024]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
,36.35
°±
0.2
°
。
[0025]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角
处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,16.86
°±
0.2
°
,17.20
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,24.73
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
,29.82
°±
0.2
°
,30.58
°±
0.2
°
,31.43
°±
0.2
°
,32.14
°±
0.2
°
。
[0026]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,16.86
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,24.73
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
,29.82
°±
0.2
°
,30.58
°±
0.2
°
,31.43
°±
0.2
°
,32.14
°±
0.2
°
。
[0027]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,16.86
°±
0.2
°
,17.20
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,24.73
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
,29.82
°±
0.2
°
,30.58
°±
0.2
°
,31.43
°±
0.2
°
,32.14
°±
0.2
°
。
[0028]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.65
°±
0.2
°
,11.14
°±
0.2
°
,12.25
°±
0.2
°
,13.50
°±
0.2
°
,15.98
°±
0.2
°
,16.28
°±
0.2
°
,16.38
°±
0.2
°
,16.86
°±
0.2
°
,17.20
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,20.31
°±
0.2
°
,20.79
°±
0.2
°
,20.93
°±
0.2
°
,21.68
°±
0.2
°
,22.52
°±
0.2
°
,24.73
°±
0.2
°
,25.26
°±
0.2
°
,25.98
°±
0.2
°
,26.82
°±
0.2
°
,29.82
°±
0.2
°
,30.58
°±
0.2
°
,31.43
°±
0.2
°
,32.14
°±
0.2
°
,36.35
°±
0.2
°
,36.87
°±
0.2
°
。
[0029]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。
[0030]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a的差示扫描量热图包含200.43℃
±
3℃的吸热峰。
[0031]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
[0032]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.17
°±
0.2
°
,10.08
°±
0.2
°
,12.38
°±
0.2
°
,17.77
°±
0.2
°
,19.18
°±
0.2
°
,20.52
°±
0.2
°
,23.67
°±
0.2
°
,25.89
°±
0.2
°
,26.39
°±
0.2
°
。
[0033]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.17
°±
0.2
°
,10.08
°±
0.2
°
,12.38
°±
0.2
°
,16.55
°±
0.2
°
,17.77
°±
0.2
°
,19.18
°±
0.2
°
,20.52
°±
0.2
°
,23.67
°±
0.2
°
,25.89
°±
0.2
°
,26.39
°±
0.2
°
,28.13
°±
0.2
°
,28.91
°±
0.2
°
。
[0034]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.17
°±
0.2
°
,10.08
°±
0.2
°
,12.38
°±
0.2
°
,14.82
°±
0.2
°
,16.55
°±
0.2
°
,17.77
°±
0.2
°
,19.18
°±
0.2
°
,20.52
°±
0.2
°
,22.36
°±
0.2
°
,23.67
°±
0.2
°
,25.89
°±
0.2
°
,26.39
°±
0.2
°
,28.13
°±
0.2
°
,28.91
°±
0.2
°
。
[0035]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b具有基本上如图3所示的x射线粉
末衍射图。
[0036]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b的差示扫描量热图包含120.04℃
±
3℃和244.33℃
±
3℃的吸热峰。
[0037]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型b具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
[0038]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,10.57
°±
0.2
°
,10.97
°±
0.2
°
,16.76
°±
0.2
°
,21.40
°±
0.2
°
,22.58
°±
0.2
°
,23.04
°±
0.2
°
,24.91
°±
0.2
°
,25.60
°±
0.2
°
。
[0039]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,6.99
°±
0.2
°
,10.57
°±
0.2
°
,10.97
°±
0.2
°
,12.37
°±
0.2
°
,13.03
°±
0.2
°
,15.95
°±
0.2
°
,16.76
°±
0.2
°
,19.43
°±
0.2
°
,20.23
°±
0.2
°
,21.40
°±
0.2
°
,22.58
°±
0.2
°
,23.04
°±
0.2
°
,24.91
°±
0.2
°
,25.60
°±
0.2
°
,25.90
°±
0.2
°
,26.67
°±
0.2
°
,27.10
°±
0.2
°
,27.90
°±
0.2
°
。
[0040]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,6.99
°±
0.2
°
,10.57
°±
0.2
°
,10.97
°±
0.2
°
,12.37
°±
0.2
°
,13.03
°±
0.2
°
,14.05
°±
0.2
°
,15.55
°±
0.2
°
,15.95
°±
0.2
°
,16.76
°±
0.2
°
,17.24
°±
0.2
°
,18.82
°±
0.2
°
,19.13
°±
0.2
°
,19.43
°±
0.2
°
,20.23
°±
0.2
°
,20.75
°±
0.2
°
,21.40
°±
0.2
°
,22.58
°±
0.2
°
,23.04
°±
0.2
°
,24.91
°±
0.2
°
,25.60
°±
0.2
°
,25.90
°±
0.2
°
,26.67
°±
0.2
°
,27.10
°±
0.2
°
,27.90
°±
0.2
°
,28.93
°±
0.2
°
,29.19
°±
0.2
°
,32.21
°±
0.2
°
。
[0041]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射图。
[0042]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c的差示扫描量热图包含178.53℃
±
3℃的吸热峰。
[0043]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型c具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。
[0044]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.59
°±
0.2
°
,7.72
°±
0.2
°
,13.23
°±
0.2
°
,13.72
°±
0.2
°
,14.95
°±
0.2
°
,18.99
°±
0.2
°
,24.97
°±
0.2
°
,25.49
°±
0.2
°
,26.30
°±
0.2
°
。
[0045]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.59
°±
0.2
°
,7.72
°±
0.2
°
,13.23
°±
0.2
°
,13.72
°±
0.2
°
,14.95
°±
0.2
°
,15.49
°±
0.2
°
,18.07
°±
0.2
°
,18.99
°±
0.2
°
,20.78
°±
0.2
°
,21.90
°±
0.2
°
,23.29
°±
0.2
°
,24.97
°±
0.2
°
,25.49
°±
0.2
°
,26.30
°±
0.2
°
。
[0046]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.59
°±
0.2
°
,7.72
°±
0.2
°
,13.23
°±
0.2
°
,13.72
°±
0.2
°
,14.95
°±
0.2
°
,15.49
°±
0.2
°
,18.07
°±
0.2
°
,18.99
°±
0.2
°
,20.78
°±
0.2
°
,21.90
°±
0.2
°
,23.29
°±
0.2
°
,24.97
°±
0.2
°
,25.49
°±
0.2
°
,26.30
°±
0.2
°
,26.94
°±
0.2
°
,27.26
°±
0.2
°
,27.86
°±
0.2
°
。
[0047]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g具有基本上如图7所示的x射线粉
末衍射图。
[0048]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g的差示扫描量热图包含97.41℃
±
3℃、136.32℃
±
3℃和183.12℃
±
3℃的吸热峰。
[0049]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型g具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
[0050]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.31
°±
0.2
°
,8.95
°±
0.2
°
,11.81
°±
0.2
°
,12.03
°±
0.2
°
,13.45
°±
0.2
°
,14.65
°±
0.2
°
,14.74
°±
0.2
°
,18.16
°±
0.2
°
,18.98
°±
0.2
°
。
[0051]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.31
°±
0.2
°
,8.95
°±
0.2
°
,11.81
°±
0.2
°
,12.03
°±
0.2
°
,13.45
°±
0.2
°
,14.65
°±
0.2
°
,14.74
°±
0.2
°
,16.21
°±
0.2
°
,18.16
°±
0.2
°
,18.98
°±
0.2
°
,23.17
°±
0.2
°
,23.64
°±
0.2
°
,24.66
°±
0.2
°
,25.19
°±
0.2
°
,27.50
°±
0.2
°
。
[0052]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.31
°±
0.2
°
,8.95
°±
0.2
°
,11.81
°±
0.2
°
,12.03
°±
0.2
°
,13.45
°±
0.2
°
,14.65
°±
0.2
°
,14.74
°±
0.2
°
,16.21
°±
0.2
°
,16.48
°±
0.2
°
,18.16
°±
0.2
°
,18.98
°±
0.2
°
,20.09
°±
0.2
°
,23.17
°±
0.2
°
,23.64
°±
0.2
°
,24.66
°±
0.2
°
,25.19
°±
0.2
°
,27.50
°±
0.2
°
,29.69
°±
0.2
°
。
[0053]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h具有基本上如图9所示的x射线粉末衍射图。
[0054]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h的差示扫描量热图包含176.45℃
±
3℃的吸热峰。
[0055]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型h具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。
[0056]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a1的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.67
°±
0.2
°
,7.23
°±
0.2
°
,11.22
°±
0.2
°
,12.55
°±
0.2
°
,16.12
°±
0.2
°
,17.16
°±
0.2
°
,21.35
°±
0.2
°
,25.45
°±
0.2
°
。
[0057]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a1的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.67
°±
0.2
°
,7.23
°±
0.2
°
,11.22
°±
0.2
°
,12.55
°±
0.2
°
,16.12
°±
0.2
°
,17.16
°±
0.2
°
,21.35
°±
0.2
°
,21.96
°±
0.2
°
,24.56
°±
0.2
°
,25.45
°±
0.2
°
,27.69
°±
0.2
°
,28.41
°±
0.2
°
。
[0058]
在另一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a1的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.67
°±
0.2
°
,7.23
°±
0.2
°
,11.22
°±
0.2
°
,12.55
°±
0.2
°
,13.64
°±
0.2
°
,14.43
°±
0.2
°
,16.12
°±
0.2
°
,17.16
°±
0.2
°
,19.71
°±
0.2
°
,20.49
°±
0.2
°
,21.35
°±
0.2
°
,21.96
°±
0.2
°
,22.94
°±
0.2
°
,24.56
°±
0.2
°
,25.45
°±
0.2
°
,27.69
°±
0.2
°
,28.41
°±
0.2
°
。
[0059]
在又一些实施方案中，本发明所述磷酸盐晶型a1具有基本上如图19所示的x射线粉末衍射图。
[0060]
在一些实施方案中，本发明所述的式(i)所示化合物的盐为其l
‑
酒石酸盐，其特征在于，所述l
‑
酒石酸盐为l
‑
酒石酸盐晶型a，其中，所述l
‑
酒石酸盐晶型a的x射线粉末衍射
图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.39
°±
0.2
°
,6.72
°±
0.2
°
,14.01
°±
0.2
°
,14.61
°±
0.2
°
,15.24
°±
0.2
°
,15.46
°±
0.2
°
,21.20
°±
0.2
°
,21.75
°±
0.2
°
,22.81
°±
0.2
°
,23.85
°±
0.2
°
,24.55
°±
0.2
°
。
[0061]
在另一些实施方案中，本发明所述l
‑
酒石酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.39
°±
0.2
°
,6.72
°±
0.2
°
,14.01
°±
0.2
°
,14.61
°±
0.2
°
,15.24
°±
0.2
°
,15.46
°±
0.2
°
,21.20
°±
0.2
°
,21.75
°±
0.2
°
,22.81
°±
0.2
°
,23.85
°±
0.2
°
,24.55
°±
0.2
°
,27.23
°±
0.2
°
,27.50
°±
0.2
°
。
[0062]
在另一些实施方案中，本发明所述l
‑
酒石酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.39
°±
0.2
°
,6.72
°±
0.2
°
,14.01
°±
0.2
°
,14.61
°±
0.2
°
,15.24
°±
0.2
°
,15.46
°±
0.2
°
,17.11
°±
0.2
°
,18.46
°±
0.2
°
,18.66
°±
0.2
°
,19.21
°±
0.2
°
,20.33
°±
0.2
°
,21.20
°±
0.2
°
,21.75
°±
0.2
°
,22.81
°±
0.2
°
,23.85
°±
0.2
°
,24.55
°±
0.2
°
,25.65
°±
0.2
°
,26.70
°±
0.2
°
,27.23
°±
0.2
°
,27.50
°±
0.2
°
,29.34
°±
0.2
°
。
[0063]
在又一些实施方案中，本发明所述l
‑
酒石酸盐晶型a具有基本上如图11所示的x射线粉末衍射图。
[0064]
在另一些实施方案中，本发明所述l
‑
酒石酸盐晶型a的差示扫描量热图包含255.02℃
±
3℃的吸热峰。
[0065]
在又一些实施方案中，本发明所述l
‑
酒石酸盐晶型a具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。
[0066]
在一些实施方案中，本发明所述的式(i)所示化合物的盐为其苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型a，其中，所述苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,15.14
°±
0.2
°
,15.58
°±
0.2
°
,17.05
°±
0.2
°
,18.63
°±
0.2
°
,20.36
°±
0.2
°
,20.98
°±
0.2
°
,26.36
°±
0.2
°
。
[0067]
在另一些实施方案中，本发明所述苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,15.14
°±
0.2
°
,15.58
°±
0.2
°
,17.05
°±
0.2
°
,17.82
°±
0.2
°
,18.63
°±
0.2
°
,20.36
°±
0.2
°
,20.98
°±
0.2
°
,26.36
°±
0.2
°
,27.81
°±
0.2
°
。
[0068]
在另一些实施方案中，本发明所述苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.69
°±
0.2
°
,10.45
°±
0.2
°
,11.37
°±
0.2
°
,11.72
°±
0.2
°
,14.18
°±
0.2
°
,15.14
°±
0.2
°
,15.58
°±
0.2
°
,17.05
°±
0.2
°
,17.82
°±
0.2
°
,18.63
°±
0.2
°
,19.26
°±
0.2
°
,19.67
°±
0.2
°
,20.36
°±
0.2
°
,20.98
°±
0.2
°
,23.21
°±
0.2
°
,24.23
°±
0.2
°
,24.54
°±
0.2
°
,25.00
°±
0.2
°
,25.74
°±
0.2
°
,26.36
°±
0.2
°
,27.41
°±
0.2
°
,27.81
°±
0.2
°
,28.52
°±
0.2
°
,29.65
°±
0.2
°
,30.53
°±
0.2
°
,31.09
°±
0.2
°
,31.55
°±
0.2
°
,32.19
°±
0.2
°
,33.43
°±
0.2
°
,38.98
°±
0.2
°
。
[0069]
在又一些实施方案中，本发明所述苯磺酸盐晶型a具有基本上如图13所示的x射线粉末衍射图。
[0070]
在另一些实施方案中，本发明所述苯磺酸盐晶型a的差示扫描量热图包含275.40℃
±
3℃的吸热峰。
[0071]
在又一些实施方案中，本发明所述苯磺酸盐晶型a具有基本上如图14所示的差示扫描量热图。
[0072]
在一些实施方案中，本发明所述的式(i)所示化合物的盐为其对甲苯磺酸盐，其特
征在于，所述对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型a，其中，所述对甲苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.68
°±
0.2
°
,9.30
°±
0.2
°
,13.94
°±
0.2
°
,17.70
°±
0.2
°
,18.26
°±
0.2
°
,19.55
°±
0.2
°
,19.88
°±
0.2
°
,24.33
°±
0.2
°
。
[0073]
在另一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.68
°±
0.2
°
,9.30
°±
0.2
°
,11.60
°±
0.2
°
,13.74
°±
0.2
°
,13.94
°±
0.2
°
,16.73
°±
0.2
°
,17.70
°±
0.2
°
,18.26
°±
0.2
°
,19.55
°±
0.2
°
,19.88
°±
0.2
°
,24.33
°±
0.2
°
。
[0074]
在另一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.68
°±
0.2
°
,9.30
°±
0.2
°
,11.60
°±
0.2
°
,13.74
°±
0.2
°
,13.94
°±
0.2
°
,15.22
°±
0.2
°
,15.57
°±
0.2
°
,16.37
°±
0.2
°
,16.73
°±
0.2
°
,17.70
°±
0.2
°
,18.26
°±
0.2
°
,19.55
°±
0.2
°
,19.88
°±
0.2
°
,24.33
°±
0.2
°
。
[0075]
在又一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型a具有基本上如图15所示的x射线粉末衍射图。
[0076]
在另一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型a的差示扫描量热图包含251.27℃
±
3℃的吸热峰。
[0077]
在又一些实施方案中，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型a具有基本上如图16所示的差示扫描量热图。
[0078]
在一些实施方案中，本发明所述的式(i)所示化合物的盐为其硫酸盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型a，其中，所述硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.29
°±
0.2
°
,13.77
°±
0.2
°
,14.64
°±
0.2
°
,16.15
°±
0.2
°
,18.23
°±
0.2
°
,23.90
°±
0.2
°
,24.96
°±
0.2
°
,25.84
°±
0.2
°
,。
[0079]
在另一些实施方案中，本发明所述硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.29
°±
0.2
°
,13.77
°±
0.2
°
,14.64
°±
0.2
°
,16.15
°±
0.2
°
,18.23
°±
0.2
°
,23.90
°±
0.2
°
,24.96
°±
0.2
°
,25.84
°±
0.2
°
,27.65
°±
0.2
°
,29.39
°±
0.2
°
,31.80
°±
0.2
°
。
[0080]
在另一些实施方案中，本发明所述硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.29
°±
0.2
°
,13.77
°±
0.2
°
,14.64
°±
0.2
°
,16.15
°±
0.2
°
,18.23
°±
0.2
°
,19.82
°±
0.2
°
,20.67
°±
0.2
°
,22.14
°±
0.2
°
,23.90
°±
0.2
°
,24.96
°±
0.2
°
,25.84
°±
0.2
°
,27.65
°±
0.2
°
,29.39
°±
0.2
°
,31.80
°±
0.2
°
。
[0081]
在又一些实施方案中，本发明所述硫酸盐晶型a具有基本上如图17所示的x射线粉末衍射图。
[0082]
在另一些实施方案中，本发明所述硫酸盐晶型a的差示扫描量热图包含269.17℃
±
3℃的吸热峰。
[0083]
在又一些实施方案中，本发明所述硫酸盐晶型a具有基本上如图18所示的差示扫描量热图。
[0084]
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任意一种盐或所述盐的任意一种晶型，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
[0085]
一方面，本发明涉及所述的盐或其晶型或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。
[0086]
在一些所述方案中，本发明所述中枢神经系统功能障碍包括但不限于抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。
[0087]
另一方面，本发明涉及所述的盐或其晶型或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用作选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂和/或5
‑
ht
1a
受体激动剂。
[0088]
一方面，本发明还涉及式(i)所示化合物的盐和/或晶型的制备方法。
[0089]
本发明所述的盐和/或晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
[0090]
本发明所述的盐或晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述盐或晶型的性质测试实验，例如药代动力学实验、溶解度实验、稳定性实验和/或引湿性实验等。经实验发现，本发明所述的磷酸晶型a具有预料不到的技术优势：本发明所述的磷酸盐晶型a在犬体内具有更高的血药浓度和暴露量，从而具有更好的药代动力学性质；同时，本发明磷酸盐晶型a的稳定性特别好，在高温、高湿或光照条件下，纯度基本没有变化，且晶型结构也未发生变化；此外，所述磷酸盐晶型a在室温或加热的条件下于水中搅拌，晶型结构也未发生变化；并且，本发明所述磷酸盐晶型a引湿性低，不易受高湿度影响而潮解。可见，该晶型性质稳定，更适合工艺生产，且易于保存。
[0091]
因此，本发明的磷酸盐晶型a具有良好的生物活性和稳定性，同时具有低的引湿性，更适合制药用途。
[0092]
定义和一般术语
[0093]
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
[0094]“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
[0095]“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正庚烷、正己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、乙二醇、正丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
[0096]“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正庚烷、正己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
[0097]
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
[0098]
x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0099]
差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α
‑
al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在
±
3℃的误差容限。
[0100]
热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在
±
0.1％的误差容限。
[0101]
在本发明的上下文中，x
‑
射线粉末衍射图中的2θ值均以度(
°
)为单位。
[0102]
术语“基本上如图所示”是指x
‑
射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
[0103]
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
[0104]
本发明涉及所述式(i)所示化合物的盐和/或其晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
[0105]“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至
少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
[0106]“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
[0107]
xrpd图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指x
‑
射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0108]
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/
‑
1％，n+/
‑
2％，n+/
‑
3％，n+/
‑
5％，n+/
‑
7％，n+/
‑
8％或n+/
‑
10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/
‑”
是指加或减。
[0109]
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
[0110]
本发明所述盐或其晶型的组合物，制剂，给药和用途
[0111]
本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示化合物的盐和/或其晶型和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的盐或其晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者中枢神经系统功能障碍。本发明所述的药物组合物还可以任选地包含其它的治疗和/或预防成分。
[0112]
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如ansel h.c.et al.,ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaro a.r.et al.,remington：the science and practice of pharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rowe r.c.,handbook of pharmaceutical excipients(2005)pharmaceutical press,chicago中。
[0113]
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington's pharmaceutical sciences(mack publishing company),the handbook of pharmaceutical additives(gower publishing limited),and the handbook of pharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and the pharmaceutical press)。
[0114]
在remington:the science and practice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,and encyclopedia of pharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988
‑
1999,marcel dekker,new york中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的
公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，公知技术中的载体及其应用均属于本发明的范围。
[0115]
本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington's pharmaceutical sciences(mack publishing company)。
[0116]
另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物的盐或其晶型和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合；该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物盐或其晶型的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
[0117]
本发明化合物或其盐通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
[0118]
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dfc)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(sec)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
[0119]
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
[0120]
在一实施方案中，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐可以是经鼻内给药。
[0121]
在一实施方案中，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每
天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的盐的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物的盐或包含本发明化合物的盐的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。
[0122]
本发明化合物的盐可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物的盐可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。其他治疗剂可以是阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合，但并不限于以上药物。
[0123]
对于约50
‑
70kg的个体，本发明药物组合物和联合物可以是含有约1
‑
1000mg活性成分的单位剂量形式。化合物、化合物的盐、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
[0124]
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。
[0125]
在一实施方案中，本发明化合物的盐的治疗有效剂量中所述化合物的量为每天约0.1mg至约2,000mg；其药物组合物应当提供约约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，或约10mg至约1,000mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。
[0126]
本发明提供的化合物的盐和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动
物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5
‑
羟色胺再摄取和/或激动5
‑
ht
1a
受体的药品。
[0127]
具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5
‑
羟色胺的再摄取并对5
‑
ht
1a
受体有激动作用，本发明的化合物的盐可以作为治疗人类中枢神经系统(cns)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。
[0128]
本发明化合物的盐可以应用于，但绝不限于，使用本发明化合物的盐或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5
‑
羟色胺受体调控的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。
[0129]
本发明化合物的盐及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。
附图说明
[0130]
图1为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0131]
图2为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a的差示扫描量热(dsc)图。
[0132]
图3为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型b的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0133]
图4为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型b的差示扫描量热(dsc)图。
[0134]
图5为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型c的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0135]
图6为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型c的差示扫描量热(dsc)图。
[0136]
图7为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型g的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0137]
图8为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型g的差示扫描量热(dsc)图。
[0138]
图9为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型h的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0139]
图10为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型h的差示扫描量热(dsc)图。
[0140]
图11为式(i)所示化合物的l
‑
酒石酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0141]
图12为式(i)所示化合物的l
‑
酒石酸盐晶型a的差示扫描量热(dsc)图。
[0142]
图13为式(i)所示化合物的苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0143]
图14为式(i)所示化合物的苯磺酸盐晶型a的差示扫描量热(dsc)图。
[0144]
图15为式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0145]
图16为式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a的差示扫描量热(dsc)图。
[0146]
图17为式(i)所示化合物的硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0147]
图18为式(i)所示化合物的硫酸盐晶型a的差示扫描量热(dsc)图。
[0148]
图19为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a1的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0149]
图20是式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a在室温下于水中搅拌24h后的x射线粉末衍射(xrpd)图和搅拌前的x射线粉末衍射(xrpd)图的对比。
[0150]
图21是式(i)所示化合物的磷酸盐晶型b在室温下于水中搅拌24h后的x射线粉末衍射(xrpd)图和搅拌前的x射线粉末衍射(xrpd)图的对比。
[0151]
图22是式(i)所示化合物的磷酸盐晶型c在室温下于水中搅拌24h后的x射线粉末
衍射(xrpd)图和搅拌前的x射线粉末衍射(xrpd)图的对比。
[0152]
图23是式(i)所示化合物的磷酸盐晶型g在室温下于水中搅拌24h后的x射线粉末衍射(xrpd)图和搅拌前的x射线粉末衍射(xrpd)图的对比。
[0153]
图24是式(i)所示化合物的磷酸盐晶型h在室温下于水中搅拌24h后的x射线粉末衍射(xrpd)图和搅拌前的x射线粉末衍射(xrpd)图的对比。
[0154]
图25为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a在高温(60℃)、高湿(rh 90％
±
5％)和光照条件下放置30天后的x射线粉末衍射(xrpd)图的叠加图谱。
[0155]
图26是按照实施例12稳定性测试实验c的方法在不同条件下测试得到的式(i)所示化合物的磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图的叠加图谱；其中，图谱a是实验前(0个月)磷酸盐晶型a的xrpd图谱，图谱b是磷酸盐晶型a在25
±
2℃、rh 60
±
10％条件下放置6个月后的xrpd图谱，图谱c是磷酸盐晶型a在40
±
2℃、rh 75％
±
5％条件下放置6个月后的xrpd图谱。
具体实施方式
[0156]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0157]
本发明所用x射线粉末衍射分析方法为：empyrean衍射仪，使用cu
‑
kα辐射(45kv,40ma)获得x射线粉末衍射图。在单晶硅样品架或国产硅片上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3
°‑
40
°
或3
°‑
60
°
的范围内以0.0167
°
步长进行分析。使用data collector软件收集数据，highscore plus软件处理数据，data viewer软件读取数据。需注意的是，当使用国产硅片进行测试时，检测得到的供试样品的xrpd图谱在32.97
°
处存在一个衍射峰，该峰为背景峰。
[0158]
本发明所用差示扫描量热(dsc)分析方法为：使用带有热分析控制器的ta q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用ta instruments thermal solutions软件进行分析。将约1
‑
5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃
‑
350℃进行样品分析。在使用期间，将dsc小室用干燥氮气吹扫。
[0159]
具体实施方法
[0160]
游离形式的式(i)所示化合物2
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(5
‑
氰基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰胺的具体合成方法参照国际申请wo 2019062662 a1中的实施例8。
[0161]
实施例
[0162]
实施例1本发明的磷酸盐晶型a1
[0163]
1.磷酸盐晶型a1的制备
[0164]
在250ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)所示化合物(2.01g)和dmf(40ml)，室温下搅拌溶解，加入1mmol/ml的磷酸溶液(4.8ml)，再加入丙酮(50ml)，室温搅拌24h，有大量固体析出。抽滤，固体真空干燥，得到淡黄色固体，收率约85％，为磷酸盐晶型a1。
[0165]
2.磷酸盐晶型a1的表征
[0166]
通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：5.67
°
,7.23
°
,11.22
°
,12.55
°
,13.64
°
,14.43
°
,16.12
°
,17.16
°
,19.71
°
,
20.49
°
,21.35
°
,21.96
°
,22.94
°
,24.56
°
,25.45
°
,27.69
°
,28.41
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0167]
具体地，根据本发明实施例1方法制备得到的磷酸盐晶型a1的xrpd图基本上如图19所示。
[0168]
实施例2本发明的磷酸盐晶型a
[0169]
1.磷酸盐晶型a的制备
[0170]
在250ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)所示化合物(2.01g)和dmf(40ml)，室温下搅拌溶解；加入1mmol/ml的磷酸溶液(4.8ml)，再加入丙酮(50ml)，室温搅拌24h，有大量固体析出。抽滤，往干燥后的固体中加入纯化水(50ml)，加热至80℃搅拌8h，抽滤，真空干燥，得到淡黄色固体，收率约85％，为磷酸盐晶型a。
[0171]
2.磷酸盐晶型a的表征
[0172]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：9.65
°
,11.14
°
,12.25
°
,13.50
°
,15.98
°
,16.28
°
,16.38
°
,16.86
°
,17.20
°
,19.36
°
,20.31
°
,20.79
°
,20.93
°
,21.68
°
,22.52
°
,24.73
°
,25.26
°
,25.98
°
,26.82
°
,29.82
°
,30.58
°
,31.43
°
,32.14
°
,36.35
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0173]
具体地，根据本发明实施例2方法制备得到的磷酸盐晶型a的xrpd图基本上如图1所示。
[0174]
(2)通过ta q2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含200.43℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0175]
具体地，根据本发明实施例2方法制备得到的磷酸盐晶型a的dsc图基本上如图2所示。
[0176]
实施例3本发明的磷酸盐晶型b
[0177]
1.磷酸盐晶型b的制备
[0178]
在25ml圆底烧瓶中依次加入式(i)化合物的磷酸盐晶型a1(500.50mg)和甲醇(10ml)，50℃下混悬搅拌24h。抽滤后50℃下真空干燥，得到淡黄色固体，收率约80％，为磷酸盐晶型b。
[0179]
2.磷酸盐晶型b的表征
[0180]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：8.17
°
,10.08
°
,12.38
°
,14.82
°
,16.55
°
,17.77
°
,19.18
°
,20.52
°
,22.36
°
,23.67
°
,25.89
°
,26.39
°
,28.13
°
,28.91
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0181]
具体地，根据本发明实施例3方法制备得到的磷酸盐晶型b的xrpd图基本上如图3所示。
[0182]
(2)通过ta q2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含120.04℃和244.33℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0183]
具体地，根据本发明实施例3方法制备得到的磷酸盐晶型b的dsc图基本上如图4所示。
[0184]
实施例4本发明的磷酸盐晶型c
[0185]
1.磷酸盐晶型c的制备
[0186]
在25ml圆底烧瓶中依次加入式(i)化合物的磷酸盐晶型a1(500.50mg)和正丙醇(10ml)，50℃下混悬搅拌24h。抽滤后50℃下真空干燥，得到淡黄色固体，收率约90％，为磷
酸盐晶型c。
[0187]
2.磷酸盐晶型c的表征
[0188]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：5.69
°
,6.99
°
,10.57
°
,10.97
°
,12.37
°
,13.03
°
,14.05
°
,15.55
°
,15.95
°
,16.76
°
,17.24
°
,18.82
°
,19.13
°
,19.43
°
,20.23
°
,20.75
°
,21.40
°
,22.58
°
,23.04
°
,24.91
°
,25.60
°
,25.90
°
,26.67
°
,27.10
°
,27.90
°
,28.93
°
,29.19
°
,32.21
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0189]
具体地，根据本发明实施例4方法制备得到的磷酸盐晶型c的xrpd图基本上如图5所示。
[0190]
(2)通过ta q2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含178.53℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0191]
具体地，根据本发明实施例4方法制备得到的磷酸盐晶型c的dsc图基本上如图6所示。
[0192]
实施例5本发明的磷酸盐晶型g
[0193]
1.磷酸盐晶型g的制备
[0194]
在50ml的圆底烧瓶中加入式(i)化合物的磷酸盐晶型a1(501mg)和n
‑
甲基吡咯烷酮(nmp,7ml)，60℃下搅拌溶解，加入反溶剂甲苯(30ml)，室温下搅拌24h。抽滤后50℃下真空干燥，得到淡黄色固体，收率约85％，为磷酸盐晶型g。
[0195]
2.磷酸盐晶型g的表征
[0196]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：6.59
°
,7.72
°
,13.23
°
,13.72
°
,14.95
°
,15.49
°
,18.07
°
,18.99
°
,20.78
°
,21.90
°
,23.29
°
,24.97
°
,25.49
°
,26.30
°
,26.94
°
,27.26
°
,27.86
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0197]
具体地，根据本发明实施例5方法制备得到的磷酸盐晶型g的xrpd图基本上如图7所示。
[0198]
(2)通过ta q2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含97.41℃、136.32℃和183.12℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0199]
具体地，根据本发明实施例5方法制备得到的磷酸盐晶型g的dsc图基本上如图8所示。
[0200]
实施例6本发明的磷酸盐晶型h
[0201]
1.磷酸盐晶型h的制备
[0202]
在25ml圆底烧瓶中依次加入式(i)化合物的磷酸盐晶型a1(500.50mg)和甲酸乙酯(10ml)，50℃下混悬搅拌48h；将温度升高到55℃继续混悬搅拌24h。抽滤，50℃下真空干燥，得到淡黄色固体，收率约88％，为磷酸盐晶型h。
[0203]
2.磷酸盐晶型h的表征
[0204]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：7.31
°
,8.95
°
,11.81
°
,12.03
°
,13.45
°
,14.65
°
,14.74
°
,16.21
°
,16.48
°
,18.16
°
,18.98
°
,20.09
°
,23.17
°
,23.64
°
,24.66
°
,25.19
°
,27.50
°
,29.69
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0205]
具体地，根据本发明实施例6方法制备得到的磷酸盐晶型h的xrpd图基本上如图9所示。
[0206]
(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含176.45℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0207]
具体地，根据本发明实施例6方法制备得到的磷酸盐晶型h的dsc图基本上如图10所示。
[0208]
实施例7本发明的l
‑
酒石酸盐晶型a
[0209]
1.l
‑
酒石酸盐晶型a的制备
[0210]
在10ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)化合物(501mg)和dmso(5ml)，室温下搅拌溶解。将l
‑
酒石酸(200mg)加入到上述溶液中，再加入丙酮(10ml)，搅拌24h。过滤，干燥，得到淡黄色固体，收率约88％，为l
‑
酒石酸盐晶型a。
[0211]
2.l
‑
酒石酸盐晶型a的表征
[0212]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：5.39
°
,6.72
°
,14.01
°
,14.61
°
,15.24
°
,15.46
°
,17.11
°
,18.46
°
,18.66
°
,19.21
°
,20.33
°
,21.20
°
,21.75
°
,22.81
°
,23.85
°
,24.55
°
,25.65
°
,26.70
°
,27.23
°
,27.50
°
,29.34
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0213]
具体地，根据本发明实施例7方法制备得到的l
‑
酒石酸盐晶型a的xrpd图基本上如图11所示。
[0214]
(2)通过ta q2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含255.02℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0215]
具体地，根据本发明实施例7方法制备得到的l
‑
酒石酸盐晶型a的dsc图基本上如图12所示。
[0216]
实施例8本发明的苯磺酸盐晶型a
[0217]
1.苯磺酸盐晶型a的制备
[0218]
在50ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)化合物(501mg)和dmf(10ml)，室温下搅拌溶解，加入75％的苯磺酸水溶液(192μl)，再加入丙酮(7.5ml)，搅拌24h。抽滤，用丙酮(2ml)淋洗，得到的淡黄色固体真空干燥，收率约89％，为苯磺酸盐晶型a。
[0219]
2.苯磺酸盐晶型a的表征
[0220]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：5.69
°
,10.45
°
,11.37
°
,11.72
°
,14.18
°
,15.14
°
,15.58
°
,17.05
°
,17.82
°
,18.63
°
,19.26
°
,19.67
°
,20.36
°
,20.98
°
,23.21
°
,24.23
°
,24.54
°
,25.00
°
,25.74
°
,26.36
°
,27.41
°
,27.81
°
,28.52
°
,29.65
°
,30.53
°
,31.09
°
,31.55
°
,32.19
°
,33.43
°
,38.98
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0221]
具体地，根据本发明实施例8方法制备得到的苯磺酸盐晶型a的xrpd图基本上如图13所示。
[0222]
(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含275.40℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0223]
具体地，根据本发明实施例8方法制备得到的苯磺酸盐晶型a的dsc图基本上如图14所示。
[0224]
实施例9本发明的对甲苯磺酸盐晶型a
[0225]
1.对甲苯磺酸盐晶型a的制备
[0226]
在50ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)化合物(501mg)和dmf(10ml)，室温下搅拌溶解，加入对甲苯磺酸(240mg)，再加入丙酮(5ml)，搅拌24h。抽滤，用丙酮(2ml)淋洗，得到的淡黄色固体真空干燥，收率约89％，为对甲苯磺酸盐晶型a。
[0227]
2.对甲苯磺酸盐晶型a的表征
[0228]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：4.68
°
,9.30
°
,11.60
°
,13.74
°
,13.94
°
,15.22
°
,15.57
°
,16.37
°
,16.73
°
,17.70
°
,18.26
°
,19.55
°
,19.88
°
,24.33
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0229]
具体地，根据本发明实施例9方法制备得到的对甲苯磺酸盐晶型a的dsc图基本上如图15所示。
[0230]
(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含251.27℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0231]
具体地，根据本发明实施例9方法制备得到的对甲苯磺酸盐晶型a的dsc图基本上如图16所示。
[0232]
实施例10本发明的硫酸盐晶型a
[0233]
1.硫酸盐晶型a的制备
[0234]
在50ml的圆底烧瓶中加入游离形式的式(i)化合物(501mg)和dmf(10ml)，室温下搅拌溶解，加入1mmol/ml的稀硫酸(0.6ml)，再加入丙酮(7ml)，搅拌24h。抽滤，用丙酮(2ml)淋洗，将得到的淡黄色固体干燥得到硫酸盐晶型a，收率约90％。
[0235]
2.硫酸盐晶型a的表征
[0236]
(1)通过empyrean x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu
‑
kα辐射，包含下列以角度2θ表示的衍射峰：11.29
°
,13.77
°
,14.64
°
,16.15
°
,18.23
°
,19.82
°
,20.67
°
,22.14
°
,23.90
°
,24.96
°
,25.84
°
,27.65
°
,29.39
°
,31.80
°
,39.33
°
,存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0237]
具体地，根据本发明实施例10方法制备得到的硫酸盐晶型a的xrpd图基本上如图17所示。
[0238]
(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含269.17℃的吸热峰，存在
±
3℃的误差容限。
[0239]
具体地，根据本发明实施例10方法制备得到的硫酸盐晶型a的dsc图基本上如图18所示。
[0240]
实施例11本发明所述盐的药代动力学实验
[0241]
将供试样品灌装胶囊，用于口服给药。
[0242]
取8
‑
12kg雄性beagle犬3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ab sciex api4000型lc
‑
ms/ms，在mrm模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度
‑
时间曲线，采用winnonlin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验结果如表1所示。
[0243]
表1本发明所述盐的药代动力学实验数据
[0244]
供试样品t
max
(h)c
max
(ng/ml)auc
last
(h*ng/ml)
实施例21.674965240
[0245]
实验结论：
[0246]
由表1可知，本发明实施例2所述磷酸盐晶型a在比格犬体内的暴露量大，具有良好的药代动力学性质。
[0247]
实施例12本发明所述盐的稳定性实验
[0248]
1、稳定性测试实验a
[0249]
室温下，分别称取待测样品(50mg)于ep管中，加入水(1ml)，室温下混悬搅拌24h，抽滤，干燥后分别进行x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定。其中，磷酸盐晶型a、磷酸盐晶型b、磷酸盐晶型c、磷酸盐晶型g和磷酸盐晶型h的实验结果如图20
‑
24所示。
[0250]
由图20
‑
24可知，本发明的磷酸盐晶型a在室温下于水中搅拌，晶型不会发生变化，而其他晶型，例如磷酸盐的晶型b、c、g和h，同样在水中搅拌，晶型结构会发生变化。即，本发明磷酸盐晶型a晶型结构稳定，适合工业生产和制剂开发。
[0251]
2、稳定性测试实验b
[0252]
(1)高温实验：取供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，湿度rh 75％
±
5％、40℃
±
2℃和/或60℃
±
2℃温度下放置30天，于第5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，hplc检测样品纯度，xrpd检测样品晶型结构。
[0253]
(2)高湿实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃、rh 90％
±
5％和/或rh 75％
±
5％条件下放置30天，于第5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，hplc检测样品纯度，xrpd检测样品晶型结构。
[0254]
(3)光照试验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外灯)，在照度为4500
±
500lx、紫外光≥0.7w/m2的条件下放置30天，于第5、10和30天取样，观察样品颜色变化，hplc检测样品纯度，xrpd检测样品晶型结构。
[0255]
实验结果如表2和图25所示。
[0256]
表2本发明所述盐的稳定性测试结果1
[0257][0258]
实验结论：由实验结果可知，在高温(60℃，rh75％
±
5％)、高湿(25℃,rh 90％
±
5％)或光照条件下，本发明所述磷酸盐晶型a的外观和纯度均无明显变化；同时，所述磷酸盐晶型a的xrpd图也基本无变化。即，本发明所述磷酸盐晶型a在各放样条件下的稳定性较好，适合制药用途。
[0259]
3、稳定性测试实验c
[0260]
称取约1.0g供试样品，用单层pe袋加铝箔的包装方式包装，用扎带扎紧，共准备6包，放入稳定箱中(40
±
2℃，rh 75％
±
5％，或25℃
±
2℃，rh 60％
±
10％)，分别于第0、3、6个月取样进行hplc和xrpd检测。实验结果如表3和图26所示。
[0261]
表3本发明所述盐的稳定性测试结果2
[0262][0263]
实验结论：由实验结果可知，本发明所述的磷酸盐晶型a在简单常规的包装条件下长期存放，纯度和晶型结构均未发生变化，表明本发明所述的磷酸盐晶型a性质稳定，且对包装要求不高，适合医药用途。
[0264]
实施例13本发明所述盐的引湿性实验
[0265]
实验方法：
[0266]
1)取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃
±
1℃恒温干燥器(rh 80％
±
2％)内，精密称重(m1)。
[0267]
2)取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。
[0268]
3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
[0269]
4)盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)，计算：增重百分率％＝(m3
‑
m2)/(m2
‑
m1)
×
100％。
[0270]
5)引湿性结果判断(中国药典2015年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃
±
1℃，80％
±
2％相对湿度)：
[0271][0272]
实验结果如表4所示。
[0273]
表4本发明所述盐的引湿性实验结果
[0274]
编号引湿增重(％)结论实施例20.32略有引湿性
[0275]
由实验结果可知，本发明所述磷酸盐晶型a不易受高湿度影响而潮解。
[0276]
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
[0277]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技
术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0278]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。