一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法与流程

1.本发明属于医药合成技术领域，涉及替格瑞洛中间体的不对称催化制备方法，具体涉及替格瑞洛重要中间体(s)-(3,4-二氟苯基)乙二醇和中间体(s)-(3,4-二氟苯基)-环氧乙烷的合成制备方法。


背景技术：

2.替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，为新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，能与血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,p2)亚型p2y12可逆性结合，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状，降低血栓性心血管事件的发生率。
3.替格瑞洛的化学结构如下：
[0004][0005]
其中，(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛过程中的关键中间体，结构如下：
[0006][0007]
(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法最早由专利wo 2008018822公开。化合物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮1，经cbs还原得到手性化合物(s)-2-氯
ꢀ‑
1-(3,4-二氟苯基)乙醇2，再经碱的作用环化得(s)-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷3，其与磷酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应得化合物4，再经氨解、霍夫曼降解制得替格瑞洛关键中间体(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺6。
[0008][0009]
但该方法中cbs还原反应的催化剂性质不稳定，未商品化，需要原位制备，从而增加了操作工序，不利于工业化生产；且该反应易释放出恶臭的二甲硫醚气体，对环境不友好，更不利于生产的劳动保护。此外，该方法在cbs还原中的化合物2的光学纯较低，仅有76％ee，导致最后得到的关键中间体5的光学纯也不高，为81％ee，难以满足药物对光学纯的要求。
[0010]
此后，有一些报道针对该还原工艺进行了优化。如专利cn104974017a报道了cbs还原反应优化工艺，将ee值由76％提高至98-99％。由于该反应对反应条件的控制较为严苛，反应放大时淬灭反应放热剧烈，存在较大的安全隐患。后续也有一些专利(cn 107814692，cn 107892693，cn 108083997)对cbs还原反应及其它步骤进行了优化，但未能从根本上解决问题。
[0011]
上述的方法得到手性化合物(s)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇2为化学法，通过生物催化法也可以对氯代酮衍生物1进行不对称还原得到手性氯代醇2。文献 cn201610051136.4报道chkred20羰基还原酶，可立体选择性还原本发明所述底物。专利cn 106701840、wo 2018/090929、cn 107686447、cn 111073919等报道了手性氯乙醇的生物酶催化还原技术。酶催化方法有比较好的立体控制性，但有时需要在两相介质中反应，大多数情况下不能够转化完全，原料损耗较大，此外，酶的用量也很大，反应物浓度低，产生的废水量较大。
[0012]
文献cn 103073525报道了从3,4-二氟苯乙烯经sharpless不对称双羟基化生成 (s)-(3,4-二氟苯基)乙二醇iii，再通过“一锅法”与原乙酸三乙酯缩合、溴化、成环合成(s)-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷v，合成路线如下：
[0013][0014]
文献cn 109956916报道了一种以手性salen-锰络合物作为催化剂，3,4-二氟苯乙
烯为底物，经不对称环氧化反应生成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷的方法，虽然步骤较短，但其催化剂用量大，工业化上存在一定的困难。
[0015]
现有技术方案中存在立体选择性差、反应活性低、原料损耗大以及合成工艺复杂的问题。本发明中通过发展高效、绿色、高立体选择性的方法和工艺，提高替格瑞洛中间体的合成效率。


技术实现要素：

[0016]
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法，该方法以手性的过渡金属配体络合物为催化剂，以氢气作氢源，能够在温和的条件下实现替格瑞洛的手性制备，具有配体廉价易得，反应简洁，收率高、对映选择性好、成本低、绿色环保等优点。
[0017]
首先，本发明提供了一种下式化合物(iii)的制备方法，化合物(iii)为(s)-(3,4
‑ꢀ
二氟苯基)乙二醇，合成方法包括：
[0018][0019]
其中，式(ii)所示化合物在过渡金属催化剂的存在下，加入催化量的碱，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(iii)所示化合物；
[0020]
所用过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：
[0021][0022]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述配体选自l3、l6 和l15，具有以下r和ar基团组合的化合物：
[0023]
l3:ar＝ph,r＝tbu；
[0024]
l6:ar＝4-mec6h4,r＝
t
bu；
[0025]
l15:ar＝3,5-(
t
bu)2c6h3。
[0026]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述过渡金属优选为铱，具体地为[ir(cod)cl]2。
[0027]
本发明提供的不对称催化氢化反应的体系为均相体系。
[0028]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述均相催化氢化反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行，优选地为醇类溶剂。
[0029]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。
[0030]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述反应的温度为 20-80摄氏度，更优选30-60摄氏度；所述反应的氢气压力为1-8mpa，更优选 3-5mpa。
[0031]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述反应时间为4-60 小时。
[0032]
作为本发明中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述中间体(ii)与催化剂的摩尔比为2mmol：0.01-1nmol。
[0033]
本发明还提供了一种下式化合物(v)的制备方法，合成路线包括：
[0034][0035]
具体地，合成步骤包括：
[0036]
(1)以2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(i)为原料，通过甲酸钠水解得到2-羟基-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(ii)；
[0037]
(2)通过权利要求1-7任一项所述的制备方法由化合物(ii)制备得到化合物 (iii)；
[0038]
(3)化合物iii在催化量的二丁基氧化锡作用下，形成伯醇的单磺酰化中间体(iv)；
[0039]
(4)通过碱的作用下，由化合物(iv)分子内环化得到(s)-(3,4-二氟苯基)-环氧乙烷(v)。
[0040]
作为前述方法的一种优选技术方案，所述步骤(3)中，(s)-(3,4-二氟苯基)
‑ꢀ
环氧乙烷(v)的合成方法包括：
[0041][0042]
具体地，化合物iii在催化量的二丁基氧化锡作用下，形成伯醇的单磺酰化中间体(iv)，通过碱的作用下分子内环化得到(s)-(3,4-二氟苯基)-环氧乙烷(v)，其中，二丁基氧化锡的量优选为0.5-5mol％。
[0043]
本发明进一步提供了一种新颖的中间体化合物，所述化合物结构如下：
[0044][0045]
本发明进一步提供了一种不对称催化制备替格瑞洛的方法，由所述的制备方法制备得到中间体(v)，进一步制备得到替格瑞洛。
[0046]
其中，由中间体(v)进一步制备得到替格瑞洛的方法可以是现有技术已知的制备方法，例如：
[0047][0048]
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
[0049]
(1)本发明利用不对称催化氢化技术合成的中间体(s)-(3,4-二氟苯基)乙二醇(iii)，操作简便，接近当量的产物转化，ee值高达99％，具有优异的收率和立体选择性控制；
[0050]
(2)另外，催化剂用量少且催化效率高，改善了反应活性，原料损耗少，使替格瑞洛的整体合成工艺操作简便、降低废弃物排放、成本大幅下降、易于产业化应用；
[0051]
(3)从实验结果发现，在不对称催化氢化步骤中，不同配体应用于本发明中间体iii的合成时，在收率和转化率表现出一定的特异性；
[0052]
(4)本发明还提供了一种制备替格瑞洛中间体(s)-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷的方法，通过催化量的二丁基氧化锡，提高反应选择性和反应活性，高产率得到目标产物。
附图说明
[0053][0054]
图1，本发明替格瑞洛重要中间体的合成路线示意图。
[0055]
图2，文献报道制备手性中间体iv的合成路线示意图。
[0056]
图3，手性化合物iii的hplc谱图。
[0057]
图4，消旋化合物iii的hplc谱图。
[0058]
图5，化合物iv的核磁氢谱。
[0059]
图6，化合物iv的核磁碳谱。
[0060]
图7，手性化合物iv的hplc谱图。
[0061]
图8，消旋化合物iv的hplc谱图。
具体实施方式
[0062]
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于
此。
[0063]
实施例1
[0064][0065]
将氯代酮底物(14.1ml，100mmol)溶于100mldmf中，加入水75ml，乙醇275ml，加入甲酸钠(20.4g，300mmol)加热至回流，回流5小时后，冷却到室温，减压旋走乙醇，加水稀释，用dcm萃取，有机相干燥旋干，快速过硅胶柱，粗产物用mtbe重结晶，得纯产物(ii)12.2g，产率为71％。
[0066]
实施例2
[0067][0068]
在氩气氛围下，将[ir(cod)cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体 f-amphox-t
bu-l3(5.8mg，0.0105mmol)溶于2ml异丙醇中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。用微量注射器取该橙色溶液116ul，加入到中间体(ii)(1g，5.8mmol)、异丙醇(2ml)和碳酸钾(8mg,0.058mmol)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，加入50ml二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状液体1g，即氢化产物(iii)，产率为99％，经hplc分析，测得ee值为》99％。
[0069]
化合物iii数据表征如下：[α]
d25
＝+33.7(c＝1.00,chcl3).1h nmr(400mhz, cdcl3)δ7.18
–
7.08(m,2h),7.02
–
6.99(m,1h),4.72(dd,j＝7.9,2.4hz,1h), 3.69(dd,j＝11.4,2.8hz,1h),3.54(dd,j＝11.3,8.3hz,1h),3.12(br,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ151.32(dd,j＝48.2,12.7hz),148.85(dd,j＝47.9,12.7 hz),137.40
–
137.31(m),121.93(dd,j＝6.4,3.7hz),117.27(d,j＝17.3hz), 115.06(d,j＝17.9hz).73.50,67.70.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-137.11(ddd,j ＝20.1,10.9,8.1hz),-138.79(dddd,j＝21.5,10.2,7.7,4.3hz).
[0070]
高效液相色谱分离条件：chiracel od-h column,260nm,25℃,n-hexane: i-proh＝98:2；流速：1.0ml/min；tr(minor)＝20.4min,tr(major)＝22.8min.
[0071]
其中，所述中间体进一步应用替格瑞洛重要中间体合成路线如图1；手性化合物iii的hplc谱图如图3；消旋化合物iii的hplc谱图如图4。
[0072]
实施例3-12
[0073]
本发明为考察不对称氢化反应所用催化剂的种类对转化率(conv.)以及对映体选择性(ee)的影响。在实施例2的基础上，将催化剂配体l3依次替换为l1、l2、 l4、l5、l6、l8、l13、l15、l20、l22。
[0074]
实施例3-12中不同催化剂对化合物(ii)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表1所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(ee)由hplc测得。
[0075]
表1
[0076]
编号催化剂反应时间conv.(％)ee(％)实施例2l312h》99》99实施例3l112h9570实施例4l212h9684实施例5l412h9086实施例6l512h》9974实施例7l612h》99》99实施例8l812h》9996实施例9l1312h93》99实施例10l1512h》99》99实施例11l2012h9591实施例12l2212h》9992
[0077]
实施例13-21
[0078]
为考察反应体系所加碱对反应的影响，以异丙醇作为溶剂，在实施例2的基础上，将碳酸钾依次替换为氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。反应时间12h，s/c＝10000，进行以下实施例13-21，其合成路线如下所示，其结果见下表2所示。
[0079]
表2
[0080][0081][0082]
实施例22-26
[0083]
为考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例2的基础上，将溶剂依次替换为meoh、thf、etoac、dcm、和toluene等。不同溶剂对化合物(ii)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表3所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(ee) 由hplc测得。
[0084]
表3
[0085]
编号催化剂反应溶剂conv.(％)ee(％)
实施例1f-amphox-t
bu-l3iproh》99》99实施例22f-amphox-t
bu-l3meoh4076实施例23f-amphox-t
bu-l3thf8684实施例24f-amphox-t
bu-l3etoac7295实施例25f-amphox-t
bu-l3dcm8266实施例26f-amphox-t
bu-l3toluene9594
[0086]
实施例27-30
[0087]
进一步地，以催化剂f-amphox-t
bu-l3作为催化剂、绿色的溶剂异丙醇作为溶剂，分别改变催化剂用量、反应时间等，结果如下表4所示。
[0088]
表4
[0089]
编号s/c反应温度(℃)反应时间conv.(％)ee(％)实施例2100002512h》99》99实施例2750002512h》99》99实施例28200005012h》99》99实施例29500005024h》99》99实施例301000005024h》99》99
[0090]
实施例31(放大，s/c＝100000)
[0091][0092]
在氩气氛围下，将[ir(cod)cl]2(23.9mg，0.0355mmol)和手性配体 f-amphox-t
bu-l3(43.2mg，0.078mmol)溶于20ml异丙醇中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。用注射器将该橙色溶液加入到中间体(ii)(122 g，710mol)、异丙醇(240ml)和碳酸钾(0.98g,7.1mmol)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm 氢气，在25℃下反应16小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，加入 25ml二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状液体122g，即氢化产物(iii)，产率为99％，经hplc分析，测得ee值为99％。
[0093]
实施例32
[0094][0095]
将(s)-(3,4-二氟苯基)-乙二醇iii(34.8g)，二氯甲烷(500ml)投入三口瓶中，搅拌均匀，温度下降到0-5℃，氮气保护下，加入二正丁基锡氧化物(1.2g)，对甲苯磺酰氯(45.8g)，三乙胺(33.4ml)，反应升至室温并在该温度下反应6小时后，用水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(200ml
×
2)，合并有机相，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥过滤，浓缩后得单磺酰化中间体iv 62.6g，白色固体，收率95％，光学纯98.4％ee。不用纯化，直接用于下步反应。
[0096]
化合物iv数据表征如下：[α]
d25
＝+18.6(c＝1.00,chcl3).1h nmr(600 mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),7.15
–
7.08(m,2h), 7.04
–
7.02(m,1h),4.94(dd,j＝8.0,3.4hz,1h),4.11(dd,j＝10.5,3.5hz,1h), 4.00(dd,j＝10.5,8.1hz,1h),2.57(br,1h),2.45(s,3h).
13
c nmr(151mhz, cdcl3)δ151.10(dd,j＝29.1,12.7hz),149.45(dd,j＝29.1,12.7hz),145.32, 135.41
–
135.35(m),132.37,129.97,127.89,122.26(dd,j＝6.5,3.7hz),117.41(d, j＝17.4hz),115.32(d,j＝18.2hz),73.75,70.79,21.63.
19
f nmr(565mhz, cdcl3)δ-136.68(ddd,j＝19.9,10.6,8.3hz),-137.91
–‑
137.98(m).hrms(esi) calculated for c
15h14
f2nao4s[m+na]
+
351.0479；found 351.0470.
[0097]
高效液相色谱分离条件：chiracel od-3column,220nm,30℃,n-hexane: i-proh＝90:10；流速：1.0ml/min；tr(minor)＝12.0min,tr(major)＝14.3min.
[0098]
将上述单磺酰化中间体iv(62.0g)溶于thf中，氮气保护下，体系温度下降到 0-5℃，缓慢加入叔丁醇钾(23.3g)，加完后体系温度升至室温，继续反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯稀释后，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥过滤，浓缩后得到粗品；通过减压蒸馏，收集70-75℃馏分(10mmhg)，得到产品即(s)-(3,4-二氟苯基)-环氧乙烷28.3g，收率96％，核磁谱图与文献一致。
[0099]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。