用于不对称转化的金属有机催化的制作方法
【专利说明】用于不对称转化的金属有机催化
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2013年3月11日提交的美国临时申请序列 号61/775, 807的权益，其公开内容在此通过引用W其全文并入。
[000引背景
[0004] 已经开发了许多令人印象深刻的具有独特活化方式的催化剂用于过渡金属催化 和有机催化中。但是，运些催化剂的利用受限于固有的缺点，如有限的反应范围和高的催化 剂负载。为了改善运些局限性，最近几年出现了精梳（combing)过渡金属催化和有机催化 的概念。已经建立了包括合作催化、协同催化W及顺序/中继催化在内的策略。然而，催化 剂、底物、中间体和溶剂之间的不相容性是潜在的缺点。
[0005] 概述
[0006] 本文件描述一种具有W下结构的配体或其对映异构体：
[0007]
[0008]其中：
[000引 Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个选自烷基、环烷基和芳基；桥接基团选自邸2畑、*邸畑3) NH(C*，R)和*CH(CH3)NH(C*，巧；并且有机催化剂是共价结合至桥接基团的有机分子催化 剂。在一个实施方式中，R。、Rb、R。和Rd中的至少一个是选自苯基、P-CH3苯基、3, 5-二-CH3 苯基、3, 5-二-叔下基苯基、3, 5-二-CFs苯基、2-CH3苯基、CeFs、2-糞基和1-糞基的芳基 部分。在另一个实施方式中，Ra、Rb、R。和Rd中的至少一个是选自叔下基和异丙基的烷基部 分。在另一实施方式中，也、咕、氏和1?4中的至少一个是选自环己基和环戊基的环烷基部分。
[0010] 还提供具有W下结构或其对映异构体的催化剂：
[0011]
[001引其中：R。、Rb、R。和Rd中的每一个选自烷基、环烷基和芳基；桥接基团选自邸2畑、 *CH(CH3)NH(C*，R)和*CH(CH3)NH(C*，巧；有机催化剂是共价结合至桥接基团的有机分子催 化剂；并且1选自化、口(1、01、脚、打、4邑、411、211、化、(：0和化。在一个实施方式中，1?。、咕、 氏和Rd中的至少一个是选自苯基、P-CH3苯基、3, 5-二-CH3苯基、3, 5-二-叔下基苯基、 3,5-二-〔。3苯基、2-邸3苯基、0扣、2-糞基和1-糞基的芳基部分。在另一个实施方式中， R。、Rb、R。和Rd中的至少一个是选自叔下基和异丙基的烷基部分。还在另一个实施方式中， R。、Rb、R。和Rd中的至少一个是选自环己基和环戊基的环烷基部分。
[0013] 还提供了一种用于将締控不对称地氨化为相应的烧控的方法，其包括将締控在适 当的溶剂中与过量的氨气和催化有效量的根据本公开的催化剂在使该締控有效氨化的溫 度和压力下组合的步骤。在一个实施方式中，溶剂包含异丙醇。在另一个实施方式中，催化 剂中的Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是选自苯基、P-CH3苯基、3, 5-二-CH3苯基、3, 5-二-叔 下基苯基、3,5-二-CFs苯基、2-CH3苯基、CeFg、2-糞基和1-糞基的芳基部分。还在另一个 实施方式中，催化剂中的R。、Rb、R。和Rd中的至少一个是选自叔下基和异丙基的烷基部分。 在进一步的实施方式中，催化剂中的也、咕、氏和1?冲的至少一个是选自环己基和环戊基的 环烷基部分。
[0014] 详细说明
[0015] 本文描述配体和由其制备的催化剂，其通过使手性双麟与有机催化剂共价结合 而提供与单独的金属催化剂和有机催化剂相比在转化率和选择性方面的意想不到的改 善。与双麟络合的金属是一般的催化剂，且能够导致许多金属催化的反应具有高的逆 转（turnover)。有机催化剂使底物活化并影响选择性。本文所用的术语"金属有机催化 (metallorganocatalysis)"是指通过具有共价结合至有机催化剂部分的金属催化剂部分 的化合物催化的反应和催化剂。源自金属部分的高活性和源自有机催化剂的高选择性提供 用于不对称催化的有用方法。
[0016] 如W上和在整个公开中所用，除非另有说明，否则下列术语应理解为具有W下含 义：
[0017] 术语"烷基"是指饱和的脂肪族基团，包括直链烷基和支链烷基。术语"环烷基"是 指约3至7个碳原子的非芳香性的单环或多环的环体系。环烷基的实例包括环丙基、环下 基、环戊基和环己基等。
[0018] 术语"芳基"是指从简单的芳香环衍生的任何官能团或取代基，其为苯基、嚷吩基 和吗I噪基等。
[0019] 在此公开是具有W下结构或其对映异构体的配体：
[0020]
[002。 其中：
[00过 Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个选自烷基、环烷基和芳基；桥接基团选自邸2畑、*邸畑3) NH(C*，R)和*CH(CH3)NH(C*，巧；并且有机催化剂是共价结合至桥接基团的有机分子催化 剂。
[002引也、咕、氏和1?冲的每一个可^与任何其它1?基团相同或不同。例如，在一个实施 方式中，所有的R。、Rb、R。和Rd均为相同的芳基。在另一个实施方式中，R。、咕、R。和Rd中的 每一个均为不同的芳基。还在另一个实施方式中，R。和Rb是不同的芳基，而R。是烷基并且 Rd是环烷基。
[0024]R。、Rb、R。和Rd的优选的芳基部分包括苯基、P-CH3苯基、3, 5-二-CH3苯基、 3, 5-二-叔下基苯基、3, 5-二-CFs苯基、2-邸3苯基、C6Fs、2-糞基和1-糞基。R。、Rb、氏和 Rd的优选的环烷基部分（例如"切"）包括环己基和环戊基。R。、咕、R。和Rd的优选的烷基 部分包括叔下基和异丙基。
[0025] 本文所用的术语"有机催化剂"包括能够催化反应的有机分子。合适的有机催化 剂含有能够共价结合至结构（I)的配体或结构（II)的催化剂中的桥接基团的至少一个部 分。优选的有机催化剂包括能够共价结合至桥接基团的硫脈部分。示例性的有机催化剂包 括但不限于W下指定为0C1至0C25的结构：
[0026]
[0027] 优选的配体由W下式表示：
[0028]
[0029]
[0030]
[003。 可替代地，上述列出的任何配体中的口口112基团可^是？3。咕或？3。34，其中3。、咕、R。和Rd中的至少一个选自烷基、环烷基和芳基。对于R优选的芳基部分包括苯基、P-CH3苯 基、3, 5-二-C&苯基、3, 5-二-叔下基苯基、3, 5-二-CF3苯基、2-CH3苯基、CeFs、2-糞基和 1-糞基。对于R优选的环烷基部分包括环己基和环戊基。对于R优选的烷基部分包括叔下 基和异丙基。
[003引也、咕、氏和1?冲的每一个可^与任何其它1?基团相同或不同。例如，在一个实施 方式中，所有的R。、Rb、R。和Rd均为相同的芳基。在另一个实施方式中，R。、咕、R。和Rd中的 每一个均为不同的芳基。还在另一个实施方式中，R。和Rb是不同的芳基，而R。是烷基并且 Rd是环烷基。
[0033] 本文还公开具有W下结构的催化剂或其对映异构体：
[0034]
[00对其中：R。、Rb、Rc和Rd中的每一个选自烷基、环烷基和芳基；桥接基团选自邸2畑、 *邸(邸3)畑(料，时和*邸(邸3)畑(料，巧；并且有机催化剂是共价结合至桥接基团的有机分 子催化剂。在一个实施方式中，桥接基团是有机催化剂分子的一部分，例如，用于双重氨键 合的硫脈部分。
[003引也、咕、氏和1?冲的每一个可^与任何其它1?基团相同或不同。例如，在一个实施 方式中，所有的R。、Rb、R。和Rd均为相同的芳基。在另一个实施方式中，R。、咕、R。和Rd中的 每一个均为不同的芳基。还在另一个实施方式中，R。和Rb是不同的芳基，而R。是烷基并且 Rd是环烷基。
[0037] R。、Rb、R。和Rd的优选的芳基部分包括苯基、P-CH3苯基、3, 5-二-CH3苯基、 3, 5-二-叔下基苯基、3, 5-二-CFs苯基、2-邸3苯基、C6Fs、2-糞基和1-糞基。R。、Rb、氏和 Rd的优选的环烷基部分包括环己基和环戊基。1?。、咕、氏和34的优选的烷基部分包括叔下基 和异丙基。
[0038] 本文所用的术语"有机催化剂"包括能够催化反应的有机分子。合适的有机催化 剂含有能够共价结合至结构（I)的配体或结构（II)的催化剂中的桥接基团的至少一个部 分。优选的有机催化剂包括能够共价结合至桥接基团的硫脈部分。示例性的有机催化剂包 括但不限于W上列出的那些。
[0039] 当金属催化剂和有机催化剂通过共价键连接时，诸如W下相互作用方式的合作的 相互作用给出高的活性和选择性。
[0040]
[0041] 在实施例部分讨论用于制备本文所述的配体和催化剂的方法。
[0042] 本文所公开的催化剂可用于广泛的反应，包括但不限于不对称氨化、加氨甲酯化、 美圣醒反应、Diels-Alder反应、杂Diels-Alder反应、Mannich反应、Michael加成、締丙基烧 基化、烷基化、化iede^hafts、締反应、Baylis-Hillman反应、氣化反应和化rrry反应。在 实施例中所描绘的一个实施方式中，提供了使締控、亚胺、酬或硫酬不对称地氨化为相应的 烧控、胺、醇或硫醇的方法，其包括在适当的溶剂中将締控、亚胺、酬或硫酬与过量的氨气和 催化有效量的本文公开的催化剂在使该締控、亚胺、酬或硫酬有效氨化的溫度和压力下组 合。在一个实施方式中，6,P-二取代的硝基締控的不对称氨化提供高达>99%的转化率 和99 %的对映选择性。
[0043] 合适的溶剂包括但不限于极性有机溶剂。示例性的极性有机溶剂包括但不限于异 丙醇。催化剂的催化有效量可W由本领域技术人员容易地确定，并且包括使締控、亚胺或酬 有效转化为相应的手性烧控、胺或醇的量。
[0044] W下非限制性实施例用来进一步说明本发明。 实施例
[0045] 材料和方法
[0046] 处理空气或湿气敏感的化合物的所有反应均在氮气正压下的干燥反应容器中或 充有氮气的手套箱中进行。除非另有说明，所有试剂和溶剂均购自商业供应商并且没有进 一步纯化。无水溶剂购自Sigma-Al化ich并通过注射器转移。通过使用来自ACR0S的硅胶 (0. 06至0. 20mm)的色谱进行产物纯化，并且使用来自Merck的硅胶板（GF254)进行薄层色 谱灯LC)分析。[化(C0D)C1]2、[化(C0D)2]BF4和[化(COD)2]訊Fe购自Heraeus。HPLC溶剂 购自Alfa(正己烧）和Sigma-Al化ich(2-丙醇）。
[0047] 使用CDCI3作为溶剂和四甲基硅烷灯M巧作为内标，在化址erAvance(400MHz)光 谱仪上记录古NMR、"CNMR和3中NMR光谱。化学位移W相对于0.OOppm的TMS的低场的 每百万份（卵m，5标度）来报告并且参照7. 26