一种催化不对称一锅反应的多相酸碱双功能催化剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种多相酸碱双功能催化剂及其制备方法，属于多相不对称催化剂合成领域。本发明催化剂以表面含有丰富羟基基团的介孔材料SBA-15为载体，活性中心为羟基基团与固载的手性碱催化剂，手性碱中心周围均匀分布着羟基基团。首先由带巯基硅烷与正硅酸四乙酯按比例原位合成制得载体材料，然后制备催化剂前体并将前体固载于载体上然后脱氨基的叔丁氧羰基保护，最终制备出多相酸碱双功能催化剂。本发明的多相酸碱双功能催化剂能够通过酸碱中心的协同作用实现对不对称一锅反应和不对称串联反应的催化，在保持较高不对称选择性的同时，提高反应活性。
【专利说明】一种催化不对称一锅反应的多相酸碱双功能催化剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多相酸碱双功能催化剂及其制备方法，属于多相不对称催化剂合成领域。
【背景技术】
[0002]手性化合物在农药、香料、化工、药物和食品添加剂等领域有着广泛的应用，它可以通过手性拆分和不对称合成等方法获得，相对而言，不对称合成能够高效、经济的生产纯手性化合物。利用不对称一锅反应合成手性化合物，不仅可以节省时间和资源能源的消耗，环境友好，还可以避免在合成过程中官能团的保护和脱保护过程，有效地省却了中间体的分离纯化过程，提高合成效率。现有报道的不对称催化一锅反应的催化剂主要有酶、金属配合物和有机小分子催化剂。酶作为催化剂，容易失活，对环境要求高，而金属配合物催化剂存在金属流失、重金属污染、部分价格昂贵等缺点，因此两者均不再是理想的绿色高效催化齐U。有机小分子催化剂作为一种新型的不对称一锅反应催化剂逐渐受到科学家们的重视，成为不对称一锅反应催化领域的研究热点之一。目前催化不对称一锅反应的有机小分子催化剂主要有如下三类:(I)酸⑵碱⑶酸碱双功能有机小分子。酸碱双功能有机小分子由于酸碱活性中心的共同存在，有效提高了对不对称一锅反应的催化效率，近年来成为了不对称一锅反应催化领域的最新研究热点之一。
[0003]多相催化剂是指反应底物与催化剂在反应过程中保持在不同物相当中，反应发生在相界面上。这种催化剂由于其和反应体系分别在不同的物相当中，因此在反应结束后，催化剂利于分离回收。而且，多相酸碱双功能催化剂设计时，可将活性中心固载于载体表面，不但可以使催化活性中心有效地分散于反应体系中，而且还可以避免均相中容易发生的酸碱官能团中和等问题，并且多相不对称催化以其容易分离、易操作等优势使均相不对称催化无法与之比拟。介孔材料因其高比表面积、有序的孔道结构和均一可调的孔尺寸等优点成为负载手性催化剂的理想载体之一，特别是介孔材料SBA-15，其表面含有丰富的羟基基团可以作为酸催化中心参与到酸碱协同的不对称一锅反应当中。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种催化不对称一锅反应的多相酸碱双功能催化剂的设计及其制备方法，填补了现有多相催化剂无法催化不对称一锅反应的空白。
[0005]本发明的一种多相酸碱双功能催化剂，其特征在于，载体为表面含有丰富羟基基团的介孔材料SBA-15，活性中心为羟基基团和固载的手性碱催化剂，手性碱催化剂周围均匀分布着羟基基团。采用水热合成法，在合成过程中原位加入具有偶联功能的巯基硅烷偶联剂，合成出具有有序二维六方孔道结构、偶联剂均匀分布在表面的介孔材料SBA-15-SH。通过偶联剂基团与均相手性碱催化剂的共价反应固载手性碱催化中心。该多相催化剂表面丰富的硅羟基具有酸性，固载的手型催化活性中心具有碱性，在串联反应和一锅反应过程中，酸碱中心起到协同催化作用提高反应催化活性，实现了对Henry-Michael不对称一锅反应，Michael-Aldol不对称串联反应，Knoevenagel-Michael不对称串联反应，Aldol-Michael不对称串联反应的催化作用。
[0006]本发明的多相酸碱双功能催化剂的制备方法，步骤如下:
[0007](I)催化剂载体的制备
[0008]室温下将结构导向剂聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(P123)溶于
1.5?2M的HCl水溶液，剧烈搅拌下加入正硅酸四乙酯(TEOS)和1-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)的混合液体(MPTMS: TEOS 为 0.1 ?0.5)，使得 Si: P123: HCl: H2O =I: 0.5?0.6: 2?3: 300?400(摩尔比)，35?45°C搅拌18?24小时，80?140°C静态晶化20?60小时，冷却后过滤、干燥得白色粉末，样品在无水乙醇中加热搅拌除去结构导向剂；
[0009](2)催化剂的制备
[0010]a、手性碱催化前体的制备:将叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸溶于无水四氢呋喃，含量为60 %的在矿物油中的NaH溶于无水THF中，在N2环境，(TC下滴入上述溶液，常温搅拌I?2小时，然后，将18-C-6和烯丙基溴加入上述溶液，常温搅拌I?2小时后30?80°C反应10?20小时，冷却至常温后加入100?200mL水，水相用正己烷洗涤，盐酸调节PH值至I?5，乙酸乙酯萃取并合并有机相，无水MgSO4干燥过夜，减压除去溶剂得产物。将产物溶于CH2Cl2中，在N2保护，(TC下，加入DCC，搅拌0.5?2h。加入含有巯基基团的胺类化合物，室温N2保护下搅拌10?20h。反应结束后，加入乙醚，生成白色D⑶沉淀，过滤，保留滤液。柱色谱分离纯化，得到手性碱催化前体。
[0011]上述物质的用量关系:叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸/NaH/18-C-6/烯丙基漠 /DCC/ 胺基化合物为 6 ?10mmol /700 ?800mg/0.8 ?lmmol/20 ?30mmo1 /10 ?15mmol/10?15mmol ;叔丁氧羰基保护的L-4-轻基脯氨酸溶于无水四氢呋喃的对应的物质量:叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸/四氢呋喃为6?10mmOl/20?30mL ;含量为60%的在矿物油中的NaH溶于无水THF中对应的物质量:NaH/THF为700?800mg/20?30mL。中间产物溶于CH2Cl2的对应物质的量:6?10mmol/10?15mL。
[0012]b、催化剂前体在载体上的固载:将催化剂前体和偶氮二异丁腈溶于甲苯中，通N2IO分钟后加入步骤(I)带巯基载体，N2环境下105?115°C搅拌10?20小时，冷却至常温后抽滤、洗涤、干燥；
[0013]上述物质用量关系:催化剂前体/偶氮二异丁腈/甲苯/载体中巯基含量为Immol/0.05 ?0.1Smmo1/10 ?30mL/0.3 ?0.Bmmol ；
[0014]C、除氨基的叔丁氧羰基保护:固载催化剂前体后的介孔材料在二氯甲烷、三氟乙酸的混合溶液中常温搅拌I?5小时后，抽滤，CH2Cl2、饱和NaHCO3溶液、水、乙醇洗涤，干燥，得最终催化剂。
[0015]本发明的多相酸碱双功能催化剂通过载体表面羟基基团作为酸中心与固载的胺基基团作为碱中心形成协同，催化不对称一锅反应，保持较高的活性和不对称选择性。
【具体实施方式】
[0016]实施例1[0017](I) a.称取62.5g摩尔浓度为1.9mol/L的盐酸溶液于IOOmL反应釜中；
[0018]b.称取2.0g聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(P123)加入反应釜中，缓慢搅拌3小时至溶液澄清；
[0019]c.小称量瓶称取3.84g正硅酸四乙酯(TEOS)和0.1g 1_巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)缓慢滴入反应釜中；
[0020]d.40 V搅拌20小时后80 V晶化24小时；
[0021]e.冷却至室温后，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时；
[0022]h.1g样品在150mL无水乙醇中分散后，70°C搅拌12小时除去P123，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时(重复三次)，即得催化剂载体。
[0023](2)叔丁氧羰基保护的L-4-轻基脯氨酸(1.5g、6.49mmol)溶于无水THF (20mL)中，在N2环境,O°C滴入NaH(60% mineral oil, 563mg)的无水THF(8mL)溶液中，常温搅拌I 小时，然后称取 18-C-6 (171mg, 0.65mmol)和烯丙基溴(95 %, 1.43mL, 16.2 mmol)加入上述溶液，25°C搅拌I小时后50°C反应12小时。冷却至常温后加入75mL水，水相用正己烷洗涤除去未反应的烯丙基溴，水相用2M盐酸调节pH值至2?3，乙酸乙酯萃取并合并有机相，无水MgSO4干燥过夜，减压除去溶剂得催化剂前体中间产物。
[0024]20.2mmo1 DiBoc (4.408g)溶于6mL乙醇中，配成溶液a ; 10.0mmol邻氛基苯硫酌.(1.2519g)溶于7.5mL乙醇中，配成溶液b。将溶液a缓慢滴加入室温下高速搅拌的溶液b中。室温下搅拌4h，得到叔丁氧羰基保护的邻氨基苯硫酚。
[0025]将催化剂前体中间产物(1.63g,6mmol)溶于IOmL CH2Cl2中。在N2保护，(TC下，力口ADCC(1.5g,6.5mmol),搅拌0.5h。加入叔丁氧羰基保护的邻氨基苯硫酹(1.4g,6.5mmol),室温N2保护下搅拌16h。反应结束后，加入15mL乙醚后，生成白色D⑶沉淀，过滤，保留滤液。柱色谱纯化，得到催化剂前体。
[0026]Immol催化剂前体和0.1mmol偶氮二异丁腈溶于30mL甲苯中。通N2IO分钟后加入0.5g步骤(I)带巯基载体，N2环境下110°C搅拌12小时，冷却至常温后抽滤、洗涤、干燥。
[0027]固载催化剂前体后的介孔材料在二氯甲烷/三氟乙酸(1/3)的混合溶液中常温搅拌3小时，抽滤，CH2Cl2、饱和NaHCO3溶液、水、乙醇洗涤，干燥，得最终催化剂。
[0028]实施例2
[0029](I) a.称取62.5g摩尔浓度为1.9mol/L的盐酸溶液于IOOmL反应釜中；
[0030]b.称取2.0g聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(P123)加入反应釜中，缓慢搅拌3小时至溶液澄清；
[0031]c.小称量瓶称取3.84g正硅酸四乙酯(TEOS)和0.1g 1_巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)缓慢滴入反应釜中；
[0032]d.40 V搅拌20小时后80 V晶化24小时；
[0033]e.冷却至室温后，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时；
[0034]h.1g样品在150mL无水乙醇中分散后，70°C搅拌12小时除去P123，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时(重复三次)，即得催化剂载体。
[0035](2)叔丁氧羰基保护的L-4-轻基脯氨酸(1.5g、6.49mmol)溶于无水THF (20mL)中，在N2环境,O°C滴入NaH(60% mineral oil, 563mg)的无水THF(8mL)溶液中，常温搅拌I 小时，然后称取 18-C-6 (171mg, 0.65mmol)和烯丙基溴(95 %, 1.43mL, 16.2mmol)加入上述溶液，25°C搅拌I小时后50°C反应12小时。冷却至常温后加入75mL水，水相用正己烷洗涤除去未反应的烯丙基溴，水相用2M盐酸调节pH值至2?3，乙酸乙酯萃取并合并有机相，无水MgSO4干燥过夜，减压除去溶剂得催化剂前体中间产物。
[0036]将催化剂前体中间产物(1.63g,6mmol)溶于IOmL CH2Cl2中。在N2保护，(TC下，加入 DCC (1.5g，6.5mmol)，搅拌 0.5h。加入 1-甲基 _2_ 巯基咪唑(741mg，6.5mmol)，室温 N2保护下搅拌16h。反应结束后，加入15mL乙醚后，生成白色D⑶沉淀，过滤，保留滤液。柱色谱纯化，得到催化剂前体。
[0037]Immol催化剂前体和0.1mmol偶氮二异丁腈溶于30mL甲苯中。通N2IO分钟后加入
0.5g步骤(I)带巯基载体，N2环境下110°C搅拌12小时，冷却至常温后抽滤、洗涤、干燥。
[0038]固载催化剂前体后的介孔材料在二氯甲烷/三氟乙酸(1/3)的混合溶液中常温搅拌3小时，抽滤，CH2Cl2、饱和NaHCO3溶液、水、乙醇洗涤，干燥，得最终催化剂。
[0039]实施例3
[0040](I) a.称取62.5g摩尔浓度为1.9mol/L的盐酸溶液于IOOmL反应釜中；
[0041]b.称取2.0g聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(P123)加入反应釜中，缓慢搅拌3小时至溶液澄清；
[0042]c.小称量瓶称取3.84g正硅酸四乙酯(TEOS)和0.2g 1-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)缓慢滴入反应釜中；
[0043]d.40 V搅拌20小时后140 V晶化24小时；
[0044]e.冷却至室温后，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时；
[0045]h.1g样品在150mL无水乙醇中分散后，70°C搅拌12小时除去P123，抽滤，去离子水洗涤真空干燥24小时(重复三次)，即得催化剂载体。
[0046](2)叔丁氧羰基保护的L-4-轻基脯氨酸(1.5g、6.49mmol)溶于无水THF (20mL)中，在N2环境,O°C滴入NaH(60% mineral oil, 563mg)的无水THF(8mL)溶液中，常温搅拌
I小时，然后称取 18-C-6 (171mg, 0.65mmol)和烯丙基溴(95 %, 1.43mL, 16.2mmol)加入上述溶液，25°C搅拌I小时后50°C反应12小时。冷却至常温后加入75mL水，水相用正己烷洗涤除去未反应的烯丙基溴，水相用2M盐酸调节pH值至2?3，乙酸乙酯萃取并合并有机相，无水MgSO4干燥过夜，减压除去溶剂得催化剂前体中间产物。
[0047]将催化剂前体中间产物(1.63g,6mmol)溶于IOmL CH2Cl2中。在N2保护，(TC下，加入 DCC (1.5g，6.5mmol)，搅拌 0.5h。加入 1-甲基 _2_ 巯基咪唑(741mg，6.5mmol)，室温 N2保护下搅拌16h。反应结束后，加入15mL乙醚后，生成白色D⑶沉淀，过滤，保留滤液。柱色谱纯化，得到催化剂前体。
[0048]Immol催化剂前体和0.1mmol偶氮二异丁腈溶于30mL甲苯中。通N2IO分钟后加入
0.5g步骤(I)带巯基载体，N2环境下110°C搅拌12小时，冷却至常温后抽滤、洗涤、干燥。
[0049]固载催化剂前体后的介孔材料在二氯甲烷/三氟乙酸(1/3)的混合溶液中常温搅拌3小时，抽滤，CH2Cl2、饱和NaHCO3溶液、水、乙醇洗涤，干燥，得最终催化剂。
[0050]实施例4
[0051]将实施例1，2，3制得的多相催化剂催化苯甲醛、硝基甲烷与环己酮的Henry-Michael不对称一锅反应。称取40mg催化剂于反应瓶中，加入10 μ L苯甲醒与ImL硝基甲烷于反应瓶中，90°C下反应72小时；加入2mL环己酮于反应器中，25°C下反应48小时。反应方程式及催化结果列于表I。
[0052]表I苯甲醛、硝基甲烷与环己酮的Henry-Michael不对称一锅反应方程式与催化结果
[0053]
【权利要求】
1.一种多相酸碱双功能催化剂,其特征在于,载体为表面含有丰富羟基基团的介孔材料SBA-15，活性中心为羟基基团与固载的手性碱催化剂，羟基基团均匀分布在手性碱中心周围，载体由带巯基硅烷与正硅酸四乙酯按比例原位合成制得，手性碱中心由羟基脯氨酸衍生得到。
2.一种多相酸碱双功能催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)催化剂载体的制备 室温下将结构导向剂聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(P123)溶于1.5-2M的HCl水溶液，剧烈搅拌下加入正硅酸四乙酯(TEOS)和1-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)的混合液体(MPTMS: TEOS 为 0.1 -0.5)，使得 Si: P123: HCl: H2O =I: 0.5-0.6: 2-3: 300-400(摩尔比)，35-45°C搅拌18-24小时，80-140°C静态晶化20-60小时，冷却后过滤、干燥得白色粉末，样品在无水乙醇中加热搅拌除去结构导向剂； (2)催化剂的制备 a、催化剂前体的制备:将叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸溶于无水四氢呋喃，含量为60 %的在矿物油中的NaH溶于无水THF中，在N2环境，(TC下滴入上述溶液，常温搅拌I-2小时，然后，将18-C-6和烯丙基溴加入上述溶液，常温搅拌I-2小时后30-80°C反应10-20小时，冷却至常温后加入100-200mL水，水相用正己烷洗涤，盐酸调节pH值至I-5，乙酸乙酯萃取并合并有机相，无水MgSO4干燥过夜，减压除去溶剂得产物。将产物溶于CH2Cl2中，在N2保护，(TC下，加入DCC，搅拌0.5-2h。加入含有巯基基团的胺类化合物，室温N2保护下搅拌10-20h。反应结束后，加入乙醚，生成白色D⑶沉淀，过滤，保留滤液。柱色谱分离纯化，得到手性碱催化前体。 上述物质的用量关系:叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸/NaH/18-C-6/烯丙基溴/DCC/ 胺基化合物为 6 -10mmoI `/700 -800mg/0.8 -lmmol/20 -30mmo1 /10 -15mmol/10 -15mmol ； b、催化剂前体在载体上的固载:将催化剂前体和偶氮二异丁腈溶于甲苯中，通N2IO分钟后加入步骤(I)带巯基载体，N2环境下105-115°C搅拌10-20小时，冷却至常温后抽滤、洗涤、干燥； 上述物质用量关系:催化剂前体/偶氮二异丁腈/甲苯/载体中巯基含量为Immol/0.05 -0.1Smmo1/10 -30mL/0.3 -0.Bmmol ； C、除氨基的叔丁氧羰基保护:固载催化剂前体后的介孔材料在二氯甲烷、三氟乙酸的混合溶液中常温搅拌I-5小时后，抽滤，CH2Cl2、饱和NaHCO3溶液、水、乙醇洗涤，干燥，得最终催化剂。
3.权利要求2—种多相酸碱双功能催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(I)中催化剂载体一制备过程中，80-140°C静态晶化20-60小时。
4.权利要求2—种多相酸碱双功能催化剂的制备方法，其特征在于，叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸/NaH/18-C-6/烯丙基溴/DCC/胺基化合物为6-10mmOl/700-800mg/0.8 -lmmol/20 -30mmo1 /10 -15mmol/10 -15mmol ;叔丁氧擬基保护的 L-4-轻基脯氨酸溶于无水四氢呋喃的对应的物质量:叔丁氧羰基保护的L-4-羟基脯氨酸/四氢呋喃为6-10mmol/20-30mL ;含量为60%的在矿物油中的NaH溶于无水THF中对应的物质量:NaH/THF为700-800mg/20-30mL。中间产物溶于CH2Cl2的对应物质的量:6-1Ommo1/10 -15mL。
5.—种多相酸碱双功能催化剂实现对Henry-Michael不对称一锅反应，Michael-Aldol 不对称串联反应，Knoevenagel-Michael 不对称串联反应，Aldol-Michael不对称串联反应的 催化作用。
【文档编号】C07C205/45GK103447085SQ201210179580
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年6月4日 优先权日:2012年6月4日
【发明者】何静, 杨姗姗 申请人:北京化工大学