不对称催化合成(s)-非诺洛芬的新方法
【专利摘要】本发明公开了一种不对称合成(S)-非诺洛芬的新方法。该方法由外消旋的2-卤代丙酸酯与自制的3-苯氧基苯基格氏试剂在双噁唑啉/钴催化发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-非诺洛芬酯，然后催化氢化制得(S)-非诺洛芬。本发明合成路线简短，仅三步反应，整个合成路线总产率为70%，产物光学纯度高(92%ee)。
【专利说明】不对称催化合成(S)-非诺洛芬的新方法
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【技术领域】
[0003]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-非诺洛芬的方法。
【背景技术】
[0004]非诺洛芬是一种芳基丙酸类非留体抗炎药物，临床应用十分广泛，主要用于治疗风湿性关节炎与骨关节炎。非诺洛芬的结构中有一个手性碳原子，有一对对映异构体，分别具有不同的生物活性。研究表明，(S)-非诺洛芬(式I)的镇痛作用是(R)-异构体的 35 倍(Rubin, A.;Knadler, Μ.P.;Ho, P.P.K.;BechtoI，L.D.;ffolen, R.L.J.Pharm.Sc1.1985，74⑴，82 - 84.)。因此，(S)-非诺洛芬是其活性成分。获得(S)-非诺洛芬主要
有外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。
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【权利要求】
1.不对称催化合成(S)-菲诺洛芬新方法，其特征在于:3_卤代二苯醚先与金属镁生成格氏试剂，然后采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯与3-苯氧苯基格氏试剂反应制得3-苯氧苯基丙酸酯(式I )，最后经催化氢化制得(S)-菲诺洛芬。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的双嚼唑琳手性配体的取代基R为苯基、苄基、异丙基、异丁基、叔丁基与苯乙基，优选取代基R为苄基的双噁唑啉手性配体。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的钻盐为 CoI2、CoBr2、CoCl2、Co (OAc) 2、Co (acac) 2、Co (acac) 3、Co (dppe) Cl2 与 Co (PPh3) Cl2:优选CoI2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷与1，2-二甲氧乙烷，优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的2_卤代丙酸酷的卤素原子为Cl、Br与I，取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基与异戊烯基，优选2-溴丙酸苄酯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的格氏试剂为3-苯氧基苯基溴化镁与3-苯氧基苯基氯化镁，优选3-苯氧基苯溴化镁。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的反应温度为_60°C至_100°C，优选-80°C。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的中双噁唑啉手性配体与钴盐的摩尔当量比为1:1至1:3，优选1:1.2。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中卤代羧酸酯与格氏试剂的摩尔当量比为1:1至1:3，优选1:1.4。
【文档编号】C07C51/09GK103755554SQ201410023139
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月17日 优先权日:2014年1月17日
【发明者】钟江春, 边庆花, 毛建友, 刘飞鹏, 郑冰, 李硕宁, 武林 申请人:中国农业大学