专利名称：不对称催化法合成光学活性二级芳基醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具手型的有机化合物的合成方法，特别是具手性的二级醇类化合 物的合成。
背景技术：
如式1所示的二级醇类化合物为具手性的二级醇，是一类重要的医药中间体。 式ι目前该类化合物的合成主要有以下方法中国发明专利申请CN1356334A公开了一种自行设计的手性催化剂，参见式2，并 将其用于二芳基甲酮的不对称还原，在高压反应釜中以10大气压氢气为还原剂，得到手性 的二芳基甲醇。 式2PCT申请国际公开号为W02005/087707A1的文件公开了一种自行设计的手性催化 剂(IB和IC)，用于催化苯基硼酸试剂不对称加成到芳基甲醛，从而得到手性二芳基甲醇， 参见式3。 PCT申请国际公开号为W02006/089129A2的文件公开了 一种手性催化剂 (Compoundl)，并用于芳基酮类化合物的不对称还原反应，得到手性醇，参见式4。 中国发明专利申请CN1760198A公开了一种螺环亚磷酸酯配体，将该配体与金属 铑配位后作为催化剂催化芳基硼酸对醛的不对称加成反应。收率介于88-98 %,ee(对映体 过量值)介于62-87%，参见式5。 欧洲专利EP1698609A1公开了以(7)催化剂，以硅试剂为加成试剂，对芳香醛不对 称加成反应。该方法主要适合于Rb为乙烯基类基团时的反应。当Rb为芳基时，文章做了 2 个实例，产量分别是81和83%。Ee为90和92%，参见式6。 中国专利申请CN101328191A和CN101323630A公开的新的配体，与金属钌配位后 形成催化剂。在80摄氏度下以异丙醇为还原剂不对称还原酮类化合物为具手性醇类产物， 其产物ee介于15-96%之间，参见式7。 以上现有技术有以下不足之处1，几乎都要用到特殊的新型配体来催化反应，而 配体合成过程必然增加了成本及失败的风险。2，大部分需要贵金属钌或铑作为配位金属来 催化反应，这也无疑增加了反应成本。3，大部分需要低温或高温条件，这也无疑增加能耗， 从而增加成本。4，还原酮类的反应要么得使用高压反应釜以氢气还原，要么得使用昂贵的 还原试剂，也增加了成本。5，不对称加成反应中，必须使用昂贵的硼酸试剂或者硅试剂，增加了试剂方面的成本。6，大部分产物的产量或ee值(对映体过量值)都不高。这些不足致使手性醇类这种重要的医药中间体的工业生产成本过高。
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足，具有操作简单，成本低廉，反应条件温和， 收率和光学收率均极高的不对称催化合成具手性的二级醇类化合物的方法。本发明的光学活性二级芳基醇制备方法是将芳香基格氏试剂、卤化铝和钝化剂 按摩尔比为格氏试剂钝化剂卤化铝为1.0 4. 5 1.0 4. 5 1加入溶剂中反应得 到络合物1，所用的钝化剂为二 [2_(N，N-二甲氨基乙基)]醚或N-甲基吗啉或N，N, N'， N'-甲基乙二胺或二氧六环中的任一种，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲 乙醚、甲丙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、异丁基乙基醚、甲苯、二 甲苯、二氯甲烷的任一种或任几种的混合物；再将配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生 物和四异丙氧基钛按摩尔比为Ti (OiPr)4/配体为15 25/1的比例在四氢呋喃中络合得到 络合物2 ；将络合物2加入络合物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1 络合物 2 醛为1. 0 3. 0 0. 02 1 1滴入底物醛，室温下充分反应，反应完成后将反应淬 灭，依次萃取、干燥、除去溶剂后得到产物粗品，再经过纯化处理后得到纯的目的产物本发明的光学活性二级芳基醇的制备中所用的芳香基格氏试剂为芳烃基格氏试 剂或者杂环芳基格氏试剂，且芳烃基格氏试剂或者杂环芳基格氏试剂是溴代的格氏试剂或 者是氯代的格氏试剂。本发明所用的卤化铝可以是溴化铝，也可以氯化铝，或者可以是碘化铝。本发明所用的底物醛为芳香基醛或者杂环芳基醛或者脂肪基醛。本发明中所用的配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物为R构型的，或者为S 构型的。 本发明中，在制备络合物1时采用二 [2- (N，N- 二甲氨基乙基)]醚为钝化剂，所用 的格氏试剂为溴代芳香烃格氏试剂，所用的卤化铝为氯化铝，所用的溶剂为四氢呋喃；制备 络合物2时所用的配体为H8-BINOL15本发明的光学活性二级芳基醇最佳制备方法是将格氏试剂、AlCl3和二 [2_(N， N-二甲氨基乙基)]醚按摩尔比为格氏试剂二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚AlCl3 = 2.7 3.5 1在四氢呋喃中络合，得到络合物1 ；将配体H8-BINOL和四异丙氧基钛在按摩 尔比为Ti (OiPr)4M8-BINOL = 17/1在四氢呋喃中络合得到络合物2 ；将络合物2加入络合 物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1 络合物2 醛为1.6 0.1 1滴入底 物醛。前述方法中配体H8-BINOL或者BINOL或者TADDOL可以是(S)构型的，也可以是 (R)构型的。本发明的优点是没有选择目前常用的比较昂贵的锌试剂和硼试剂，而是使用 格氏试剂这种成本低廉的试剂作为加成试剂；选择简单常用的者BINOL或者TADDOL或 H8-BINOL作为配体，且使用量小于或者等于底物的10%，从而极大地降低了手性二级醇类 化合物合成中的材料成本；而且本发明实施中不需要使用如高压反应釜这类复杂的设备， 从而降低了其设备成本；本发明的所有操作均是在室温下进行，不需要如高温或低温这些耗能的条件，从而降低了其生产成本和能耗；本发明反应时间短；操作简单易行；更重要的是本发明得到的产物的产率和ee值都很高。本发明当采用前述优选制备方法反应，可使所 得到的产物的产率和ee值达到了最高。
具体实施例方式下属的实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。以下提供 本发明的一些最佳实施例实施例1 : (S)-I-苯基-I-萘甲醇的合成在250mL的圆底烧瓶中放入磁子，加入苯基格氏试剂的四氢呋喃溶液(69. OmL, 55. 3mmol)，充入氩气密封后，慢慢加入AlCl3(2. 73g，20. 5mmol)的四氢呋喃溶液20mL。 室温下搅拌12小时后，加入BDMAEE (13. 5mL, 71. 7mmol)。室温搅拌30分钟后，加入 (S) -H8-BINOL (377mg, 1. 28mmol)和 Ti (OiPr) 4 (6. 5mL，21. 8mmol)的 IOmL 四氢呋喃的混禾口 液。室温下继续搅拌30分钟后，慢慢滴加50mL的1-萘甲醛(1. IAmL, 12. 8mmol)的四氢呋 喃溶液。反应混合液在室温下搅拌3小时后反应完成。用50mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反 应，用3X IOOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，然后依次用IOmL饱和氯化钠洗一次， 用Na2SO4干燥20分钟，过滤，用旋转蒸发仪除去滤液的溶剂得到粗产物。用石油醚/乙酸 乙酯=8/1的溶剂为展开剂，过硅胶柱得到纯的产物(S)-I-苯基-1-萘甲醇2. 82g，产率 94%,测得对映体过量值(ee值)为99%。ee值用HPLC测得或GC测定。[α ]D2° = -94(c =11. 3, EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 49 (s，1H)，7. 20-7. 50 (m，9H)， 7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 75-7. 89 (m, 1H)，7. 99-8. 04 (m, 1H)实施例2: (S)-I-(2-氯-苯基)苯甲醇的合成在5mL的圆底烧瓶中放入磁子，加入苯基格氏试剂的四氢呋喃溶液(1. lmL， 1. Ommol)，充入氩气密封后，慢慢加入AlCl3 (53mg, 0. 4mmol)的四氢呋喃溶液0. 4mL。 室温下搅拌12小时后，加入BDMAEE (0. 263mL, 1. 4mmol)。室温搅拌30分钟后，加入 (S) -H8-BINOL (7. 4mg，0. 025mmol)和 Ti (OiPr) 4(0. 127mL，0. 425mmol)的 ImL 四氢呋喃的混 和液。室温下继续搅拌30分钟后，将2-氯-苯甲醛(0.0282mL，0.25mmol)缓慢滴加到反 应混合液中。反应混合液在室温下搅拌3小时后反应完成。用2mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应， 用3X IOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，然后依次用ImL饱和氯化钠洗一次，用Na2SO4 干燥20分钟，过滤，用旋转蒸发仪除去滤液的溶剂得到粗产物。用石油醚/乙酸乙酯=8/1 的溶剂为展开剂，过硅胶柱得到纯的产物⑶-l-(2-氯-苯基)苯甲醇，产率94%，测得对 映体过量值(ee值)为94%。ee值用HPLC或GC测得。[α ]D2° =-烈(c = 11. 9，EtOH)； 1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd，J = 7· 4， 1. 8Hz, 1Η)实施例3 : (S)-I-(3-甲氧基-苯基)苯甲醇的合成在5mL的圆底烧瓶中放入磁子，加入苯基格氏试剂的四氢呋喃溶液(1. lmL， 1. Ommol)，充入氩气密封后，慢慢加入BDMAEE (0. 263mL, 1. 4mmol)，搅拌30min后，再 缓慢加入AlCl3(53mg，0.4mmol)的四氢呋喃溶液0. 4mL。室温下搅拌12小时后，加入(S) -H8-BINOL (7. 4mg，0. 025mmol)和 Ti (OiPr) 4(0. 127mL，0. 425mmol)的 ImL 四氢呋喃的混 和液。室温下继续搅拌30分钟后，将3-甲氧基-苯甲醛(0. 0282mL,0. 25mmol)缓慢滴加 到反应混合液中。反应混合液在室温下搅拌3小时后反应完成。用2mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应， 用3X IOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，然后依次用ImL饱和氯化钠洗一次，用Na2SO4 干燥20分钟，过滤，用旋转蒸发仪除去滤液的溶剂得到粗产物。用石油醚/乙酸乙酯=8/1 的溶剂为展开剂，过硅胶柱得到纯的产物(S)-l-(3-甲氧基-苯基)苯甲醇，产率93%， 测得对映体过量值(ee值)为97%。ee值用HPLC或 GC测得。[α ]D2° = +7 (c = 23. 9， EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 29 (s，1H)，3. 77 (s，3H)，5. 79 (s，1H)，6. 77-6. 82 (m，1H)，
6.92-6. 96 (m, 2H)，7. 20-7. 40 (m, 6H)实施例4 (S)-I-(4-氟-苯基)苯甲醇的合成以4-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率94 %，测得对映体 过量值(ee 值)为 97%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a]D2° = -10 (c = 19.6, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 34 (s，1H)，5· 78 (s, 1H)，6· 96-7. 06 (m，2Η)，7· 24-7. 37 (m, 7Η)。实施例5 : (S)-I-(4-氯-苯基)苯甲醇的合成以4-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率92 %，测得对映 体过量值(ee 值)为 96%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° =+4 (c = 24. 8，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 2. 40 (s, 1H)，5. 76 (s, 1H)，7. 21-7. 36 (m, 9H)。实施例6 ⑶-1- (4-溴-苯基)苯甲醇的合成以4-溴苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率95 %，测得对映 体过量值(ee 值)为 ％%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° =+2 (c = 11. 3，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 2. 50 (s, 1H)，5. 72 (s, 1H)，7. 19-7. 34(m，7H)。实施例7 (S)-I-(4-甲氧基-苯基)苯甲醇的合成以4-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率95%，测得 对映体过量值(ee值)为95 %。ee值用HPLC或GC测得。[a ]D2° = -21 (c = 22. 4， EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 22 (s，1H)，3. 78 (s，3H)，5. 79 (s，1H)，6. 82-6. 89 (m，2H)，
7.22-7. 40 (m，8H)。实施例8 (S)-I-(3-甲基-苯基)苯甲醇的合成以3-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率97%，测得对映 体过量值(ee值)为 96%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° =-15 (c = 17. 5，EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 29-2. 32(m，4H)，5· 77 (s, 1Η)，7· 05-7. 40 (m, 9Η)。实施例9 : (S)-I-(4-甲基-苯基)苯甲醇的合成以4-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率94%，测得对映 体过量值(ee 值)为 97 %。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° = -6 (c = 20. 5，EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 31 (m，4H)，5. 76 (s，1H)，7. 10-7. 14 (m，2H)，7. 21-7. 37 (m，7H)。实施例10 (S)-I-(4-三氟甲基-苯基)苯甲醇的合成以4-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率95%，测得对 映体过量值(ee 值)为 98%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° = +18 (c = 19. 2，EtOH)； 1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 40 (s, 1H)，5. 86 (s, 1H)，7. 25-7. 37 (m, 5H)，7. 47-7. 61 (m, 4H)。
实施例11 (S，Ε)-1,3- 二苯基_3_丙烯醇的合成以(E)-肉桂醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率90%，测得对映体过量值(ee 值)为 86%。ee 值用 HPLC 或GC 测得。[a ]D2° =+5 (c = 22.0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 05 (s，1Η)，5· 37 (d, J = 6. 4Hz, 1H)，6· 33(dd, J = 15. 8,6. 4Hz, 1Η)，6· 66 (d, J =15. 8Hz, 1Η)，7. 23-7. 47 (m, 10Η)实施例12 : (S)-I-苯基-2-萘甲醇的合成以2-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率96%，测得对映体过量 值(ee 值)为 95%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2° = -14(c = 14. 0，Et0H) ；1H 匪 R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 42 (s, 1H)，5. 95 (s, 1H)，7. 22-7. 50 (m, 8H)，7. 74-7. 86 (m, 4H)。实施例13 ⑶-1-(2-噻吩)苯甲醇的合成以2-噻吩甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率90%，测得对映体过 量值(ee 值)为 86%。ee 值用 HPLC 或GC测得。[α ]D20 =+1 (c = 7. l，EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 45 (s, 1Η)，6. 06 (s, 1Η)，6. 88-6. 97 (m, 2H)，7. 26-7. 49 (m, 6H)。实施例14 (R)-I-环己基-苯甲醇的合成以环己基甲醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率91%，测得对映体过量 值(ee 值)为 95%。ee 值用 HPLC或GC测得。[α ]D2。=+1 (c = 20. 0，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 0. 88-1. 79 (m, 10H), 1. 88 (s, 1H), 1. 95-2. 02 (m, 1Η), 4. 34 (d, J = 7. OHz, 1Η), 7. 22-7. 37(m，5H)。实施例15 (R)-I-正葵基_苯甲醇的合成以正葵醛代替2-氯苯甲醛，合成过程同实施例2。产率91%，测得对映体过量值 (ee 值)为 94%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[α ]D2。=-13 (c = 5. 0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 84 (t，J = 6. 5Hz，3H)，1. 25-1. 36 (m, 14H)，1. 71-1. 77 (m, 2H)，1. 88 (s, 1H)， 4. 61 (dd, J = 1. 2，7. 2Hz, 1H)，7. 25-7. 35 (m, 5H)。实施例16 (S)-I-(2-萘)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以2-萘溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏试 齐U，合成过程同实施例2。产率92%，测得对映体过量值(ee值)为95%。ee值用HPLC或 GC 测得。[a ]D20 =-338 (c = 30. 4，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 89 (s, 1H) ,6. 49 (s, 1H)，7. 15-7. 43 (m, 6H)，7. 50-7. 54 (m, 1H)，7. 65-7. 82 (m, 6H)，7. 95-8. 00 (m, 1H) ； 13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 73. 51,123. 93，124. 85，125. 12，125. 26，125. 54，125. 61,125. 90， 126. 03，126. 12，127. 58，128. 07，128. 15，128. 47，128. 68，130. 75，132. 82，133. 22，133. 88， 138. 62,140. 52ppm ；IR(neat) -JM, 1055,1388,1508,1569, 3052, 3371cm-1 ；HRMS calcd for C21H16O(Μ+Η-Η20) + 267. 1174，found :267. 1172。实施例17 : (R)-I-环己基-2-萘甲醇的合成以环己基甲醛代替2-氯苯甲醛，以2-萘溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏试 齐U，合成过程同实施例2。产率90%，测得对映体过量值(ee值)为98%。ee值用HPLC或 GC 测得。[a ]D20 = -136 (c = 17. 0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 93-1. 43 (m，6H)， 1. 59-1. 81 (m, 4H)，1. 96-2. 05 (m, 2H)，4. 51 (s，1H)，7. 42-7. 51 (m, 3H)，7. 72-7. 86 (m, 4H)。实施例18 (S)-I-(3-甲基苯基)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲基苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏试剂，合成过程同实施例2。产率93%，测得对映体过量值(ee值)为95%。ee值 用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D2CI =-178(c = 29. 1，EtOH) ；1H WR(CDC13，200MHz) δ 2. 27 (s, 3H)，2. 49 (s，1H)，6. 47 (s, 1H)，7. 05-7. 24 (m, 4H)，7. 40-7. 51 (m, 3H)，7. 62-7. 65 (m, 1H)， 7. 78-7. 84(m，2H)，7· 80-8. 05 (m, 1H) ；13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 21. 44,73. 58，123. 96， 124. 12，124. 52，125. 30，125. 52，126. 07，127. 67，128. 35，128. 38，128. 42，128. 70，130. 70， 133. 89，138. 15，138. 87，143. IOppm ；IR(neat) :781，1053，1598, 2921, 3341cm-1 ；HRMS calcd for C18H16O(M+H_H20) + 231. 1174，found 231. 1163。
实施例19 (R)-I-(3-甲氧基苯基)苯甲醇的合成以苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲氧基苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格 氏试剂，合成过程同实施例2。产率90%，测得对映体过量值(ee值)为92%。ee值用HPLC 或 GC 测得。[a ]D20 = -6(c = 25. l,EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 29 (s, 1H), 3. 77 (s, 3Η)，5. 79 (s，1Η)，6. 77-6. 82 (m, 1H)，6. 92-6. 96 (m, 2H)，7. 20-7. 40 (m, 6H)。实施例20 (R)-I-(3-甲氧基苯基)-1_(4_甲基苯基)甲醇的合成以4-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲氧基苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴 化镁格氏试剂，合成过程同实施例2。产率90%，测得对映体过量值(ee值)为92%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D20 = +59 (c = 28. 5,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 31 (br, 4H)，3. 76 (s，3H)，5. 73 (s, 1H)，6. 75-6. 81 (m, 1H)，6. 90-6. 94 (m, 2H)，7. 10-7. 26 (m, 5H)。实施例21 (S)-I-(4-甲基苯基)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-甲基苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁 格氏试剂，合成过程同实施例2。产率96%，测得对映体过量值(ee值)为96%。ee值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D20 = -165 (c = 36. 0,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 88-1. 79 (m, 10H)，1. 88 (s，1H)，1. 95-2. 02 (m, 1H)，4. 34 (d, J = 7. OHz, 1H)，7. 22-7. 37 (m, 5H)。实施例22: (S)-I-(4-氟苯基)-1-(1_萘基)甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏 试剂，合成过程同实施例2。产率94%，测得对映体过量值(ee值)为99%。ee值用HPLC或 GC 测得。[α ]D20 = -229 (c = 25.1, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 72 (s, 1H) ,6. 36 (s, 1H)，6. 89-7. 54 (m, 6H)，7. 75-7. 85 (m, 3H)。实施例23: (S)-I-(4-氟苯基)-1_ (2-萘基)甲醇的合成以2-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏 试剂，合成过程同实施例2。产率96%，测得对映体过量值(ee值)为98%。ee值用HPLC 或GC测得。[a]D2CI = -37(c = 30.9，Et0H) ；1H WR(CDC13，200MHz) δ 2. 71 (s, 1H), 5. 85 (s, 1H)，6. 90-7. 02 (m, 2H)，7. 20-7. 35 (m, 3H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 72-7. 80 (m, 4H)。实施例24 (S)-I-(4-氟苯基)-1_苯甲醇的合成以苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏试 齐U，合成过程同实施例2。产率93%，测得对映体过量值(ee值)为95%。ee值用HPLC或 GC 测得。[a ]D20 = +9(c = 17. 3, EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 34 (s, 1H), 5. 78 (s, 1Η)，6. 96-7. 06 (m, 2Η)，7. 24-7. 37 (m, 7H)。实施例25: (S)-I-(4-氯苯基)-l-(l-萘基)甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氯苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁格氏试剂，合成过程同实施例2。产率92%，测得对映体过量值(ee值)为95%。ee值用HPLC或 GC 测得。[α ]D20 = -262 (c = 30. 2, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 54 (s, 1H) ,6. 40 (s, 1H)，7. 22-7. 28 (m, 4H)，7. 40-7. 55 (m, 4H)，7. 78-7. 96 (m, 3H)。实施例26 (S)-I-(4-氯苯基)-1_(2_噻吩)甲醇的合成以2-噻吩甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氯苯基溴化镁格氏试剂代替苯基溴化镁 格氏试剂，合成过程同实施例2。产率95%，测得对映体过量值(ee值)为97%。ee值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D20 = +19 (c = 28. 9, EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 56 (s, 1H), 6. 00 (s，1Η)，6. 85-6. 88 (m, 1H)，6. 91 (dd, J = 5，3. 6Hz，1H)，7. 25-7. 39 (m, 5H)。实施例27 (S)-I-(5-苯并呋喃)-l-萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以5-溴代苯并呋喃格氏试剂代替苯基溴化镁格 氏试剂，合成过程同实施例2。产率83%，测得对映体过量值(ee值)为87%。ee值用 HPLC 或 GC 测得。[a ]D20 = -153 (c = 30. 3,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 60 (s, 1H), 6. 57(s，1Η)，6. 64-6. 66(m，1Η)，7. 22-7. 57(m，8H)，7. 65(d，J = 7Hz，1Η)，7. 77-7. 86 (m， 2H) ,7. 95-8. 00 (m, 1H) ；13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 73. 64，106. 71,111. 34, 119. 82， 123. 75，123. 96，124. 36，125. 29，125. 51，126. 06，127. 51，128. 35，128. 71,130. 60，133. 89， 137.94，139. 03，145. 41，154. 42ppm ；IR(neat) :781，1029，1382，1740,2920,3362cm-1 ；HRMS calcd for C19H14O2 (Μ+Η_Η20) + 257. 0966，found 257. 0962。实施例28 (S)-BINOL催化的⑶_1-(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(S) -BINOL代替(S) -H8-BINOL,合成过程同实施例2。产率91 %，测得对映体过 量值(ee 值)为 79%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s, 1H),
6.21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。实施例29 (S) -BINOL的一个衍生物3，3’ - 二甲基-BIN0L催化的 (S)-I-(2-氯-苯基)苯甲醇的合成以(S)-3，3，_二甲基-BINOL代替(S)-H8-BINOL,合成过程同实施例2。产率85%， 测得对映体过量值(ee值)为13%。ee值用HPLC或GC测得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39(s，lH)，6. 21(s，lH)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz，1H)。实施例30 =TADDOL催化的⑶(2-氯-苯基)苯甲醇的合成以TADDOL代替H8-BINOL,合成过程同实施例2。产率72%，测得对映体过量值(ee 值)为 0%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 21 (s，1H)，
7.16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。实施例31 :NMM钝化下的⑶_1_(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(S)-BINOL代替H8-BINOL,以NMM代替BDMAEE，合成过程同实施例2。产率93%， 测得对映体过量值(ee值)为52%。ee值用HPLC或GC测得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39(s，lH)，6. 21(s，lH)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz，1H)。实施例32 : (R)-BINOL催化的(R)(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(R) -BINOL代替(S) -H8-BINOL,合成过程同实施例2。产率89%，测得对映体过 量值(ee 值)为 78%。ee 值用 HPLC 或 GC 测得。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s, 1H), 6. 21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。本发明相关的试验中，制备络合物1曾采用了其它的卤化铝，不同的格氏试剂，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲级四氢呋喃、甲乙醚、甲丙醚，甲基叔丁基甲醚、甲苯、二甲 苯、二氯甲烷的任一种或任几种的混合物，格氏试剂、卤化铝和钝化剂的加入量为摩尔比等 于格氏试剂钝化剂卤化铝为1.0 4. 5 1.0 4. 5 1，分别使用了二 [2-(N，N-二 甲氨基乙基)]醚或N-甲基吗啉或N，N，N' ,N'-甲基乙二胺或二氧六环为钝化剂；制备络 合物2时以BINOL或TADDOL为配体，TADDOL或者BINOL和四异丙氧基钛的摩尔比为15 25/1 ；所得到的络合物1与络合物2与醛的比例为1.0 3.0 0.02 0.50 1，均可得 与前述实施例相同的 结果，但其产物的产率和/或ee值将低于前述实施例。
权利要求
光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是将芳香基格氏试剂、卤化铝和钝化剂按摩尔比为格氏试剂∶钝化剂∶卤化铝为1.0～4.5∶1.0～4.5∶1加入溶剂中反应得到络合物1，所用的钝化剂为二[2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚或N-甲基吗啉或N，N，N′，N′-甲基乙二胺或二氧六环中的任一种，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲乙醚、甲丙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、异丁基乙基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷的任一种或任几种的混合物；再将配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物和四异丙氧基钛按摩尔比为Ti(OiPr)4/配体为15～25/1的比例在四氢呋喃中络合得到络合物2；将络合物2加入络合物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1∶络合物2∶醛为1.0～3.0∶0.02～1∶1滴入底物醛，室温下充分反应，反应完成后将反应淬灭，依次萃取、干燥、除去溶剂后得到产物粗品，再经过纯化处理后得到纯的目的产物。
2.根据权利要求1所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是芳香基格氏试剂 为芳烃基格氏试剂或者杂环芳基格氏试剂，且芳烃基格氏试剂或者杂环芳基格氏试剂是溴 代的格氏试剂或者是氯代的格氏试剂。
3.根据权利要求2所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是卤化铝是指溴化 铝或者氯化铝或者碘化铝。
4.根据权利要求3所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是所用的底物醛为 芳香基醛或者杂环芳基醛或者脂肪基醛。
5.根据权利要求1至4所述的任一个光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是配体 TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物为R构型或者为S构型。
6.根据权利要求5所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是制备络合物1 时采用二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚为钝化剂，所用的格氏试剂为溴代芳香烃格氏试剂， 所用的卤化铝为氯化铝，所用的溶剂为四氢呋喃；制备络合物2时所用的配体为H8-BINOL15
7.根据权利要求6所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是将格氏试剂、 AlCl3和二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚按摩尔比为格氏试剂二 [2-(N，N-二甲氨基乙 基)]醚AlCl3 = 2. 7 3. 5 1在四氢呋喃中络合，得到络合物1 ；将配体H8-BINOL和 四异丙氧基钛在按摩尔比为Ti (OiPr)4M8-BINOL = 17/1在四氢呋喃中络合得到络合物2 ； 将络合物2加入络合物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1 络合物2 醛为 1.6 0. 1 1滴入底物醛。
8.根据权利要求6所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是所用的配体为 (s)h8-binol。
9.根据权利要求6所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是所用的配体为 (r)h8-binol。
10.根据权利要求5所述的光学活性二级芳基醇的制备方法，其特征是所用的卤化铝是氯化铝。
全文摘要
本发明公开具手性的二级醇类化合物的合成方法。本发明方法是将芳香基格氏试剂、卤化铝和钝化剂加入溶剂中反应得到络合物1；再将配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物和四异丙氧基钛在四氢呋喃中络合得到络合物2；将络合物2加入络合物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1∶络合物2∶醛为1.0～3.0∶0.02～1∶1滴入底物醛，室温下充分反应，反应完成后将反应淬灭，依次萃取、干燥、除去溶剂后得到产物粗品，再经过纯化处理后得到纯的目的产物。
文档编号C07C33/18GK101844958SQ201010188258
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者卓芳芳, 杨永新, 樊新元, 达朝山 申请人:兰州大学