不对称催化合成(s)-萘普生的新方法
【专利摘要】本发明公开了一种不对称合成(S)-萘普生的新方法。该方法由外消旋的2-卤代丙酸酯为起始原料，在双噁唑啉/钴催化下，与6-甲氧基-2-萘基格氏试剂进行不对称Kumada交叉偶联反应制得(S)-萘普生酯，然后用重结晶的方法提高ee值，最后催化氢化制得(S)-萘普生。本发明合成路线简短，仅两步反应，整个合成路线总产率为43%，产物光学纯度大于99%。
【专利说明】不对称催化合成(S)-萘普生的新方法
[0001]
[0002]【技术领域】
[0003]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-萘普生的方法。
【背景技术】
[0004]萘普生是一种芳基丙酸类非留体抗炎药物，临床应用十分广泛，主要用于治疗慢性关节炎、变形性关节炎、急性上呼吸道炎等。萘普生的结构中有一个手性碳原子，有一对对映异构体，分别具有不同的生物活性。研究表明，(S)-萘普生(式I)的镇痛作用是(R) -异构体的 28 倍(Shen, T.Y.Angew.Chem, Int.Ed.Engl.1972，11(6),460 - 472.Roszkowskij A.P.; Rooks, W.H.; Tomolonisj A.J.; Mi I Ierj L.M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1971，179(1)，114-123.)。因此，(S)-萘普生是其活性成分。目前获得(S)-萘普生
主要有外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。
[0005]
【权利要求】
1.不对称催化合成(S)-萘普生新方法，其特征在于:采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯与6-甲氧萘基格氏试剂反应制得6-甲氧萘基丙酸酯(式1)，然后用重结晶的方法提高ee值，最后催化氢化制得(S)-萘普生，得到光学纯度大于99%的(S)-萘普生。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的双嚼唑琳手性配体的取代基R为苯基、苄基、异丙基、异丁基、叔丁基与苯乙基，优选取代基R为苄基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的钻盐为 CoI2、CoBr2、CoCl2、Co (OAc) 2、Co (acac) 2、Co (acac) 3、Co (dppe) Cl2 与 Co (PPh3) Cl2:优选CoI2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷与1，2-二甲氧乙烷，优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的2_卤代丙酸酷的卤素原子为Cl、Br与I，取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基与异戊烯基，优选2-溴丙酸苄酯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的格氏试剂为6-甲氧萘基溴化镁与6-甲氧萘基氯化镁，优选6-甲氧萘基溴化镁。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的反应温度为_60°C至100°C，优选-80°C。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应的中双噁唑啉手性配体与钴盐的摩尔当量比为1:1至1:3，优选1:1.2。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中卤代羧酸酯与格氏试剂的摩尔当量比为1:1至1:3，优选1:1.4。
【文档编号】C07C59/64GK103755553SQ201410023026
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月17日 优先权日:2014年1月17日
【发明者】边庆花, 钟江春, 王敏, 郑冰, 刘飞鹏, 毛建友, 杨燕青 申请人:中国农业大学