一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成应用领域，具体涉及一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧 化合成方法。
【背景技术】
[0002] 右旋兰索拉挫（dexlansoprazole)是日本武田公司开发的新一代质子栗抑制剂。 化学名为2-[[[3-甲基-4-(2，2,2_三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑， 它能高效快速抑制H+/K+-ATP酶，从而达到抑制胃酸分泌的作用，临床上主要用于治疗与非 糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。其双相控释胶囊于2009年 获美国FDA批准上市，商品名:Dexliant? 〇
[0003]现有的右旋兰索拉唑的合成方法主要分为两种：（1).手性拆分:传统的手性拆分 方法中手性试剂相对昂贵，且拆分后获得的左兰索拉唑无法重复利用，导致原料的浪费，专 利DE403545描述了一种将兰索拉唑选择性氮代衍生化的方法，通过在分子中引入新的手性 中心，从而使原消旋体得到分离，再将新引入的手性基团解离而得到右兰索拉唑，该方法需 要用到两步反应，过程较复杂且收率不高，不适合工业化生产；（2).不对称氧化：专利 CN102558151公开了一种三价碘配体在合成手性亚砜化合物中的应用，其包括用三价碘配 体合成右兰索拉唑的方法，该方法中三价碘配体合成繁琐，且反应溶剂用到毒性较大的氯 仿;专利W09208716采用了手性钛配合物和有机碱的存在下，通过过氧化氢类衍生物得到手 性亚砜结构，但后处理比较繁琐，且需要用到大量的刺激性的氨水萃取；其他专利如CN 103113351、CN102558150、CN102977076、CN103694225 等中所报道，用到的钛盐的各种手 性醇或者手性胺配体相对比较昂贵，其中有些配体的用量达到硫醚的1.5倍以上，不适合工 业化生产。因此进一步研究对映选择性氧化的方法具有重要意义。
[0004]表1
[0005]
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【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对 称氧化合成方法，本发明方法工艺稳定性好，对映选择性高，成本低、能够更好的应用于工 业化生产。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0009] -种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，包括以下步骤：
[0010] 1)在有机溶剂中，锆催化剂及其配体在4A分子筛存在条件下进行络合反应；
[0011] 2)向上述反应液中加入过氧化氢异丙苯、2-[[[3_甲基-4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化反应后，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑。
[0012] 所述有机溶剂为甲苯、氯苯或二氯甲烷。
[0013] 所述锆催化剂为锆酸四叔丁酯，配体为(L)_酒石酸二异丙酯。
[0014] 所述锆酸四叔丁酯和(L)_酒石酸二异丙酯的摩尔比为1:1.0-1.2。
[0015] 所述2-[[[3_甲基-4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、过 氧化氢异丙苯、锆酸四叔丁酯的摩尔比为1:2.0-2.5:0.2-0.3。
[0016] 所述步骤1)的反应温度为20-30°C。
[0017] 所述步骤2)的反应温度为-40~_20°C。
[0018] 进一步的，本发明所述锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，其具体步 骤为：
[0019] 1)将锆催化剂及其配体、4A分子筛加入到有机溶剂中，20_30°C反应Η· 2h;
[0020] 2)将上述反应体系冷却到-40~_20°C，然后加入过氧化氢异丙苯和2_[[ [3-甲基- 4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的氯苯溶液，反应10-12h，反应产 物经后续处理，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑。
[0021] 现有技术中，钛催化剂与配体络合的过程中，Ti-Ο键不稳定，因此钛(IV)催化剂复 合物在工艺生产中的不稳定性是导致反应的收率及ee值不稳定的重要因素。而锆催化剂锆 酸四叔丁酯与配体(L)-酒石酸二异丙酯原本用于高烯丙醇的环氧化，本发明考虑到Zr-Ο键 的稳定性，将锆（IV)催化剂体系应用于右旋兰索拉唑的不对称氧化反应中，克服了现有技 术的不足。
[0022] 本发明采用以上技术方案，其有益效果在于:锆酸四叔丁酯与（L)-酒石酸二异丙 酯络合后的复合物，结构不对称性更高，在不对称催化氧化中能获得更高的ee值，且后处理 相对简单，并且成本低，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0023] -种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，包括以下步骤：
[0024] 1)将锆催化剂及其配体、4A分子筛加入到有机溶剂中，20-30°C反应1-1.2h;
[0025] 其中，锆催化剂为锆酸四叔丁酯，配体为(L)_酒石酸二异丙酯，其摩尔比为1:1.0-?. 2 ， 所述有机溶剂为甲苯 、氯苯或二氯 甲烷；
[0026] 2)将上述反应体系冷却到-40~_20°C，然后加入过氧化氢异丙苯和2_[[[3_甲基-4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的氯苯溶液，反应10-12h，反应产 物经后续处理，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑；
[0027] 其中，所述2_[[[3_甲基_4-(2,2,2三氟乙氧基)-2_吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪 唑、过氧化氢异丙苯、锆酸四叔丁酯的摩尔比为1:2.0-2.5:0.2-0.3。
[0028] 实施例1
[0029] 取250mL茄型瓶，加入中号搅拌子，取L-酒石酸异丙酯0.514g(2.2mmol)、分子筛4A lg、氯苯60mL，加入Zr(0t-Bu)40.768g(2mmol)，20°C反应lh，冷却到-40°C，然后加入过氧化 氢异丙苯3.04g(20mmol)和2-[[[3-甲基-4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑3.53g(10mmol)的氯苯溶液，继续反应10h，用20mL饱和Na2S〇4和50mL乙醚结束反 应，反应液用硅藻土过滤，分液，有机相浓缩，将粗品用15mL丙酮溶解，加入0.03mL氨水，搅 拌情况下滴入30mL正己烷，滴毕，于0°C下静置lh，抽滤得白色或类白色右旋兰索拉唑粉末 3.15g，产率85.5%，熔点 143~146°C。经HPLC检测（ChiralPakIAC18 4.6X250mm;5ym， 柱温:30°C，流动相：甲基叔丁基醚：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(60 :40 : 5:0.1)，流速：1