达比加群酯香草酸盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐，具体涉及一种达比加群酯香草酸盐及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 达比加群（Dabigatran)是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学 上，属于"直接凝血酶抑制剂"（DirectThrombinInhibitors，DTI)。目前医学界已研究 证实"达比加群"在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的"华法 林"（warfarin)，成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。
[0003] "达比加群"以其前驱药"达比加群酯"（dabigatranetexilate)的形态经口服进 入人体。"达比加群酯"由德国BoehringerIngelheim研发，于2008年在欧洲上市，商品名 为"Pradaxa"，加拿大的商品名为"Pradax"。"Pradaxa"的香港中文商品则名为"百达生"， 而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以 "Pradaxa"为商品名上市销售。美国食品药品管理局（FDA)于2010年9月20日批准将达 比加群酯（一种口服直接凝血酶抑制剂）用于非瓣膜性心房纤颤患者（AF)，以降低其发生 卒中和全身性血管栓塞的风险。
[0004] 达比加群酯（DABIGATRANETEXILATE)是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名 3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，其分子结构式如下：
[0005]
[0006]分子式：C34H41N705,分子量：627. 74。
[0007] 达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中 不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐（请 参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生物利用度低等缺陷。因此需要寻找更适合 药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。
【发明内容】
[0008] 因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用 度低、毒副作用大等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用 的达比加群酯香草酸盐及其水合物和/或溶剂化物，以及它们的制备方法和应用。
[0009] 本文所使用的术语"溶剂化物"，指的是在周期性三维排列中包含一个或多个有机 溶剂分子的结晶形式。
[0010] 本文所使用的短语"药学上可接受的"，指的是在合理医学判断的范围内适用于与 人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具 有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0011] 本发明提供了一种通式如下的达比加群酯香草酸盐、其水合物和/或溶剂化物：[0012]
[0013]其中，η为 1、2 或 3。
[0014] 根据本发明的达比加群酯香草酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，每分子所述 达比加群酯香草酸盐的水合物中可以含有0. 5~10分子的水，可以优选为含有0. 5~2分 子的水。每分子所述达比加群酯香草酸盐的溶剂化物中可以含有〇. 5~10分子的溶剂，可 以优选为含有〇. 5~2分子的溶剂。
[0015] 例如，本发明的达比加群酯香草酸盐的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半 水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水 合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半 水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的达比加群酯香草酸盐的溶 剂化物可以含有半分子、1分子、1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、4. 5分 子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5分子、7分子、7. 5分子、8分子、8. 5分子、9分子、9. 5分子 或10分子的溶剂。
[0016] 应当说明，上述罗列的本发明的达比加群酯香草酸盐的水合物或溶剂化物，主要 是本发明的达比加群酯香草酸盐在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式，其所含有的结 晶水或结晶有机溶剂通常是可以控制或去除的，例如可以通过加热灼烧或煅烧等方式使结 晶水或结晶有机溶剂脱除。因此，本发明的达比加群酯香草酸盐的水合物和溶剂化物仍然 属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。
[0017] 根据本发明的达比加群酯香草酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，所述溶剂化 物可以为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、 四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。
[0018] 根据本发明的达比加群酯香草酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，在所述水 合物中，达比加群酯香草酸盐可以占95wt%以上，可以优选为98wt%以上，可以更优选为 99wt%以上。在所述溶剂化物中，达比加群酯香草酸盐可以占95wt%以上，可以优选为 98wt%以上，可以更优选为99wt%以上。
[0019] 本发明还提供了制备本发明的达比加群酯香草酸盐、其水合物和/或溶剂化物的 方法，该方法可以包括：将达比加群酯和香草酸在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经 过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述达比加群酯香草酸盐、其 水合物或溶剂化物。本领域技术人员可以根据需要，通过常用手段，如降低结晶温度或蒸除 部分溶剂等，以加速结晶的形成。
[0020] 根据本发明的方法，其中，所述混合成盐的步骤可以在0°C至水或第一有机溶剂的 回流温度下进行，可以优选为在〇~30°C下进行。作为优选，所述析晶的步骤可以在室温或 低于室温的条件下进行，可以优选为在〇~20°C下进行。所述第一有机溶剂和第二有机溶 剂相同或不同，可以选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯 甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
[0021] 根据本发明的方法，其中，所述达比加群酯与所述香草酸的摩尔比可以为10:1~ 1:10。该摩尔比可以优选为3:1~1:3。
[0022] 本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的达比加群酯香草酸 盐、其水合物和/或溶剂化物，或包含按照本发明的方法制得的达比加群酯香草酸盐、其水 合物和/或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。
[0023] 所述药物组合物可以包含本发明的达比加群酯香草酸盐作为其中的活性物质，还 可以同时包含其它具有药学活性的物质，以形成一种复方的药物组合物用于联合治疗。
[0024] 本发明的达比加群酯香草酸盐作为活性成分用于治疗时，一般不直接给予患者单 纯的化学品，通常都是以含有药学上可接受的辅料的药物组合物的形式出现。本发明的达 比加群酯香草酸盐也可以通过任意合适的途径给药，通常可以是口服或非肠道途径，所以， 本领域技术人员也可以根据所需的给药形式选择药物组合物所包含的药学上可接受的辅 料。
[0025] 应当理解，按照本领域熟知的方法，药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的 基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂，例如微晶 纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果 糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种等等；还可以包括粘 合剂，例如聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙 基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种等等；还包括润滑剂，例如 硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种等等；还可以包 括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷 酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表 面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80的一种或几种，等等；还可以包括pH值调节 剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化 钠的一种或几种，等等；还可以包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可以包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、 亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可以包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、 蔗糖、糖精钠、橘子香精、草莓香精中的一种或几种，等等；另外还可以包括其他常规的、恰 当的添加剂。
[0026] 此外，当药物剂型是片剂或胶囊剂时，药学上可接受的辅料还可以包含膜包衣。用 于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可以包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯， 等等；还包括适宜增溶剂，如聚山梨酯-80 ;还可以包括适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化 铁、桃红色色素，等等。
[0027] 根据本发明的药物组合物，所述药物组合物可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴 丸剂