一种4-氯喹啉类化合物的合成方法

一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法
技术领域
1.本发明涉及一种4
‑
氯喹啉类化合物及合成方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

[0002]4‑
氯喹啉类化合物属于一类喹啉衍生物，被广泛用作合成喹啉类药物活性分子(acs omega 2021,6,12984
‑
12994)、催化剂(angew.chem.int.ed.2020,59,2735
–
2739)、有机发光材料(chem.commun.2015,51,15241
‑
15244)等的原料或中间体。
[0003]
目前常用的合成4
‑
氯喹啉类化合物的方法是通过缩合反应预先构建4
‑
羟基喹啉中间体，然后在pocl3作用下转化为4
‑
氯喹啉类化合物(
①
j.med.chem.2020,63,11756
‑
11785
②
bioorg.med.chem.lett.2013,23,1974
‑
1977)。该方法经典可靠，但需要使用高沸点的有机溶剂(>200℃)以及具有强烈腐蚀性的pocl3作为氯化试剂，并且从原料到产物至少需要三个步骤，反应时间和步骤都较长，产物的总产率为50％左右，总产率低，且产生大量磷酸废弃物。也有文献报道了以各种官能团化的芳胺为原料一步合成4
‑
氯喹啉类化合物的方法(
①
synthesis 2015,47,3139
–
3146
②
org.lett.2018,10,2657
–
2659
③
mendeleev commun.2008,18,109
–
111
④
tetrahedron 2001,57,3465
–
3469
⑤
j.org.chem.2013,78,10319
–
10328)，但由于原料不易得，或需要使用贵金属钯催化剂等的限制，这些方法未获得广泛使用。


技术实现要素：

[0004]
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种从简单易得的原料一步合成4
‑
氯喹啉类化合物的方法。该方法具有合成步骤少、反应条件温和、操作安全便捷、生产成本低、产率高、适用范围广的优点。
[0005]
本发明采用的技术方案是：一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法，方法如下：在室温下，将三光气(btc)溶于有机溶剂中，加入n,s
‑
缩烯酮类化合物，将反应体系密封后加热至90～140℃，继续搅拌反应2～5h，所得反应液经后处理得4
‑
氯喹啉类化合物。
[0006]
所述的n,s
‑
缩烯酮类化合物，具有如式(ⅰ)所示的结构式：
[0007][0008]
其中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；r5、r6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
[0009]
上述的一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2
‑
二氯乙烷中的一种或二种以上的混合。
[0010]
上述的一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法，所述有机溶剂的用量为，每1mmol n,s
‑
缩烯酮类化合物加入有机溶剂2～10ml。
[0011]
上述的一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法，按物质的量之比，n,s
‑
缩烯酮类化合物:三光气＝1:(1～2)。
[0012]
上述的一种4
‑
氯喹啉类化合物的合成方法，所述后处理的方法为：将所得反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以体积比为(50～100):1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，蒸除溶剂并干燥。
[0013]
按照上述方法合成的4
‑
氯喹啉类化合物，具有通式(ⅱ)的结构式：
[0014][0015]
其中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4烷硫基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基；r5、r6各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基。
[0016]
本发明的反应式如下：
[0017][0018]
本发明的有益效果在于：
[0019]
(1)本发明缩短了4
‑
氯喹啉类化合物的合成反应时间和步骤。
[0020]
(2)本发明所用的原料n,s
‑
缩烯酮类化合物(ⅰ)易于制备且成本低廉。
[0021]
(3)本发明所用的三光气是固体，操作时更加安全便捷，且它是大宗化工产品，价格低廉。
具体实施方式
[0022]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0023]
实施例1 2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0024]
室温下，向装有磁力搅拌子的15ml厚壁耐压瓶中加入13ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.590g底物1a(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应2.5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.506g淡黄色固体产物2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2a，产率为90％。
[0025]
上述反应式如下：
[0026][0027]
产物2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2a的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0028]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.43(t,j＝7.4hz,3h),3.38(q,j＝7.4hz,2h),4.04(s,3h),7.55(t,j＝8.1hz,1h),7.74(t,j＝7.8hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),8.15(d,j＝8.6hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.1,24.9,53.0,122.9,124.4,126.0,126.3,128.1,131.2,139.0,148.0,155.9,165.4。
[0029]
实施例2 6
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0030]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入14ml甲苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，在向其中加入0.618g n,s
‑
缩烯酮1b(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.473g白色固体产物6
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2b，产率为80％。
[0031]
上述反应式如下：
[0032][0033]
产物6
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2b的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0034]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.42(t,j＝7.4hz,3h),2.54(s,3h),3.36(q,j＝7.3hz,2h),4.03(s,3h),7.56(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.93
–
7.82(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.2,21.6,25.0,52.9,122.8,123.3,126.0,127.9,133.4,136.7,138.5,146.6,154.7,165.6。
[0035]
实施例3 6
‑
甲硫基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0036]
室温下，向装有磁力搅拌子的15ml厚壁耐压瓶中加入10ml二甲苯、0.712g btc(2.4mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.682g n,s
‑
缩烯酮1c(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.577g黄色固体产物6
‑
甲硫基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2c，产率为88％。
[0037]
上述反应式如下：
[0038][0039]
产物6
‑
甲硫基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2c的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0040]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.41(t,j＝7.4hz,3h),2.61(s,3h),3.35(q,j＝7.4hz,2h),4.04(s,3h),7.59(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.89
–
7.79(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.0,15.2,24.9,52.9,118.5,123.2,126.2,128.2,130.2,137.5,138.0,
146.0,165.3。
[0041]
实施例4 6
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0042]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml 1,2
‑
二氯乙烷、0.652gbtc(2.2mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.650g n,s
‑
缩烯酮1d(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至100℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.530g白色固体产物6
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2d，产率为85％。
[0043]
上述反应式如下：
[0044][0045]
产物6
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2d的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0046]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.41(t,j＝7.3hz,3h),3.34(q,j＝7.4hz,2h),3.95(s,3h),4.04(s,3h),7.42
–
7.32(m,2h),7.90
–
7.81(m,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.1,24.9,52.8,55.4,102.1,123.5,126.1,129.7,137.5,144.0,152.6,157.8,165.5。
[0047]
实施例5 6
‑
氟
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0048]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入16ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.626g n,s
‑
缩烯酮1e(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为90：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.484白色固体产物6
‑
氟
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2e，产率为81％。
[0049]
上述反应式如下：
[0050][0051]
产物6
‑
氟
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2e的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0052]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.42(t,j＝7.4hz,3h),3.35(q,j＝7.3hz,2h),4.04
(s,3h),7.50(td,j＝8.7,3.0hz,1h),7.78(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),7.96(dd,j＝9.2,5.2hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.0,24.9,53.1,108.3,108.6,121.0,121.3,123.7,123.9,126.6,130.6,130.8,138.1,138.2,145.0,155.4,158.8,162.1,165.2。
[0053]
实施例6 6
‑
硝基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0054]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入17ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.652g n,s
‑
缩烯酮1f(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为100：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.333淡黄色固体产物6
‑
硝基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2f，产率为51％。
[0055]
上述反应式如下：
[0056][0057]
产物6
‑
硝基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2f的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0058]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.40(t,j＝7.41hz,3h),3.38(q,j＝7.4hz,2h),4.06(s,3h),8.03(dq,j＝9.1,0.6hz,1h),8.54
–
8.43(m,1h),9.08(d,j＝2.5hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝13.8,25.2,53.3,121.7,122.3,124.9,127.6,129.8,140.1,145.1,149.7,161.5,164.5。
[0059]
实施例7 8
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0060]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.650g n,s
‑
缩烯酮1g(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，首先以石油醚和乙酸乙酯体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.330g白色固体产物8
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2g，产率为53％。
[0061]
上述反应式如下：
[0062]
[0063]
产物8
‑
甲氧基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2g的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0064]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.44(t,j＝7.4hz,3h),3.42(q,j＝7.4hz,2h),4.05(d,j＝2.8hz,6h),7.12(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.46(dd,j＝8.5,7.8hz,1h),7.73(dd,j＝8.5,1.2hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝13.8,25.2,52.9,56.4,110.4,116.1,124.0,126.6,139.0,139.9,154.4,154.7,165.5。
[0065]
实施例8 8
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0066]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml甲苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.618g n,s
‑
缩烯酮1h(2.0mmol)，将反应体系加热至110℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.390g淡黄色固体产物8
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2h，产率为66％。
[0067]
上述反应式如下：
[0068][0069]
产物8
‑
甲基
‑2‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2h的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0070]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.46(t,j＝7.3hz,3h),2.74(s,3h),3.36(q,j＝7.3hz,2h),4.03(s,3h),7.49
–
7.36(m,1h),7.58(d,j＝7.1hz,1h),8.00(d,j＝8.4hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.0,17.8,25.1,52.9,122.3,122.7,125.5,126.1,131.5,136.2,139.3,146.8,154.5,165.6。
[0071]
实施例9 2
‑
苄硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0072]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.714g n,s
‑
缩烯酮1i(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为80：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.549g白色固体产物2
‑
苄硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2i，产率为80％。
[0073]
上述反应式如下：
[0074]
[0075]
产物2
‑
苄硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2i的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0076]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝4.00(s,3h),4.62(s,2h),7.35
–
7.17(m,3h),7.51
–
7.35(m,2h),7.56(ddd,j＝8.3,6.9,1.2hz,1h),7.75(ddd,j＝8.4,7.0,1.4hz,1h),8.00(dd,j＝8.5,0.6hz,1h),8.16(dd,j＝8.7,1.1hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝34.8,53.0,123.1,124.5,125.5,126.7,127.1,128.1,128.3,129.2,131.4,137.1,139.4,147.8,155.6,165.2。
[0077]
实施例10 2
‑
乙硫基
‑4‑
氯
‑6‑
碘喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0078]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.842g n,s
‑
缩烯酮1j(2.0mmol)，将反应体系密封后加热至120℃继续磁力搅拌反应5h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.611g淡黄色固体产物2
‑
乙硫基
‑4‑
氯
‑6‑
碘喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2j，产率为75％。
[0079]
上述反应式如下：
[0080][0081]
产物4
‑
氯
‑2‑
乙硫基
‑6‑
碘喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2j的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0082]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.41(t,j＝7.3hz,3h),3.36(q,j＝7.4hz,2h),4.03(s,3h),8.26～8.29(m,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.96(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),8.50(d,j＝1.9hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝14.0,25.0,53.1,91.8,124.4,126.4,129.6,133.1,137.6,139.9,146.8,157.0,164.9。
[0083]
实施例11 2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸乙酯的合成
[0084]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入10ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.646g n,s
‑
缩烯酮1k(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应4h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为70：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.531g淡黄色固体产物2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸乙酯2k，产率为90％。
[0085]
上述反应式如下：
[0086][0087]
产物2
‑
乙硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸乙酯2k的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0088]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝1.45(dt,j＝10.5,7.2hz,6h),3.38(q,j＝7.4hz,2h),4.52(q,j＝7.1hz,2h),7.54(ddd,j＝8.3,7.0,1.2hz,1h),7.73(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.96(ddd,j＝8.4,1.2,0.6hz,1h),8.15(ddd,j＝8.4,1.5,0.6hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝13.9,14.1,62.3,122.9,124.4,126.3,126.4,128.1,131.1,138.8,147.9,155.9,164.9。
[0089]
实施例12 2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑
喹啉
‑3‑
甲酸甲酯的合成
[0090]
室温下，向装有磁力搅拌子的38ml厚壁耐压瓶中加入11ml氯苯、0.594g btc(2.0mmol)，在室温下将其溶解，向其中加入0.562g n,s
‑
缩烯酮1l(2.0mmol)，将反应体系加热至120℃继续磁力搅拌反应3h，反应结束后，反应液经减压浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到0.427g淡黄色固体产物2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑
喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2l，产率为80％。
[0091]
上述反应式如下：
[0092][0093]
产物2
‑
甲硫基
‑4‑
氯喹啉
‑3‑
甲酸甲酯2l的1h nmr和
13
c nmr数据如下：
[0094]1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝2.71(s,3h),4.04(s,3h),7.60
–
7.49(m,1h),7.84
–
7.68(m,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),8.15(d,j＝8.5hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ＝13.5,53.0,122.9,124.6,125.8,126.6,128.1,131.3,139.1,147.9,156.3,165.4。