IL-17的小分子调节剂的制作方法

发明领域本发明涉及新的氨基酸酰苯胺类及其衍生物、在疗法中使用的所述化合物和包含所述化合物的药物组合物。

背景技术：

0、发明背景

1、il-17(也称为il-17a或ctla8)是一种参与上皮表面的抗微生物防御的促炎细胞因子。il-17由两个共价连接的il-17a亚基(il-17aa)组成，其质量约为32kda，通过包含il17ra和il17rc亚基的受体传导信号。该受体优势表达于上皮和间充质细胞中。il17ra/il17rc受体也被il-17变体il-17af和il-17ff使用，这两者均为该受体的依次较弱的部分激动剂(monin,l.,gaffen,s.l.；2018,cold spring harb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。信号传导的关键是包含多功能蛋白质act1/ciks的信号传导复合物的组装，这反过来又可招募traf和其它蛋白质。

2、经由这些信号传导复合物，il-17通过转录因子nfkb的激活或通过map激酶依赖性途径(例如il-6、il-8、cxcl1、cxcl2、cxcl5、ccl20、g-csf、bd4)诱导细胞因子、趋化因子、抗微生物肽和生长因子，并且稳定某些炎性细胞因子如cxcl1的mrnas。这导致它们效应的放大。此外，il-17与il-1β、il-22和ifnγ合作起作用(amatya,n.等人,trends inimmunology,2017,38,310-322.doi:10.1016/j.it.2017.01.006；onishi,r.m.,gaffen,s.l.immunology,2010,129,311–321.doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x)。

3、il-17由多种免疫细胞分泌，例如th17辅助细胞、tc17细胞毒性细胞、ilc3固有细胞、nkt细胞、tcrβ+天然t细胞和γ-δt细胞(monin,l.,gaffen,s.l.；2018,cold springharb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。在多种自身免疫疾病如银屑病、强直性脊柱炎、脊椎关节炎和银屑病性关节炎中观察到增加的、引起疾病的il-17水平。其它其中观察到il-17失调的疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化和某些癌症(gaffen,s.l.等人,nat rev immunol.,2014,14,585–600.doi:10.1038/nri3707；monin,l.,gaffen,s.l.；2018,cold springharb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。因此，il-17是一个重要的治疗靶标。

4、对抗il-17a的治疗性中和抗体(secukinumab、ixekizumab)或对抗受体il17ra的治疗性中和抗体(brodalumab)已经在治疗银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎中显示出高功效。这些抗体具有长的体内半衰期。

5、虽然批准了对抗il-17a或il-17ra的各种抗体，但是目前没有批准的可口服利用的il-17调节剂。以下小分子调节剂是已知的。

6、wo2013116682公开了用于调节il-17的大环化合物；

7、wo2014066726公开了用于调节il-17的化合物；

8、wo2018229079公开了用于调节il-17的化合物；

9、wo2019223718公开了用于调节il-17的化合物；

10、wo2019138017公开了用于调节il-17的化合物；

11、wo2020011731公开了用于调节il-17的化合物；

12、wo2020120140公开了用于调节il-17的化合物；

13、wo2020120141公开了用于调节il-17的化合物；

14、wo2020260426公开了用于调节il-17的化合物；

15、wo2020260425公开了用于调节il-17的化合物；

16、wo2020261141公开了用于调节il-17的化合物；

17、wo2020146194公开了il-17a抑制剂。

18、中国专利申请cn112341429a、cn112341435a、cn112341439a、cn112341440a、cn112341441a、cn112341442a、cn112341446a、cn112341450a、cn112341451a和cn112341519a公开了用于调节il-17的化合物。

19、scientific reports(2016)6,30859公开了大环il-17a拮抗剂。

20、leslie dakin,12th swiss course on medicinal chemistry,leysin,2016年10月09-14公开了‘hit identification,binding site elucidation and structureguided design of novel macrocyclic il-17a antagonists’。

21、与单克隆抗体相比，与il-17结合以降低其激活il-17受体复合物的功能能力的可口服利用的高效小分子il-17调节剂可具有许多优点。口服施用和灵活的治疗方案可以是有利于患者便利性的两个重要方面，并且化合物可以呈现出改善的安全性，因为如果发生不良事件能够更快地撤离药物。

22、因此，一直需要开发il-17的小分子调节剂，特别是适于口服施用的小分子。

23、此外，一些患者可通过局部应用il-17小分子调节剂进行治疗。这尤其适于皮肤损伤容易接近和限于身体表面积的患者。局部治疗还可以用于可以从避免il-17途径的全身调节中获益的某些患者，例如在接受感染或胃肠道问题的治疗时。

技术实现思路

0、发明概述

1、发明人已经出人意料地发现，本发明的新化合物呈现出对il-17信号传导通路的调节作用。

2、本发明的化合物可以具有有利的性质，例如使得它们适于口服施用的高代谢稳定性和/或膜渗透性。本发明的其它化合物可以具有有利于局部疗法的性质，例如高皮肤渗透性和高代谢不稳定性。

3、本发明的化合物可以有利地预防、治疗或改善其中涉及il-17的上调或下调的多种疾病，例如银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎。

4、因此，本发明涉及式(i)化合物

5、

6、其中

7、x、y、z和v各自独立地选自n、ch和c(r4)；r4独立地选自(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、羟基、nh2和卤素，其中所述(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基可以任选被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；

8、r1选自(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、苯基、苯基-(c1-c4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基、4-6-元杂环烷基和-nrcrd，其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、苯基、苯基-(c1-c4)烷基、5-或6-元杂芳基、9-或10-元双环杂芳基和4-6-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

9、ra是氘、卤素、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、(c3-c7)环烷基-(c1-c6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(c1-c6)烷基，其中所述(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、(c3-c7)环烷基-(c1-c6)烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、4-6-元杂环烷基或4-6-元杂环烷基-(c1-c6)烷基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基-s-、(c1-c4)烷基-so-、(c1-c4)烷基-so2-和-nrcrd；

10、r2选自5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自rb的取代基取代，其中所述5-或6-元杂芳基可以任选含有-co-作为环成员，和其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，所述氮可以任选被-l-po(oh)2取代；

11、rb是氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基-co-o-(ch2)n-或(c3-c7)环烷基，其中n是1-4，和其中所述(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c7)环烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd和(c1-c4)烷氧基的取代基取代；

12、rc和rd各自独立地选自氢和(c1-c6)烷基，或者rc和rd一起形成吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述(c1-c6)烷基、吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；

13、l选自价键或-chrgo-；

14、rg选自氢和(c1-c6)烷基；

15、r3选自-chr5r6、(c3-c10)环烷基和g，其中所述(c3-c10)环烷基和g任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

16、g是

17、

18、r5和r6各自独立地表示氢、苯基、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基和(c3-c7)环烷基(c1-c6)烷基，其中所述苯基、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基和(c3-c7)环烷基(c1-c6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是，r5和r6中至少一个不是氢；

19、前提是，当r3是(c1-c4)烷基、环戊基、环己基甲基、苄基或被取代的苄基时，则r1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基，其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或三唑基任选被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；和

20、前提是，当x、y、z和v均为c或c(r4)时，则

21、ra是被一个或多个独立地选自(c1-c4)烷基-s-或(c1-c4)烷基-so-的取代基取代的(c1-c6)烷基；或

22、ra是-nrcrd，其中rc和rd一起形成吖丁啶基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代的吖丁啶基；或

23、ra是4-6-元杂环烷基-(c1-c6)烷基，其中所述4-6-元杂环烷基-(c1-c6)烷基任选被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基-s-、(c1-c4)烷基-so-、(c1-c4)烷基-so2-和-nrcrd的取代基取代；或

24、ra是(c3-c7)环烷基-(c1-c6)烷基，被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基-s-、(c1-c4)烷基-so-、(c1-c4)烷基-so2-和-nrcrd的取代基取代；或

25、r3是-chr5r6，其中r5和r6中至少一个是(c3-c7)环烷基(c1-c6)烷基，其中所述(c3-c7)环烷基(c1-c6)烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和(c1-c4)烷基的取代基取代；

26、或其可药用盐、水合物和溶剂合物。

27、在一个实施方案中，本发明涉及式(ia)化合物

28、

29、其中r1、r2、r3、x、y、z、v如上文所定义；或其可药用盐、水合物、溶剂合物和前药。

30、在一个实施方案中，本发明涉及式(ib)化合物

31、

32、其中r1、r2、r3、x、y、z和v如权利要求1中所定义；或其可药用盐、水合物和溶剂合物。

33、在另一方面，本发明涉及包含如本文定义的通式(i)化合物以及可药用辅料或赋形剂或者可药用载体和任选的一种或多种其它治疗活性化合物的药物组合物。

34、在另一方面，本发明涉及如本文定义的式i化合物用于在疗法中使用的用途，例如用于治疗疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对il-17的调节有响应，例如用于治疗自身免疫疾病。