ATR抑制剂和其用途的制作方法

本公开总体上涉及可用作atr抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

背景技术：

1、atr(也称为frap相关蛋白1；frp1、mec1、sckl、seckl1)蛋白激酶是参与基因组的修复和维持以及其稳定性的pi3-激酶样激酶(pikk)蛋白家族的成员。其对复制细胞的活力至关重要，并且在s期期间被激活，以调节复制起点的启动并且修复受损的复制叉。因此，atr抑制剂有潜力成为癌症治疗的有效方法。

2、虽然在atr抑制剂方面已经取得了进展，但是本领域仍然强烈需要开发具有针对atr的抑制活性的经改进的药物。

技术实现思路

1、本公开提供了能够抑制atr蛋白激酶的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体以及前药。还提供了使用此类化合物来治疗如癌症等各种疾病或病状的方法。

2、一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(i)：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中

6、环a不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；

7、v为直接键、羰基或任选地被一个或多个rc取代的烷基；

8、w和l各自独立地为直接键、-o-、-s-或-n(ra)-；

9、r1为烷基、氰基、-s(o)2ch3或-s(o)(nh)ch3；

10、r2为氢、卤素或任选地被一个或多个rb取代的烷基；

11、环b为

12、r5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；

13、ra为氢或烷基；

14、rb为羟基或卤素；

15、rc为羟基、卤素或烷基；

16、n为0、1、2或3。

17、在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有式(ii)或式(iii)：

18、

19、在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

20、

21、以及

22、

23、其中

24、u为o或nh；

25、v为直接键、羰基或任选地被一个或多个rc取代的烷基；

26、w和l各自独立地为-n(ra)-；

27、r1为烷基；

28、r2为氢、卤素或被一个或多个rb取代的烷基；

29、r5为氢或烷基；

30、ra为氢或烷基；

31、rb为羟基或卤素；并且

32、rc为羟基、卤素或烷基。

33、在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有式(v)：

34、

35、或其药学上可接受的盐，

36、其中

37、环a不存在，或为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基；q为直接键或任选地被一个或多个rd取代的烷基；

38、l为-o-、-s-或-n(ra)-；

39、环b为

40、ra为氢或烷基；

41、rd为羟基、卤素或烷基；

42、r1选自由以下组成的组：氰基、羟基、卤素、-h、-s(o)2ch3和-s(o)(nh)ch3；

43、r5选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；

44、n为0、1、2或3。

45、另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

46、在另外的方面，本公开提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

47、在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

48、在另外的方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。

49、在另外的方面，本公开提供了一种用于抑制有需要的受试者体内的atr激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

1.一种化合物，其具有式(i)：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为直接键。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为羰基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为任选地被一个或多个rc取代的烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为3至6元环烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基、环戊基或环己基，优选地为

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5至6元杂环基。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡唑基或四氢吡喃基。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5至6元杂芳基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为噻唑基、三唑基、吡啶基或异噁唑基。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在。

12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为直接键。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为-n(ra)-。

14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在，并且w为-n(ra)-。

15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra为氢或甲基。

16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在，并且w为直接键。

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为烷基。

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为c1-3烷基。

19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-s(o)2ch3或-s(o)(nh)ch3。

20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氰基或羟基。

21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为3至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，并且r1为烷基、羟基、-s(o)2ch3或-s(o)(nh)ch3。

22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基、环己基、四氢吡喃基、噻唑基、三唑基、吡啶基或异噁唑基。

23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5至6元杂环基，并且r1为烷基。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡唑基、三唑基或异噁唑基，并且r1为c1-3烷基。

25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡唑基、三唑基或异噁唑基，并且r1为甲基。

26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在，并且r1为氰基或-s(o)2ch3。

27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为键。

28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-o-。

29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-s-。

30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-n(ra)-。

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra为氢。

32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为

33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-o-、-s-或-n(ra)-，并且环b为

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra为氢。

35.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氢或烷基。

36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。

37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为卤素。

38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氟。

39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为被一个或多个rb取代的烷基。

40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为被一个或多个rb取代的c1-3烷基。

41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为被一个或多个rb取代的甲基。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为羟基或氟。

43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ii)或式(iii)：

44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的式：

45.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

46.一种化合物，其具有式(v)：

47.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为直接键。

48.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为烷基。

49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为c1-3烷基。

50.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为3至6元环烷基。

51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基。

52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为

53.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在。

54.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5至6元杂环基。

55.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为四氢吡喃基。

56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为

57.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为烷基，并且环a不存在。

58.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为直接键，并且环a为3至6元环烷基或5至6元杂环基。

59.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-s(o)2ch3或-s(o)(nh)ch3。

60.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氰基、羟基或卤素。

61.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在，或为3至6元环烷基或5至6元杂环基，并且r1为-s(o)2ch3或-s(o)(nh)ch3。

62.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在或为3至6元环烷基，并且r1为氰基、羟基或卤素。

63.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-o-。

64.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-s-。

65.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-n(ra)-，并且ra为氢。

66.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为

67.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氢或烷基。

68.根据权利要求46所述的化合物，其选自由以下组成的组：

69.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

70.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物。

71.一种根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

72.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物，其用于治疗癌症。

73.一种用于抑制有需要的受试者体内的atr激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求69所述的药物组合物。