替加文特的结晶形式、其制备方法和其用途与流程

本发明涉及替加文特(tegavivint)，又名，(9e,10e)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟的结晶形式、包括所述结晶形式的药物组合物、用于制备所述结晶形式的工艺和其使用方法。

背景技术：

1、在美国，癌症是第二大死亡原因。癌症为开发新疗法带来了复杂的挑战。癌症的特征在于恶性细胞的异常生长，所述恶性细胞已经经历了导致肿瘤块的生长和转移性质的一系列遗传变化。

2、β-连环蛋白(beta-catenin/β-catenin)是构成粘附连接(aj)的蛋白质的复合物的一部分。aj是通过调节细胞生长和细胞之间的粘附来产生和维持上皮细胞层所必需的。β-连环蛋白还锚定肌动蛋白细胞骨架，并且可以负责发射接触抑制信号，一旦上皮片完成，所述接触抑制信号就会使细胞停止分裂。

3、已经显示wnt/β-连环蛋白途径在癌症中发挥作用。异常β-连环蛋白信号传导在肿瘤发生中发挥重要作用。具体地，据估计，结直肠癌在β-连环蛋白途径中具有大于80％的突变，这导致致癌信号传导不受调节。已经显示异常β-连环蛋白信号传导涉及各种癌症类型，包含但不限于黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤癌、多发性骨髓瘤癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、t细胞非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌和急性髓系白血病(aml)。另外，已经在大量其它病症中发现异常的wnt/β-连环蛋白信号传导，所述其它病症包含骨质疏松症、骨关节炎、多囊性肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、过度增生性病症、神经退行性疾病和纤维化疾病，所述纤维化疾病包含但不限于特发性肺纤维化(ipf)、杜普伊特伦氏挛缩(dupuytren's contracture)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)等。骨髓增生性肿瘤(mpn)是一组密切相关的血液系统恶性肿瘤，其中产生人体的血细胞的骨髓细胞发育并发挥异常功能。三种主要的骨髓增生性肿瘤是真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)和原发性骨髓纤维化(pmf)。jak2中的基因突变存在于大多数pv患者以及50％的et和pmf患者体内。在许多情况下，β连环蛋白途径在mpn中被激活，并且对于这些细胞的存活而言是必需的。

4、在例如美国专利第8,129,519号中描述了替加文特和相关化合物。替加文特具有以下结构式：

5、

6、化学名称是(9e,10e)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟。

7、替加文特的分子式是c28h36n4o6s2。

8、替加文特的分子质量是588.20763amu。

9、已经在u.s.8,129,519中公开了替加文特的小规模化学合成。原料药/活性药物成分(api)具有良好的化学和物理稳定性。然而，主要关注的问题是替加文特的纳米颗粒调配物随着时间推移的物理稳定性，所述物理稳定性可能表现为晶体生长(奥斯瓦尔德熟化(oswald ripening))或多晶型变化，这可能引起大颗粒计数增加，或在经调配的药物的长期储存期间产生不利的颗粒形态。因此，仍然需要进行晶体研究，以探索对于研磨和调配物开发而言可行的替加文特的合适/相关的多晶型物，以产生具有良好长期物理稳定性的调配物。本发明有利地解决了此需求。

技术实现思路

1、本申请公开了一项用于通过提供替加文特的结晶单一多晶型形式(贯穿本申请称为形式iv)来解决前述挑战和需求的发明。替加文特的当前调配物是利用研磨工艺产生的纳米悬浮液。虽然形式i(按原样从化学合成中获得的bc-2059)目前已经被用作研磨工艺的起始材料，并且从研磨中获得的最终产物是形式i的纳米悬浮液。然而，本发明的发明人出乎意料地发现，利用形式iv(与形式i相比)作为研磨工艺的起始材料来制备替加文特的纳米悬浮液具有特定的优点。

2、主要优点是形式iv是足够不稳定的，使得当在升高温度(60℃)下研磨时形式iv转化为形式i。因此，系统将经历从形式iv至形式i的完全溶剂介导的重结晶。形式i的晶体在它们被研磨时将“自下而上(bottom-up)”生长，因此获得任何未研磨的较大晶体的机会将显著减少。换句话说，利用形式iv作为起始材料是有益的，因为所述形式iv最终将被转化为形式i，并且唯一的形式i晶体将来自形式iv的重结晶。因此，促进具有在升高温度下通过研磨产生的单一多晶型物形式的悬浮液将进而增强悬浮液的稳定性。

3、因此，在一个实施例中，本发明提供了一种替加文特的结晶形式，也称为形式iv，所述形式iv具有x射线粉末衍射图案(xrpd)，所述xrpd包括具有选自由以下组成的组的°2θ角度的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；20.5+-0.2°；和22.2+-0.2°。

4、在一个实施例中，形式iv可以是单一晶体。

5、在一个实施例中，形式iv可以是三水合物。

6、在另一个实施例中，形式iv在约115.9℃下具有吸热峰。

7、在另一个实施例中，形式iv在约147.1℃下具有放热峰的开始。

8、在又另一个实施例中，形式iv的放热分解在约280℃下开始。

9、在又另一个实施例中，本发明提供了一种替加文特的纳米悬浮液，其中所述纳米悬浮液是通过包括以下的工艺来制备的：使用形式iv作为起始材料并且将形式iv在介于约40℃与约60℃之间的温度下，最优选地在约60℃下研磨。

10、在一个实施例中，如果研磨工艺在低于约60℃的温度下进行，则纳米悬浮液必须在等于或高于60℃下进一步经历退火工艺。

11、在本发明的另一个实施例中，提供了用于在所述方法中使用的药物组合物，所述药物组合物包括使用形式iv作为起始材料制备的形式i的稳定纳米悬浮液和药学上可接受的赋形剂。

12、在本发明的另一个实施例中，本文提供了用于预防、治疗或改善有需要的哺乳动物的癌症或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的组合物。

技术特征：

1.一种具有下式的化合物的结晶形式：

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式iv具有x射线粉末衍射图案(xrpd)，所述xrpd包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。

3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式iv具有x射线粉末衍射图案(xrpd)，所述xrpd包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。

4.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式iv具有x射线粉末衍射图案(xrpd)，所述xrpd包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。

5.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式iv具有x射线粉末衍射图案(xrpd)，所述xrpd包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；20.5+-0.2°；和22.2+-0.2°。

6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式iv具有基本上如图9a所示的xrpd图案。

7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式iv通过差示扫描量热法(dsc)表征为具有在大约115.9℃下具有最大峰值的吸热。

8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式iv具有基本上如图9b所示的dsc热谱图。

9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式iv通过差示扫描量热法(dsc)表征为在大约147.1℃下具有放热峰的开始。

10.一种替加文特(tegavivint)的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液是通过包括以下的工艺来制备的：使用形式iv作为起始材料并且将形式iv在介于约40℃与约60℃之间的温度下，最优选地在约60℃下研磨。

11.一种药物组合物，其包括治疗有效量的(9e,10e)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟的稳定结晶形式和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂，所述结晶形式是通过利用形式iv作为起始材料的工艺来制备的。

12.一种用于预防、治疗或改善有需要的哺乳动物的癌症或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的结晶形式或根据权利要求12所述的药物组合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是急性髓系白血病(aml)。

技术总结
本发明涉及(9E,10E)‑2,7‑双((3,5‑二甲基哌啶‑1‑基)磺酰基)蒽‑9,10‑二酮二肟的结晶形式、包括所述结晶形式的药物组合物、用于制备所述结晶形式的工艺和其使用方法。

技术研发人员：德拉赞·奥斯托维奇,高瑞·苏库马尔
受保护的技术使用者：伊特里恩治疗有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13