作为激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物的制作方法

本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新颖化合物以及其制备及使用方法。具体而言，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)抑制剂的三唑并吡啶化合物。

背景技术：

1、细胞凋亡及坏死表示两种不同的细胞死亡机制。细胞凋亡涉及半胱氨酸蛋白酶凋亡蛋白酶(caspase)家族的高度调控过程，且以细胞收缩、染色质凝聚及dna降解为特征。相比之下，坏死与细胞及细胞器膨胀及质膜破裂以及随的发生的细胞内含物释放及继发性发炎相关(kroemer等人,(2009)cell death differ 16:3-11)。坏死已被视为一种被动且不受调控的细胞死亡形式；然而，近期有证据表明，一些坏死可由经调控的信号转导路径，诸如由受体相互作用蛋白激酶(ripk)介导的信号转导路径诱导，尤其是在凋亡蛋白酶受抑制或无法高效活化的情况下(golstein p及kroemer g(2007)trends biochem.sci.32:37-43；festjens等人(2006)biochim.biophys.acta 1757:1371-1387)。已知刺激死亡域受体(dr)的fas及tnfr家族可经由活化外在凋亡蛋白酶路径而介导大部分细胞类型的细胞凋亡。此外，在凋亡蛋白酶-8缺乏或用泛凋亡蛋白酶抑制剂z-vad处理的某些细胞中，刺激死亡域受体(dr)引起受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)依赖性计划性坏死性细胞死亡而非细胞凋亡(holler等人(2000)nat.immunol.1:489-495；degterev等人(2008)nat.chem.biol.4:313-321)。此新颖的细胞死亡机制称为“计划性坏死”或“坏死性凋亡(necroptosis)”(degterev等人(2005)nat chem biol 1:112-119)。

2、坏死性凋亡可由多种机制触发，包括tnf受体活化、铎样受体(toll-likereceptor)接合、基因毒性压力及病毒感染。在各种刺激物下游，引起坏死性凋亡的信号传导路径依赖于ripk1及ripk3激酶活性。(he等人(2009)cell 137:1100-1111；cho等人(2009)cell137:1112-1123；zhang等人(2009)science 325:332-336)。

3、坏死性凋亡信号传导路径的失调与炎性疾病，诸如动脉粥样硬化发展过程中的巨噬细胞坏死、病毒诱发的发炎、全身发炎反应综合征及酒精诱发的肝损伤；神经退化，诸如视网膜脱落；局部缺血；肌肉萎缩性侧索硬化(als)；高歇氏病(gaucher's disease)；及anca相关血管炎(anca-associated vasculitis，aav)相关联(trichonas等人(2010)proc.natl.acad.sci.107,21695-21700；lin等人(2013)cell rep.3,200-210；cho等人(2009)cell,137,1112-1123；duprez等人(2011)immunity 35,908-918；roychowdhury等人,hepatology 57,1773-1783；vandenabeele等人(2010)nature 10,700-714；vandenabeele等人(2010)sci.signalling 3,1-8；zhang等人(2010)cellular&mol.immunology 7,243-249；moriwaki等人(2013)genes dev.27,1640-1649；ito等人,(2016)science 353,603-608；vitner等人(2014)nature med.20,204-208)(schreiber等人(2017)proc.natl.acad.sci.114,e9618-e9625)。

4、ripk1活性的强效选择性小分子抑制剂将阻断ripk1依赖性促炎性信号传导，且由此在以ripk1激酶活性增加和/或失调为特征的炎性疾病中提供治疗益处。

技术实现思路

1、本发明提供可用作ripk1抑制剂的新颖三唑并吡啶化合物，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂合物。或者，化合物可用作ripk1抑制剂的前药。

2、本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。

3、本发明亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂，以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂合物。

4、本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ripk1活性有关的病状。

5、本发明化合物可用于疗法中。

6、本发明化合物可用于制造供治疗和/或预防与异常ripk1活性有关的病状用的药剂。

7、在另一方面中，本发明涉及一种治疗包括炎性疾病、局部缺血、神经退化及高歇氏病在内的至少部分由ripk1介导的疾病的方法，该方法包含向需要此类治疗的患者施用如上文所描述的本发明化合物。

8、本发明化合物可单独使用，与本发明其他化合物组合使用或与一种或多种、优选地一至两种其他药剂组合使用。

9、本发明的这些及其他特征将随公开内容的继续而展开地阐述。

技术特征：

1.一种具有式(i)的化合物或其盐，

2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物具有式(ii)，

3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中

5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中

6.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中

7.根据权利要求4的化合物或其盐，其中

8.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中

9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中

10.根据权利要求8的化合物或其盐，其中

11.根据权利要求1的化合物或其盐，其中该式(i)化合物为式(ie)、(if)或(ig)的化合物，

12.根据权利要求1的化合物或其盐，其中该式(i)化合物为式(ii)、(ij)、(ik)、(il)或(im)的化合物

13.一种化合物或其盐，其中该化合物选自：

14.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂。

15.一种用于抑制患者的酪蛋白激酶ripk1活性的方法，该方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至13的一种或多种化合物。

16.一种用于治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13的至少一种化合物，其中该疾病选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(crohn's disease)、牛皮癣、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis；ra)、nash及心脏衰竭。

17.一种用于治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13的至少一种化合物，其中该疾病选自多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化或阿尔茨海默氏症(alzheimers)。

18.一种用于治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13的至少一种化合物，其中该疾病选自炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩氏病。

技术总结
具有式(I)的化合物以及其对映异构体及非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐所述化合物可用作激酶调节剂，包括RIPK1调节。所有变量如本文中所定义。

技术研发人员：罗光林,陈洁,C·D·德兹尔巴,D·B·弗伦内松,郭峻青,A·C·哈特,胡曦睿,M·E·莫兹曼,M·R·巴顿,施健良,S·H·斯伯格,B·L·维纳布尔斯,邬永金,肖自立,杨光
受保护的技术使用者：百时美施贵宝公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15