L-苯丙氨酸丁酰胺的新合成方法与流程

l-苯丙氨酸丁酰胺的新合成方法
1.本发明涉及一种生产l-苯丙氨酸丁酰胺的方法。
2.l-苯丙氨酸丁酰胺是丁酸(butyric acid，but)的重要衍生物。
3.研究表明，苯丙氨酸丁酰胺可防范实验性多柔比星心脏毒性。这种保护伴随着氧化应激的减少和线粒体功能的改善。
4.ep2268605公开了一种生产l-苯丙氨酸丁酰胺的方法，该方法从苯丙氨酸甲酰胺开始在氯仿作为溶剂。产率约为50至60％。
5.由于l-苯丙氨酸丁酰胺是一种重要的化合物，因此总是需要改进生产它的方法。
6.令人惊讶的是，我们发现了一种新的方法，它不含氯化溶剂，而且反应的产率很高。
7.l-苯丙氨酸丁酰胺是如下式(i)化合物
[0008][0009]
新的和改进的l-苯丙氨酸丁酰胺的合成方法可以得到产率优异的l-苯丙氨酸丁酰胺，而无需使用任何氯化溶剂。
[0010]
因此，本发明涉及一种生产l-苯丙氨酸丁酰胺的方法(p)，l-苯丙氨酸丁酰胺为式(i)化合物，
[0011][0012]
其中，在第一步(步骤(i))中，式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，
[0013]
[0014][0014][0015]
在第二步(步骤(ii))中，向步骤(i)的反应混合物加入水。
[0016]
根据本发明的方法通常按以下方式进行：
[0017]
在第一步(步骤(i))中，式(ii)化合物与式(iii)化合物在20℃至35℃的温度下进行反应。
[0018]
之后，在第二步(步骤(ii))中，向第一步的反应混合物中加入水。
[0019]
最后，从反应混合物中取出产物(式(i)化合物)并进行提纯。
[0020]
根据本发明的方法是在没有任何氯化溶剂的情况下进行的。
[0021]
式(iii)化合物，即丁酸酐，也作为溶剂，因此以摩尔过量(相对于式(ii)化合物而言)加入反应混合物中。
[0022]
式(iii)化合物可以以任何摩尔过量的方式使用。通常，在步骤(i)中，式(iii)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为至少2:1。上限对本发明来说并不重要。通常，其为至多100：1。式(iii)化合物与式(ii)化合物的优选摩尔比通常为至少10:1至50:1。
[0023]
可以使用另外的非氯化惰性溶剂(或非氯化惰性溶剂的混合物)。
[0024]
如上所述，根据本发明的方法是在没有任何氯化溶剂的情况下进行的。
[0025]
优选的是，本发明的反应是在没有任何额外溶剂(除式(ii)化合物和水之外)的情况下进行的。
[0026]
因此，本发明涉及方法(p1)，即其中步骤(i)式(iii)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为至少2：1的方法(p)。
[0027]
因此，本发明涉及方法(p1')，即其中步骤(i)式(iii)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为2：1至100：1的方法(p)。
[0028]
因此，本发明涉及方法(p1”)，即其中步骤(i)式(iii)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为5：1至50：1的方法(p)。
[0029]
因此，本发明涉及方法(p2)，即其中方法在没有任何氯化溶剂的情况下进行的方法(p)、(p1)、(p1')或(p1”)。
[0030]
因此，本发明涉及方法(p3)，即其中方法在没有任何额外的溶剂(除式(ii)化合物和水之外)的情况下进行的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)或(p2)，。
[0031]
通常，步骤(i)在20℃-35℃(最好是20℃-30℃)的温度下进行。
[0032]
因此，本发明涉及方法(p4)，即其中步骤(i)在20℃-35℃的温度下进行的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)或(p3)。
[0033]
因此，本发明涉及方法(p4')，即其中步骤(i)在20℃-30℃的温度下进行的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)或(p3)。
[0034]
通常，根据本发明的方法的步骤(i)是在环境压力下进行的。
[0035]
因此，本发明涉及方法(p5)，即其中步骤(i)在环境压力下进行的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)或(p3)、(p4)或(p4')。
[0036]
当步骤(i)的反应进行之后，向反应混合物(如从步骤(i)得到的)中加入水。
[0037]
通常，根据本发明的方法的步骤(ii)是在环境压力下进行的。
[0038]
因此，本发明涉及方法(p6)，即其中步骤(ii)在环境压力下进行的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)或(p3)、(p4)、(p4')或(p5)。
[0039]
在步骤(ii)中加入的水通常是蒸馏水，而且是冷水(水的温度低于20℃)。通常，要加入的水的温度为5-15℃。
[0040]
在步骤(ii)中，相对于式(ii)化合物，水的加入通常是过量的。通常是大量过量加入，加入的水的量对于根据本发明的方法来说不是必要的或关键的。
[0041]
通常，步骤(ii)中加入的水与式(ii)化合物的摩尔比为至少5：1。
[0042]
上限对本发明来说并不重要。通常，其至多为500:1。式(iii)化合物与式(ii)化合物的优选摩尔比通常为5：1至200：1。
[0043]
因此，本发明涉及方法(p7)，即其中步骤(ii)中要加入的水是蒸馏水的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)或(p6)。
[0044]
因此，本发明涉及方法(p8)，即其中在步骤(ii)中要加入的水的温度低于20℃的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)或(p7)。
[0045]
因此，本发明涉及方法(p8')，即其中步骤(ii)中要加入的水的温度为5-15℃的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)或(p7)。
[0046]
因此，本发明涉及方法(p9)，即其中相对于式(ii)化合物，水被过量地加入的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(p8')。
[0047]
因此，本发明涉及方法(p9')，即其中步骤(ii)中加入的水与式(ii)化合物的摩尔比为至少5：1的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(p8')。
[0048]
因此，本发明涉及方法(p9”)，即方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(p8')，其中步骤(ii)中加入的水与式(ii)化合物的摩尔比为5：1至500：1。
[0049]
因此，本发明涉及方法(p9”)，即其中步骤(ii)中加入的水与式(ii)化合物的摩尔比为5：1至200：1的方法(p)、(p1)、(p1')、(p1”)、(p2)、(p3)、(p4)、(p4')、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(p8')。
[0050]
之后通过常规方法从反应混合物中分离出产物(式(i)化合物)(并可选地纯化)。
[0051]
得到的l-苯丙氨酸丁酰胺的产率优异。
[0052]
下面的实施例进一步说明了本发明，但不对其进行限制。在没有另外说明的情况下，所有给出的百分比和份数都与重量有关，温度的单位是℃。
实施例
[0053]
实施例1：
[0054]
在一个烧瓶中放置10ml(59mmol)无水丁酸酐。在25℃搅拌下，10分钟内分次加入1g(6.09mmol)苯丙氨酸酰胺。混合物在25℃下以400rpm搅拌过夜(17小时)。然后加入10ml冰冷的蒸馏水，在冰冷的水浴上将混合物搅拌30分钟。然后加入17ml冰冷的蒸馏水，并将得到的固体过滤。固体用10ml冰水洗涤3次，残留物重新溶解在67ml沸水中。自发冷却后，形成针状晶体并过滤。得到的式(i)化合物的产率为82％。