乙酰胺基-苯基苯甲酰胺衍生物及其使用方法与流程

本发明涉及乙酰胺基-苯基苯甲酰胺衍生物，其具有p-糖蛋白调节活性和/或针对药物代谢酶细胞色素p450(例如，cyp3a4和/或cyp3a5同种型)的调节活性，并可用于治疗人体或动物体。本公开内容还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗其中p-糖蛋白和/或细胞色素p450同种型(例如，cyp3a4或cyp3a5)的表达受到调节的疾病(例如，在已产生多药耐药性的癌症中)中的用途。本公开还涉及本公开的化合物用于改善作为p-糖蛋白和/或细胞色素p450底物的治疗剂的口服生物利用度的用途。本公开还涉及本公开的化合物用于增加作为p-糖蛋白和/或细胞色素p450底物的治疗剂的脑分布的用途。

背景技术：

1、许多抗癌药(例如长春花生物碱、蒽环类、表鬼臼毒素、紫杉醇和多西他赛)在对具有多药耐药性(mdr)的患者给药时变得无效，所述多药耐药性是由过度表达的p-糖蛋白的存在引起的。p-糖蛋白通过将抗癌剂泵出肿瘤细胞来调节所施用的抗癌剂的细胞内积累。药物代谢cyp3a4蛋白在乳腺、结肠直肠、食管肿瘤和尤文氏肉瘤中的表达可能通过形成具有降低的抗肿瘤活性的代谢物来抑制抗癌剂的细胞内浓度。cyp3a4的这种作用限制了抗癌药的疗效或导致对这些药物产生耐药性。肿瘤细胞中p-糖蛋白和/或细胞色素p450酶(例如cyp3a4)的调节可以增加这些细胞对抗癌剂的敏感性。

2、p-糖蛋白也在正常健康组织中表达，例如小肠。肠p-糖蛋白不允许其底物穿过肠壁的上皮细胞，导致这些底物的口服生物利用度差。此外，抗癌剂还可能遭受存在于小肠和肝脏中的细胞色素p450酶(例如，cyp3a4和/或cyp3a5同种型)的首过代谢，导致其口服生物利用度进一步降低。因此，需要通过p-糖蛋白和细胞色素p450(例如，cyp3a4和/或cyp3a5同种型)酶的双重靶向调节来提高抗癌剂的生物利用度。

3、血脑屏障内皮细胞中p-糖蛋白的定位也显著限制了p-糖蛋白底物从血液向大脑的转运。在血脑屏障上调节p-糖蛋白可能有益于治疗许多中枢神经系统(cns)疾病，例如脑瘤如胶质母细胞瘤。传统的p-糖蛋白调节剂，如维拉帕米和环孢菌素a，会引起严重的副作用(如血压下降和免疫抑制)。因此，开发了几种新的p-糖蛋白调节剂，如哌啶-2-羧酸酯、吖啶、哌嗪-2,5-二酮、邻氨基苯甲酸和亚甲基二苯并环庚烷衍生物。然而，据报道，新引入的p-糖蛋白调节剂具有毒性和其他副作用。本公开源于提供用于调节p-糖蛋白和细胞色素p450(例如，cyp3a4和cyp3a5同种型)酶的其它化合物的需要，所述化合物减少严重的副作用，同时a)显著提高这些酶的底物的生物利用度，包括抗癌剂，b)克服肿瘤的多药耐药性，和c)改善p-糖蛋白底物向脑的递送。

技术实现思路

1、在一方面，本发明提供式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，其中:

4、a为c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述环烷基或杂环基任选取代有氧代；

5、各个rx和ry独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

6、各个r1和r4独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

7、各个r2和r3独立地为h、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-o-c2-6烯基、-o-c2-6炔基、-c(o)r11、-c(o)or11、-c(o)n(r11)2、-c(o)nr11-s(o)2r11、-c(o)nr11-s(o)2-or11、或-c(o)nr11-s(o)2-n(r11)2，其中r2或r3不为h；

8、各个r5和r6独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至13元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至13元杂芳基、或-c(o)r7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r7，或

9、r5和r6与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r7；

10、各个r7独立地为氧代、卤素、-oh、-nh2、-cn、-c(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、c1-3烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-o-(ch2)t-r8、-nh-(ch2)t-r8、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r10；

11、r8为-oh、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-oh、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-sh、-s(c1-6烷基)、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选取代有一个或多个r9；

12、各个r9独立地为-(ch2)u-(包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基)或-(ch2)u-(c6-10芳基)，其中所述杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-cn、-oh、或-nh2；

13、各个r10独立地为卤素、-oh、-nh2、-cn，c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基；

14、各个r11独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、氧代、卤素、-cn、-oh、或-nh2，或

15、两个r11与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

16、各个n、m和p独立地为0或1；

17、t为1、2或3；且

18、u为0、1、2或3,

19、其中当r5和r6与它们连接的原子一起形成杂环基或杂芳基，a不为苯基，

20、在一方面，本发明提供式(i’)的化合物：

21、

22、或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，其中:

23、a为

24、各个rx和ry独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

25、各个r1和r4独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

26、各个r2和r3独立地为h、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-o-c2-6烯基、-o-c2-6炔基、-c(o)r11、-c(o)or11、-c(o)n(r11)2、-c(o)nr11-s(o)2r11、-c(o)nr11-s(o)2-or11、或-c(o)nr11-s(o)2-n(r11)2，其中r2或r3不为h；

27、各个r5和r6独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至13元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至13元杂芳基、或-c(o)r7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r7，或

28、r5和r6与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r7；

29、各个r7独立地为氧代、卤素、-oh、-nh2、-cn、-c(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、c1-3烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-o-(ch2)t-r8、-nh-(ch2)t-r8、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r10；

30、r8为-oh、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-oh、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-sh、-s(c1-6烷基)、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选取代有一个或多个r9；

31、各个r9独立地为-(ch2)u-(包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基)或-(ch2)u-(c6-10芳基)，其中所述杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-cn、-oh、或-nh2；

32、各个r10独立地为卤素、-oh、-nh2、-cn，c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基；

33、各个r11独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、氧代、卤素、-cn、-oh、或-nh2，或

34、两个r11与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

35、各个n、m和p独立地为0或1；

36、t为1、2或3；且

37、u为0、1、2或3,

38、其中当r5和r6与它们连接的原子一起形成杂环基，a为

39、

40、在一方面，本发明提供式(ii)的化合物：

41、

42、或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，其中:

43、各个rx和ry独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

44、各个r1和r4独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

45、各个r2和r3独立地为h、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-o-c2-6烯基、-o-c2-6炔基、-c(o)r11、-c(o)or11、-c(o)n(r11)2、-c(o)nr11-s(o)2r11、-c(o)nr11-s(o)2-or11、或-c(o)nr11-s(o)2-n(r11)2，其中r2或r3不为h；

46、各个r5和r6独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至13元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至13元杂芳基、或-c(o)r7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r7，或

47、r5和r6与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r7；

48、各个r7独立地为氧代、卤素、-oh、-nh2、-cn、-c(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、c1-3烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-o-(ch2)t-r8、-nh-(ch2)t-r8、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r10；

49、r8为-oh、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-oh、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-sh、-s(c1-6烷基)、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r9；

50、各个r9独立地为-(ch2)u-(包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基)或-(ch2)u-(c6-10芳基)，其中所述杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-cn、-oh、或-nh2；

51、各个r10独立地为卤素、-oh、-nh2、-cn，c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基；

52、各个r11独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个c3-10环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的3至10元杂环基、c6-10芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、氧代、卤素、-cn、-oh、或-nh2，或

53、两个r11与它们连接的原子一起形成包含1-4个选自n、o和s的杂原子的4-至10-元杂环基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-oh、或-nh2；

54、各个n、m和p独立地为0或1；

55、t为1、2或3；且

56、u为0、1、2或3。

57、在一方面，本发明提供一种化合物，其可通过或通过制备本文所述的化合物的方法获得(例如，包含方案1-10中所述的一个或多个步骤的方法)。

58、在一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物，或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

59、在一个方面，本公开提供了如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中(例如，该中间体选自实施例1-284中所述的中间体)。

60、在一方面，本发明提供调节p-糖蛋白活性(例如，体外或体内)和/或细胞色素p450活性(例如，体外或体内)的方法，包括将细胞接触有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐。

61、在一方面，本发明提供在需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，或本发明的药物组合物。

62、在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，其用于调节p-糖蛋白活性(例如，体外或体内)和/或细胞色素p450活性(例如，体外或体内)。

63、在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍。

64、在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节p-糖蛋白活性(例如，体外或体内)和/或细胞色素p450活性(例如，体外或体内)。

65、在一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的前药、溶剂合物、对映体、立体异构体、互变异构体或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍。

66、一方面，本发明提供一种制备本发明化合物的方法。

67、一方面，本发明提供一种制备化合物的方法，包括本文所述的一个或多个步骤。

68、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述的方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均引入本文作为参考。这里引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，包括定义在内的本说明书将起主导作用。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。

69、根据以下详细说明和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。