一种C2对称手性双膦配体及其在不对称氢化反应中的应用的制作方法

本发明涉及一种c2对称手性双膦配体及其在不对称氢化反应中的应用，属于精细化工领域。

背景技术：

1、过渡金属催化的不对称反应具有高原子经济性、高对映选择性和环境友好性等特点，在人们生活中发挥着重要作用。其中，手性配体对反应的活性和立体选择性具有关键影响，科研工作者通过设计配体合适的电性和空间位阻来实现对反应的精细调控。尽管目前已报导有上百种手性配体及相应的专利技术，然而，由于在不对称催化反应中，没有一个手性催化剂是万能的，不同类型的反应往往需要不同类型的配体，因此，发展有效且合成简便以及具有实际用途的手性配体具有十分重要意义。

2、二茂铁类型的手性双膦配体已经有广泛的报导，其中具有代表性的膦配体如下式所示。这些配体均具有c-手性及面手性，手性诱导效应优越，这些配体在一些不对称催化反应中表现出了非常优异的对映选择性。

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4、基于手性二茂铁骨架优越的手性诱导效应，本发明报导一类新型基于二茂铁骨架的c2对称手性双膦配体，其结构如下式所示。该类型的手性双膦配体具有全新的配体骨架，是一类全新的手性膦配体。

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技术实现思路

1、本发明公开了一类新型基于二茂铁骨架的c2对称手性双膦配体及其在不对称氢化中的应用。该类型的手性双膦配体具有全新的配体骨架，是一类全新的手性膦配体。该类配体易于合成，结构可调，易于衍生化；在催化反应过程中，配体中的二甲氨基同时具有次级相互作用，可以与反应底物相互作用，增大底物的反应活性，在不对称氢化反应中具有高对映选择性；此外，该类配体在空气中表现出了非常好的稳定性。该类手性双膦配体的结构通式(i)如下：

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3、通式(i)中，r为烷基、芳基等。

4、作为本发明的一种优选方案，手性双膦配体l1-l6，结构具体如下：

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6、本发明也公开了该类手性双膦配体的合成方法，路线如下：

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8、具体地，从手性的ugi’s胺出发，经过锂化，与1,2-双(二氯磷基)-乙烷反应，再与相应的格氏试剂或锂试剂反应，经水淬灭等简单后处理即可得到目标配体。

9、本发明还提供了该类手性双膦配体与金属络合物络合后形成催化剂及其在不对称氢化及相关反应中的应用。所述金属络合物中金属原子选自ru、rh、ir、 fe、co、ni、mn、cu等。其合适过渡金属前体包括[rh(nbd)2]x；[rh(nbd)cl]2、 rh(acac)(co)2、[rh(cod)cl]2、rh(ethylene)2(acac)、[rh(ethylene)2cl]2、 [rh(cod)2]x和rhcl(pph3)3，其中，x为负阴离子，如cl-，br-，i-，bf4-，clo4-， sbf6-，pf6-，tfo-，rcoo-，b(ar)4-等。

10、以金属rh为例，催化反应按照一下步骤及方法实现：

11、(1)惰性气体保护下，依次加入一定比例的手性双膦配体和rh(cod)2bf4，并在三氟乙醇作为溶剂下室温搅拌络合30min，得到澄清的黄色催化剂溶液；

12、(2)在氢化瓶中，依次加入反应底物，异丙醇和醋酸，再加入一定量上述的催化剂溶液，加料完毕后，将氢化瓶置于氢化反应装置中并密闭，向反应装置内充入一定压力的氢气，随后将反应装置加热到一定温度，反应结束后，将反应装置内的气体缓慢释放完全，浓缩反应液，滤除金属通过hplc分析反应混合物。

13、该类手性双膦配体与金属络合物形成催化剂后，可以通过如下反应实现手性药物布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)和艾氟洛芬(esflurbiprofen)的合成。

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15、其中，配体l可以是l1-l6中的任何一种。

16、此外，本发明手性双膦配体做成的催化剂用于手性合成子3-羟基异丁酸甲酯(roche ester)的合成。

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技术特征：

1.一种c2对称手性双膦配体，其特征在于，结构通式(i)如下：

2.根据权利1的要求所述的配体，其特征在于，所述配体具体如下：

3.权利要求1或2所述手性双膦配体的合成方法，其特征在于，路线如下：

4.根据权利要求1和2所述的手性双膦配体，与金属络合物络合后形成催化剂，用于催化不对称氢化及相关反应中。

5.根据权利要求4所述的手性双膦配体与金属络合物络合后形成催化剂，其特征在于，所述的金属选自ru、rh、ir、fe、co、ni、mn、cu等。

6.根据权利要求5所述的催化剂，合适过渡金属前体包括[rh(nbd)2]x；[rh(nbd)cl]2、rh(acac)(co)2、[rh(cod)cl]2、rh(ethylene)2(acac)、[rh(ethylene)2cl]2、[rh(cod)2]x和rhcl(pph3)3，其中，x为负阴离子，如cl-，br-，i-，bf4-，clo4-，sbf6-，pf6-，tfo-，rcoo-，b(ar)4-等。

7.根据权利要求4所述的催化剂及其应用，其特征在于，催化反应按照一下方法实现：

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体做成的催化剂用于手性药物布洛芬、萘普生和艾氟洛芬的合成。

9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体做成的催化剂用于手性合成子3-羟基异丁酸甲酯(roche ester)的合成。

技术总结
本发明公开了一种C<subgt;2</subgt;对称手性双膦配体及其在不对称氢化反应中的应用。该类新型手性双膦配体的合成，从手性原料Ugi’S胺出发，经过去质子化、再与膦氯以及格氏试剂串联反应，即可制备。合成方法简单，结构多变，易调控。同时，本发明公开了这类新型手性双膦配体金属形成的催化剂，在不对称氢化中展现出优异的催化活性和立体选择性，能够应用于制备布洛芬、萘普生和艾氟洛芬等手性药物。

技术研发人员：稂琪伟,丁小兵
受保护的技术使用者：凯特立斯（深圳）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14