一种坎地沙坦中间体的合成方法与流程

本发明涉及一种坎地沙坦的关键中间体2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的合成方法。

背景技术：

1、坎地沙坦(candesartan)是一种有效的高选择性血管紧张素ii型受体拮抗剂类抗高血药，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素π受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶抑制剂更优越的特点，降血压效果好，且少有不良反应。其化学名称为±2-乙氧基-1-[[2’-(1h-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如化合物vi所示。

2、

3、其中，2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯(化合物i)是合成坎地沙坦的关键中间体。

4、

5、其中r为甲基或乙基。

6、关于坎地沙坦关键中间体化合物i的合成，现有公开的合成路线有叠氮化路线、直接酰胺法路线、乙酰化法路线。

7、叠氮化路线是目前主主流的合成路线(us5196444、w02011145100、wo2013186792、wo2020140193a1)，此路线以3-硝基邻苯二甲酸为原料，经过酯化、酰氯化、叠氮化、再经重排反应得到化合物i，具体如下：

8、

9、然而，叠氮化路线会产生大量的含盐以及氨氮废水，不易处理，环境不友好。且需要使用二氯亚砜进行酰氯化带来大量的三废，还需要对酰氯中间体进行高风险的叠氮反应，有爆炸风险，存在安全隐患，且叠氮试剂价格昂贵，此方法不够经济。

10、此外，文献jp2001151744a报道了化合物i的直接酰胺法合成路线，此路线以2-氨基 -3-硝基苯甲酸酯为原料，直接与二碳酸二叔丁酯反应，得到2-(n’,n-二叔丁氧基羰基)-3- 硝基苯甲酸酯，然后再脱去一个叔丁氧羰基得到化合物i。具体如下：

11、

12、但直接酰胺法路线由于反应活性问题，需要两当量的二碳酸二叔丁酯，然后再脱去一个叔丁氧羰基，此路线会浪费大量的二碳酸二叔丁酯，带来严重的三废问题，同时也不够经济，不具备商业化价值。

13、文献jp2001151745a在jp2001151744a的基础上进行了改进，提出了乙酰化路线，同样以2-氨基-3-硝基苯甲酸酯为原料，先与乙酸酐反应，得到乙酰化产物2-乙酰氨基-3-硝基苯甲酸酯，然后再与二碳酸二叔丁酯反应得到2-(n-(叔丁氧基羰基)乙酰胺基)-3-硝基苯甲酸酯，最后在碱的作用下脱去一个乙酰基得到化合物i，具体如下。

14、

15、在直接酸酐法的基础上改进后的乙酰化路线，虽然可以将二碳酸二叔丁酯的用量降低至一当量，但是需要进行乙酰化保护，反应完毕后还需脱去保护基团乙酰基，操作十分繁琐，而且不符合绿色化学的原则。

技术实现思路

1、本发明为了解决现有技术中所存在的各种缺点，提供了一条新的化合物i的合成路线。本发明所涉及的新合成路线不涉及叠氮化反应，也不需要使用昂贵的二碳酸二叔丁酯，操作简便，生产成本低，“三废”少，绿色环保。

2、除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。

3、本领域普通技术人员将理解“约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”将意味着高达特定术语的加或减20％。

4、术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。

5、如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。

6、本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。

7、本文中任何有关温度范围、ph范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。

8、第一方面，本发明提供了一种坎地沙坦中间体2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯(式i)的合成方法。

9、在其中一个或多个具体实施方式中，坎地沙坦中间体(式i)的合成方法由2-氨基-3- 硝基苯腈(式ii)作为原料，生成第一中间体2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)和第二中间体2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)后生成最终产物坎地沙坦中间体(式i)；

10、

11、具体的步骤为：

12、(s10)将2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)作为原料通过反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯 (式iv)；

13、(s20)2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)进行光气化反应得到2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)；

14、(s30)2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)进行醇解反应得到所述最终产物坎地沙坦中间体(式i)；

15、r代表烃基；在其中一个或多个具体实施方式中，优选为烷基；进一步优选为甲基或者乙基。

16、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s10)中2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)通过醇解反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)。

17、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s10)中2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)在第一酸的催化下，与脂肪醇进行醇解反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)，所述脂肪醇选自甲醇、乙醇或其他短链脂肪醇中的一种或几种；第一酸优选为无机酸，进一步优选为硫酸。

18、在其中一个或多个具体实施方式中，生成中间体2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)之前还可以进一步生成第三中间体2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)，步骤(s10)中2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)通过以下具体步骤得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)：

19、

20、(s11)将2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)水解得到2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)；

21、(s12)将2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)与脂肪醇进行酯化反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)。

22、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s11)中2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)在碱的作用下水解成2-氨基-3-硝基苯甲酸钠，再使用第二酸进行酸化得到2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)。在其中一个或多个具体实施方式中，所述脂肪醇优选自甲醇、乙醇或其他短链脂肪醇中的一种或几种。在其中一个或多个具体实施方式中，碱优选为碱金属氢氧化物，进一步优选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；酸化使用的第二酸优选为无机酸，进一步优选为硫酸。

23、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s12)中2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)是在第一酸的催化下，与脂肪醇进行酯化反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)。在其中一个或多个具体实施方式中，脂肪醇优选自甲醇、乙醇或其他短链脂肪醇中的一种或几种；第一酸优选无机酸，进一步优选为硫酸。

24、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s20)中进行光气化反应使用的光气化试剂选自光气、双光气、三光气中的一种或几种。

25、在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(s30)中醇解反应所用的醇为叔丁醇。

26、更为具体地，在其中一个或多个具体实施方式中，坎地沙坦中间体2-((叔丁氧基羰基) 氨基)-3-硝基苯甲酸酯(式i)的优选的合成方法具体的步骤为：

27、(1)将2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)水解得到2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)；

28、(2)2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)进行酯化反应得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)；

29、(3)2-氨基-3-硝基苯甲酸酯(式iv)进行光气化反应得到2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)；

30、(4)2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)进行醇解反应得到化合物i；

31、在步骤(1)中，2-氨基-3-硝基苯腈(式ii)在碱(溶液)的作用下水解，再进行酸化得到2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)。使用的碱为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，其中所述的碱与2-氨基-3-硝基苯腈的摩尔比为1:1～6:1，优选为1:1.5～1:2；碱(溶液)中水含量与2-氨基-3-硝基苯腈的重量比为1:5～1:20，优选为1:8～1:12；使用无机强酸进行酸化，包括盐酸、硫酸、硝酸中的一种或几种，其中所用的酸与所用的碱的摩尔比为1:0.8～1:2，优选为1:1。

32、在步骤(2)中，2-氨基-3-硝基苯甲酸(式iii)的酯化使用浓硫酸作为催化剂，在溶剂中与低级脂肪醇的进行反应。浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～1:3，优选为1:1.5～1:2。低级脂肪醇为甲醇或者乙醇中的任意一种。酯化反应可以使用低级脂肪醇本身作为溶剂，此时低级脂肪醇与2-氨基-3-硝基苯甲酸的质量比为3:1～20:1，优选为4:1～6:1；也可以使用低级脂肪醇与其他有机溶剂与组成的混合有机溶剂作溶剂，所述的其他有机溶剂为与低级脂肪醇混溶的非极性溶剂，包括甲苯、二甲苯、氯苯的一种或几种，使用混合溶剂时，2-氨基-3-硝基苯腈、低级脂肪醇、其他有机溶剂的质量比为1:(0.5～5):(1～5)，优选为1:(1～1.5):(3～5)。

33、在步骤(3)中可以使用光气、双光气、三光气等光气化试剂中的任意一种或几种对2- 氨基-3-硝基苯甲酸酯进行光气化反应，光气化试剂与2-氨基-3-硝基苯甲酸酯的摩尔比例为1:0.33～1:5。光气化反应在惰性溶剂中进行，惰性溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷中的任意一种或几种，所述的惰性溶剂与2-氨基-3-硝基苯甲酸酯的种类比例为2:1～10:1。反应温度为25～125℃。

34、在步骤(4)中，2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯(式v)与进行醇解反应时，所用的醇为叔丁醇，叔丁醇与2-异氰酸基-3-硝基苯甲酸酯的摩尔比例为1:1～1:10，优选为1:2～1:3。

35、上述方法的工艺流程如下：

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37、本技术提供的坎地沙坦酯中间体的合成方法，其具有以下优点：

38、1.反应过程中放热、放气可控，操作安全，适合大规模生产；

39、2.所用到的有机溶剂均可回收套用，生产成本低，“三废”少，绿色环保。

40、3.副反应少，产品易于提纯，得到的产品纯度高。