一种噁唑烷酮类衍生物的晶型Ⅲ及其制备方法和用途与流程

本发明属于医药，涉及一种噁唑烷酮类衍生物的晶型ⅲ及其制备方法和用途，具体地说本发明涉及一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型ⅲ及其制备方法和用途。

背景技术：

1、“沙班”类药物是新一代抑制血栓形成的药物，主要用于防治静脉血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病。“沙班”类抗凝药物在治疗、预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥着重要作用，该类药物缓解了肝素、华法林等传统药物的不足之处，目前已成为一类新型的、可口服的抗凝药物典范。目前全球仅有少数“沙班”类药物上市，且全都掌握在跨国公司手中。

2、(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)即知非沙班是国内首创新药，该产品是国内首个自主研发、进入临床研究阶段的沙班类抗凝血药物，结构如下：

3、

4、目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。目前文献报道的化合物i的多晶型包括晶型i和晶型ii：专利cn201310183080.4公开了化合物i晶型i，制备方法采用了甲酸和乙醇混合溶液为溶剂，进行溶析结晶得到晶型i，该晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值为：4.04，8.08，12.16，13.96，17.14，19.40，19.76，20.30，23.80，24.46，28.60，32.26；2θ测量误差为±0.2；专利cn201310182806.2公开了化合物i的晶型ii，制备方法采用了乙醇或水为溶剂，进行溶析结晶得到晶型ii，该晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值为：6.96，9.68，13.46，13.94，15.16，15.50，19.42，20.60，21.44，22.72，23.20，24.66，25.72，27.32，27.78；2θ测量误差为±0.2。

5、文献“刘巍；袁静；张士俊等.synthesis,crystal structure and anticoagulantactivity of 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(2-oxopyridin-1(2h)-yl)phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide[j].结构化学.2014,33(7):1091-1095”公开了化合物i及其单晶的制备方法，但未公开其晶型数据，根据该文献公开的化合物i的制备方法，重复其实验过程，得到化合物i的晶型i和晶型ii，具体见对照实施例3和4。专利cn201410209934.6还公开了一种化合物i乙酸溶剂化物的制备方法，该方法采用了乙酸作为溶剂，进行溶析结晶，其晶型x-射线粉末衍射谱图的特征吸收峰(2θ)值为：3.60，7.04，10.50，14.00，17.48，20.12，21.00，23.86，24.56，26.42，28.12；2θ测量误差为±0.2。另外，专利cn201110337461.4也报道了乙酸精制化合物i的制备方法，化合物i的熔点为204.8-205.8，经检测最终产品含有微量乙酸。

6、化合物i的晶型i和晶型ii虽然在治疗、预防和治疗血栓栓塞性疾病中具有一定的疗效，但是化合物i的晶型i固态形式不稳定，在高温、高湿或光照条件下放置会转晶成晶型ii，而晶型ii的表观溶解度低，生物利用度较低，所以上述两种晶型用于口服固体制剂开发受到了极大的限制，因此化合物i的新晶型的研究十分必要。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种噁唑烷酮类衍生物的晶型iii及其制备方法和用途，以期至少部分地解决上述提及的技术问题中的至少之一。

2、作为本发明的一个方面，提供了一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ，所述的晶型ⅲ的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.76±0.2°，11.68±0.2°，14.98±0.2°，16.38±0.2°，16.96±0.2°处有特征峰。

3、优选的，所述的晶型ⅲ的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.76±0.2°，8.30±0.2°，9.16±0.2°，11.68±0.2°，14.98±0.2°，16.38±0.2°，16.96±0.2°处有特征峰。

4、优选的，所述的一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ，其特征是所述的晶型ⅲ的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.76±0.2°，8.30±0.2°，9.16±0.2°，11.68±0.2°，14.98±0.2°，16.38±0.2°，16.96±0.2°，21.22±0.2°，23.40±0.2°，25.20±0.2°，26.70±0.2°处有特征峰。

5、优选的，所述的一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ，所述的晶型ⅲ的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.76±0.2°，8.30±0.2°，9.16±0.2°，11.68±0.2°，14.98±0.2°，16.38±0.2°，16.96±0.2°，21.22±0.2°，23.40±0.2°，23.98±0.2°，25.20±0.2°，26.70±0.2°，30.22±0.2°，39.78±0.2°处有特征峰。

6、作为本发明的第二个方面，提供了一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，包括以下步骤：

7、(1)将化合物i溶于适当的溶剂中，制备成化合物i药液，将化合物i药液与平流泵相连，工作压力控制为7.5-30mpa；

8、(2)将钢瓶内的二氧化碳通过恒速恒压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10-40ml/min，控制启动温度33-60℃，工作压力控制为7.5-30mpa；

9、(3)将上述步骤(1)中制备的化合物i药液通过平流泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为0.05-5ml/min，化合物i药液加入完毕后，继续通二氧化碳干燥；

10、(4)在结晶釜底部收集从溶剂中析出的化合物i结晶，所得物即为化合物i的晶型ⅲ。

11、优选的，所述的一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，步骤(1)所述化合物i与溶剂的质量体积比为1:15-1:50g/ml，优选1:28-1:35g/ml。

12、优选的，所述的一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，步骤(1)所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种。

13、优选的，所述的一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，步骤(1)所述溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。

14、优选的，所述的一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，步骤(1)和步骤(2)所述工作压力选自10～13mpa，步骤(2)所述启动温度选自40～50℃。

15、优选的，所述的一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ的方法，步骤(2)所述流量选自15～25ml/min，步骤(3)所述流量选自0.5～1ml/min。

16、优选的，所述的一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物ⅰ)晶型ⅲ在预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症药物中的应用。

17、优选的，所述的一种(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物ⅰ)晶型ⅲ在预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症口服药物中的应用。

18、作为本发明的第三个方面，提供了一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ在制备治疗、预防和治疗血栓栓塞性疾病中的用途。

19、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

20、(1)本发明提供的化合物i的晶型iii经影响因素试验、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察表明，化合物i的晶型iii具有良好的稳定性；经溶解速率试验表明，化合物i的晶型iii无论是在酸性条件下还是在中性条件下均具有较快的溶解速率，因此更有利于提高其溶解速率，更有利于在体内的吸收，从而提高其生物利用度和药效。

21、(2)本发明提供的化合物i的晶型iii的制备方法，采用超临界结晶设备，利用抗溶剂法进行药物结晶，操作简单，设备能耗小，成本低，得到的化合物i的晶型iii具有良好的稳定性和较快的溶解速率，更有利于在体内的吸收，从而提高其生物利用度和药效。

22、(3)本发明提供了一种制备(s)-5-氯-n-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物i)的晶型ⅲ在制备治疗、预防和治疗血栓栓塞性疾病中的用途。

23、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

24、本发明提供的化合物i的晶型iii经影响因素试验、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察表明，化合物i的晶型iii具有良好的稳定性；经溶解速率试验表明，化合物i的晶型iii溶解速率明显快于化合物i晶型i和化合物i晶型ⅱ。因此更有利于提高其溶解速率，更有利于在体内的吸收，从而提高其生物利用度和药效。