3,4-二氢萘-1(2H)-酮衍生物的合成方法与流程

3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法。


背景技术：

2.3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物被广泛应用于合成药物、材料以及农药，特别是作为生物活性分子的重要合成砌块，很多药物的先导分子都含有该结构。
3.目前，3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮以及8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成路线分别如下：
4.6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(化合物2)的合成路线：
[0005][0006]
以4-溴-2-氟苯甲醛(化合物4)为原料，经过加成、上苄基、关环、还原脱羰基、钯催化加氢以及氧化步骤合成得到6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(化合物2)。
[0007]
8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(化合物3)的合成路线：
[0008][0009]
以3-氟-4-甲氧基苯甲醛(化合物10)为原料，经wittig反应、钯催化加氢、关环以及脱甲基步骤合成得到8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(化合物3)。
[0010]
如上两种3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物合成路线均存在步骤繁琐、路线较长、总收率低、合成成本高的问题，不利于3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物工业化放大生产。


技术实现要素：

[0011]
基于此，本发明提供一种步骤简单、路线短、收率较高、合成成本低，有利于工业化放大生产的3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法。
[0012]
本发明的第一方面，提供6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0013]
将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷进行扩环反应，制备所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0014]
其中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的结构如下式1所示：
[0015][0016]
所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式2所示：
[0017][0018]
在其中一个实施例中，所述扩环反应在有机碱存在的条件下进行。
[0019]
在其中一个实施例中，所述有机碱选自正丁基锂和/或二异丙基氨基锂；及/或，
[0020]
所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比为1:(1～5)。
[0021]
在其中一个实施例中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:(1～8)；及/或，
[0022]
所述扩环反应的反应时间为1h～2h，反应温度为-78℃～-70℃。
[0023]
在其中一个实施例中，所述扩环反应采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯和正己烷中的一种或多种；及/或，
[0024]
所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比为(15～25)ml:1g。
[0025]
本发明的第二方面，提供8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0026]
按照权利要求1～5任一项所述的合成方法合成6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0027]
将所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮进行钯催化交叉偶联反应，制备8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0028]
其中，所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式3所示：
[0029]
[0030]
在其中一个实施例中，所述钯催化交叉偶联反应采用的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基钯和醋酸钯中的一种或多种；及/或，
[0031]
所述钯催化交叉偶联反应采用的膦试剂选自2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯和/或2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯；及/或，
[0032]
所述钯催化交叉偶联反应采用的羟源选自氢氧化钾、四丁基氢氧化铵和氢氧化铯中的一种或多种。
[0033]
在其中一个实施例中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与钯催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.07)；及/或，
[0034]
所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与膦试剂的摩尔比为1:(0.08～0.12)；及/或，
[0035]
所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与羟源的摩尔比为1:(1.5～2.5)。
[0036]
在其中一个实施例中，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、正己烷、乙腈、1,4-二氧六环和水的一种或多种；及/或，
[0037]
所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂与所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的体积质量比为(10～20)ml:1g；及/或，
[0038]
所述钯催化交叉偶联反应的反应时间为10h～15h，反应温度为75℃～85℃。
[0039]
本发明的第三方面，提供8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0040]
按照权利要求6～9任一项所述的合成方法合成8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0041]
将所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮进行硝化反应，制备所述8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0042]
其中，所述8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式a所示：
[0043][0044]
本发明提供3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法，所述3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物具体为6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮、8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮或8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮。该合成方法原料廉价易得、步骤简单、易操作、路线短、收率较高、合成成本低，有利于工业化放大生产。
具体实施方式
[0045]
以下结合具体实施例对本发明的3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
[0046]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0047]
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
[0048]
本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
[0049]
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
[0050]
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0051]
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0052]
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
[0053]
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
[0054]
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
[0055]
本发明提供6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0056]
s1：将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷进行扩环反应，制备所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0057]
其中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的结构如下式1所示：
[0058][0059]
所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式2所示：
[0060]
[0061]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应在碱存在的条件下进行。进一步地，所述扩环反应在有机碱存在的条件下进行。
[0062]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述有机碱选自正丁基锂和/或二异丙基氨基锂。进一步地，所述有机碱为二异丙基氨基锂。
[0063]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比为1:(1～5)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
[0064]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:(1～8)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
[0065]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应的反应时间为1h～2h，反应温度为-78℃～-70℃。
[0066]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯和正己烷中的一种或多种。进一步地，所述扩环反应采用的溶剂为四氢呋喃。
[0067]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比为(15～25)ml:1g。具体地，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比包括但不限于：15ml:1g、18ml:1g、20ml:1g、22ml:1g、25ml:1g。
[0068]
本发明还提供8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0069]
s1：将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷进行扩环反应，制备所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0070]
s2：将所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮进行钯催化交叉偶联反应，制备8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0071]
其中，所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式3所示：
[0072][0073]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应在碱存在的条件下进行。进一步地，所述扩环反应在有机碱存在的条件下进行。
[0074]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述有机碱选自正丁基锂和/或二异丙基氨基锂。进一步地，所述有机碱为二异丙基氨基锂。
[0075]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比为1:(1～5)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
[0076]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:(1～8)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
[0077]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应的反应时间为1h～2h，反应温
度为-78℃～-70℃。
[0078]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯和正己烷中的一种或多种。进一步地，所述扩环反应采用的溶剂为四氢呋喃。
[0079]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比为(15～25)ml:1g。具体地，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比包括但不限于：15ml:1g、18ml:1g、20ml:1g、22ml:1g、25ml:1g。
[0080]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基钯和醋酸钯中的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0081]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的膦试剂选自2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯和/或2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的膦试剂为2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯。
[0082]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的羟源选自氢氧化钾、四丁基氢氧化铵(通常为水溶液形态)和氢氧化铯中的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的羟源为氢氧化钾。
[0083]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与钯催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.07)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与钯催化剂的摩尔比包括但不限于：1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07。
[0084]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与膦试剂的摩尔比为1:(0.08～0.12)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与膦试剂的摩尔比包括但不限于：1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.11、1:0.12。
[0085]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与羟源的摩尔比为1:(1.5～2.5)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与羟源的摩尔比包括但不限于：1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5。
[0086]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、正己烷、乙腈、1,4-二氧六环和水的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合物，不作限制地，混合的体积为1:(0.5～1.5)。
[0087]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂与所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的体积质量比为(10～20)ml:1g。具体地，述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂与所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的体积质量比包括但不限于：10ml:1g、11ml:1g、12ml:1g、13ml:1g、14ml:1g、15ml:1g、17ml:1g、20ml:1g。
[0088]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应的反应时间为10h～15h，反应温度为75℃～85℃。
[0089]
本发明还提供8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的合成方法，包括如下步骤：
[0090]
s1：将5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷进行扩环反应，制备所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0091]
s2：将所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮进行钯催化交叉偶联反应，制备8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0092]
s3：将所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮进行硝化反应，制备所述8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮；
[0093]
其中，所述8-氟-6-羟基-5-硝基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的结构如下式a所示：
[0094][0095]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应在碱存在的条件下进行。进一步地，所述扩环反应在有机碱存在的条件下进行。
[0096]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述有机碱选自正丁基锂和/或二异丙基氨基锂。进一步地，所述有机碱为二异丙基氨基锂。
[0097]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比为1:(1～5)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与有机碱的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
[0098]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:(1～8)。具体地，所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比包括但不限于：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
[0099]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应的反应时间为1h～2h，反应温度为-78℃～-70℃。
[0100]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯和正己烷中的一种或多种。进一步地，所述扩环反应采用的溶剂为四氢呋喃。
[0101]
在其中一个具体的示例中，步骤s1中，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比为(15～25)ml:1g。具体地，所述扩环反应采用的溶剂与所述5-溴-7-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的体积质量比包括但不限于：15ml:1g、18ml:1g、20ml:1g、22ml:1g、25ml:1g。
[0102]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基钯和醋酸钯中的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0103]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的膦试剂选自2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯和/或2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的膦试剂为2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯。
[0104]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的羟源选自氢氧化钾、四丁基氢氧化铵(通常为水溶液形态)和氢氧化铯中的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的羟源为氢氧化钾。
[0105]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与钯催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.07)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与钯催化剂的摩尔比包括但不限于：1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07。
[0106]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与膦试剂的摩尔比为1:(0.08～0.12)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与膦试剂的摩尔比包括但不限于：1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.11、1:0.12。
[0107]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与羟源的摩尔比为1:(1.5～2.5)。具体地，所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与羟源的摩尔比包括但不限于：1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5。
[0108]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、正己烷、乙腈、1,4-二氧六环和水的一种或多种。进一步地，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合物，不作限制地，混合的体积为1:(0.5～1.5)。
[0109]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂与所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的体积质量比为(10～20)ml:1g。具体地，述钯催化交叉偶联反应采用的溶剂与所述6-溴-8-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的体积质量比包括但不限于：10ml:1g、11ml:1g、12ml:1g、13ml:1g、14ml:1g、15ml:1g、17ml:1g、20ml:1g。
[0110]
在其中一个具体的示例中，步骤s2中，所述钯催化交叉偶联反应的反应时间为10h～15h，反应温度为75℃～85℃。
[0111]
在其中一个具体的示例中，步骤s3中，所述硝化反应在浓硫酸存在的条件下进行。
[0112]
在其中一个具体的示例中，步骤s3中，所述硝化反应采用的硝化试剂为发烟硝酸。
[0113]
在其中一个具体的示例中，步骤s3中，所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与发烟硝酸的摩尔比为1:(1.05～2)。具体地，所述8-氟-6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与发烟硝酸的摩尔比包括但不限于：1:1.05、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:2。
[0114]
在其中一个具体的示例中，步骤s3中，所述硝化反应的反应时间为0.5h～1.5h，反应的温度为-5℃～5℃。
[0115]
实施例一化合物2的合成
[0116][0117]
在-70℃～-78℃条件下，往三甲基硅重氮甲烷(1.64m,15.97ml,3eq.)的四氢呋喃(30ml)溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂(2m,13.10ml,3eq.)，所得混合物在-70℃～-78℃条件下搅拌反应1个小时后，在-70℃～-78℃条件下，将化合物1(2.0g,8.73mmol,1eq.)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到上述溶液中，然后继续搅拌1个小时。lcms监测反应有15％的化
合物1没有反应完。反应液用甲醇(3ml)淬灭，乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后加入4克硅胶搅拌0.5个小时，过滤，滤液浓缩经制备hplc得到淡黄色固体的化合物2(440.6mg,1.82mmol,97.1％purity,20.8％yield)。
[0118]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝0.8hz,1h),7.19(dd,j＝10.4hz,1h),2.95(t,j＝6.0hz,2h),2.65(t,j＝6.4hz,2h),2.16-2.07(m,2h)。
[0119]
lc-ms:(m+h)
+
:243.1。
[0120]
hplc:97.1％purity(220nm,rt＝2.675min)。
[0121]
实施例二化合物3的合成
[0122][0123]
往化合物2(150mg,617.10μmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(1ml)和水(1ml)的混合溶液中依次加入2-二叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯(26.20mg,61.71μmol,0.1eq.)、氢氧化钾(69.25mg,1.23mmol,2eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(28.25mg,30.86μmol,0.05eq.)，所得混合物在80℃条件下搅拌反应12个小时。lcms监测反应结束后，反应混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(5ml)洗涤。滤液用盐酸(1m)调节ph值到2～3，加入水(10ml)，用二氯甲烷(5ml
×
2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经制备hplc得到白色固体的化合物3(53mg,283.27umol,96.3％purity,45.90％yield)。
[0124]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ10.7(s,1h),6.52(s,1h),6.43(dd,j1＝13.6hz,j1＝2.0hz,1h),2.83(t,j＝6.0hz,2h),2.46(t,j＝6.4hz,2h),1.98-1.87(m,2h)。
[0125]
19
f nmr:(400mhz,dmso-d6)δ-109.535。
[0126]
lc-ms:(m+1)
+
:181.2,(220nm,rt＝1.271min,96.3％purity)。
[0127]
实施例三化合物a的合成
[0128][0129]
在0℃条件下，往化合物3(50mg,277.51μmol,1eq)的浓硫酸(0.5ml)溶液中加入发烟硝酸(19.63mg,305.26μmol,14.02ul,98％purity,1.1eq)，所得混合物在0℃条件下搅拌反应1个小时。tlc监测反应结束后，往反应混合物中加入冰水(6ml)，过滤，收集滤饼即得到淡黄色固体的化合物a(30mg,133.23μmol,97.2％purity,48.01％yield)。
[0130]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),6.81(d,j＝12hz,1h),3.25(t,j＝6.0hz,2h),2.66(t,j＝6.8hz,2h),2.16-2.07(m,2h)。
[0131]
19
f nmr:(400mhz,cdcl3)δ-96.394。
[0132]
lc-ms:(m+1)
+
:226.1,(220nm,rt＝0.375min,97.2％purity)。
[0133]
实施例四化合物2的合成
[0134][0135]
在-70℃～-78℃条件下，往三甲基硅重氮甲烷(2m,2.62ml,6eq.)的四氢呋喃(4ml)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5m,1.40ml,4eq.)，所得混合物在-70℃～-78℃条件下搅拌反应1个小时后，在-70℃～-78℃条件下，将化合物1(0.2g,873.19μmol,1eq.)的四氢呋喃(2ml)溶液滴加到上述溶液中，然后继续搅拌1个小时。lcms监测反应有45％的化合物1没有反应完。反应液用甲醇(0.5ml)淬灭，搅拌一个小时后加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯(4ml
×
2)萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经制备tlc得到淡黄色固体的化合物2(5mg,20.57μmol,2.36％yield)。
[0136]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.25(s,1h),7.20(d,j＝10.4hz,1h),2.95(t,j＝6.0hz,2h),2.65(t,j＝6.4hz,2h),2.17-2.06(m,2h)。
[0137]
lc-ms:(m+h)
+
:243.1。
[0138]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0139]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。