一种紫苏醛衍生物及其制备方法和应用

1.本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种紫苏醛衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.紫苏醛，学名4-异丙烯基环己-1-烯-1-醛，又名二氢枯茗醛，存在于紫苏、莲叶桐和香柠檬中，是一种具有特殊香味的油状物，因其特殊的香味以及杀虫、抑菌、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、调节人体机能等作用，常应用于食品、农业和医药等领域。但是由于紫苏醛在天然紫苏中的含量低，且易受品种、天气、产地的影响，使得从天然植物中提取的方法变得不易且不经济。因此用化学方法合成紫苏醛吸引了人们的广大关注，全合成法是以β蒎烯为原料经过过氧化氢环氧化、开环合成醇、氧化醇得到紫苏醛。紫苏醛有一定的抑菌作用，但是效果不强。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种紫苏醛衍生物及其制备方法和应用，以解决现有技术中存在的问题，本发明的合成方法无需采用强酸条件，因而可以保留紫苏醛的骨架结构，设计合成酰腙、腙、肟醚一系列衍生物，增强了化合物的抑菌作用。
4.为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
5.本发明的技术方案之一：一种紫苏醛衍生物，所述紫苏醛衍生物的结构式如式(1)、式(2)或式(3)所示：
[0006][0007]
其中，r1为为中的任意一种；
[0008]
r2为
[0009]
r3为
中的任意一种。
[0010]
本发明的技术方案之二：一种上述的紫苏醛衍生物的制备方法，所述式(1)结构的紫苏醛衍生物的制备方法，包括以下步骤：在紫苏醛中加入醇溶剂，混合均匀后加入碳酸氢钠和酰肼类化合物，搅拌反应得到所述紫苏醛衍生物。
[0011]
进一步地，所述紫苏醛和酰肼类化合物的摩尔比为10:13～15；所述碳酸氢钠和酰肼类化合物的摩尔比为1:1。
[0012]
更进一步地，所述式(1)的反应方程式如下：
[0013][0014]
其中，r1为为中的任意一种；
[0015]
本发明的技术方案之三：一种上述的紫苏醛衍生物的制备方法，所述式(2)结构的紫苏醛衍生物的制备方法，包括以下步骤：在紫苏醛中加入醇溶剂，混合均匀后加入碳酸氢钠和肼类化合物，搅拌反应得到所述紫苏醛衍生物。
[0016]
进一步地，所述紫苏醛和肼类化合物的摩尔比为10:13～15；所述碳酸氢钠和肼类化合物的摩尔比为1:1。
[0017]
更进一步地，所述式(2)的反应方程式如下：
[0018][0019]
r2为
[0020]
本发明的技术方案之四：一种上述的紫苏醛衍生物的制备方法，所述式(3)结构的紫苏醛衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
(1)在紫苏醛中加入无水乙醇，混合均匀后加入碳酸氢钠和盐酸羟胺反应，得到紫苏葶；
[0022]
(2)称取nah后，在氮气保护气氛下加入无水四氢呋喃，混合均匀后加入紫苏葶和
无水四氢呋喃的混合溶液，搅拌反应后加入溴苄类化合物，继续搅拌反应得到所述紫苏醛衍生物。
[0023]
进一步地，所述紫苏葶和溴苄类化合物的摩尔比为1:1；所述nah和紫苏葶的摩尔比为2～3:1。
[0024]
更进一步地，所述式(3)的反应方程式如下：
[0025][0026]
r3为为中的任意一种。
[0027]
本发明的技术方案之五：一种上述的紫苏醛衍生物在制备抑菌药物中的应用。
[0028]
本发明公开了以下技术效果：
[0029]
本发明以紫苏醛、酰肼类、肼类和溴苄类化合物为原料合成了一系列紫苏醛衍生物，在完整保留紫苏醛结构的同时，引入了新的基团，制备得到了抑菌活性更好的紫苏醛衍生物，为进一步开发抑制白色念珠菌和痤疮丙酸杆菌新药提供有益的参考。
具体实施方式
[0030]
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0031]
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0032]
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
[0033]
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本技术说明书和实施例仅是示例性的。
[0034]
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
[0035]
酰腙类紫苏醛衍生物的反应方程式如下：
[0036][0037]
其中，r1为为中的任意一种；
[0038]
腙类紫苏醛衍生物的反应方程式如下：
[0039][0040]
r2为
[0041]
肟醚类紫苏醛衍生物的反应方程式如下：
[0042][0043]
r3为为中的任意一种。
[0044]
实施例1
[0045]
一种紫苏醛衍生物(酰腙类紫苏醛衍生物)的制备方法：
[0046]
在100ml圆底烧瓶中分别加入3.0g(20mmol)紫苏醛，40ml无水乙醇，搅拌均匀，加
入21.84g(26mmol)碳酸氢钠，加入3.54g(26mmol)苯甲酰肼，常温搅拌1h至反应完全(tlc监测)，将乙醇除去后加入20ml水，然后用40ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水na2so4干燥，减压浓缩后，滤液经硅胶柱层析(v正己烷：v乙酸乙酯＝4:1)，纯化，旋转蒸发，得到10-(苯甲酰肼基)紫苏醛(1a)，白色固体粉末，产率为93％，mp为134.7～133.5℃。
[0047]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ9.71(s,1h),7.92(s,1h),7.84(d,j＝6hz,2h),7.50-7.46(m,1h),7.40(d,j＝12hz,2h),6.11-6.09(m,1h),4.75-4.71(m,2h),2.64(d,j＝18hz,1h),2.31(d,j＝24hz,2h),2.22-2.16(m,1h),2.14-2.08(m,1h),1.90-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ164.28,152.20,149.06,137.46,135.34,133.43,131.78,128.60,127.36,109.09,40.89,31.59,26.80,23.77,20.77,hrms(esi+)m/z:calcd for c
17h19
n2o[m+h
+
]:269.16484,found 269.16425。
[0048]
实施例2
[0049]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的2-吡啶甲酰肼，得到化合物10-(2-吡啶甲酰肼基)紫苏醛(2a)，白色固体粉末，产率为92％，mp为130.0～131.1℃。
[0050]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.76(s,1h),8.56-8.55(m,1h),8.31-8.29(dd,j＝12,1hz,1h),7.91-7.88(m,2h),7.49-7.46(m,1h),6.21-6.19(m,1h),4.79-4.74(m,2h),2.78-2.73(m,1h),2.42-2.34(m,2h),2.28-2.22(m,1h),2.19-2.12(m,1h),1.97-1.92(m,1h),1.77(s,3h),1.55-1.47(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ159.85,152.21,149.31,149.11,147.93,137.62,137.50,135.42,126.57,122.84,109.09,40.94,31.64,26.80,23.91,20.76,hrms(esi+)m/z:calcd for c
16h19
n3o[m+h
+
]270.16009,found 270.15942。
[0051]
实施例3
[0052]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的3-吡啶甲酰肼，得到化合物10-(3-吡啶甲酰肼基)紫苏醛(3a)，白色固体粉末，产率为99％，mp为149.6～150.8℃。
[0053]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.45(s,0.5h),9.94(s,0.5h),9.21(s,0.5h),9.10(s,0.5h),8.70-8.69(t,j＝6hz,1h),8.27(s,0.5h),7.96(s,0.5h),7.58(s,0.5h),7.40-7.38(m,1h),6.18-6.12(m,1h),4.75-4.71(d,j＝24hz,2h),2.61-2.57(d,j＝36hz,1h),2.45-2.30(m,2h),2.23-2.16(m,1h),2.13-2.10(m,1h),1.91-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.47-1.41(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.97,162.60,153.36,151.95,151.62,151.18,148.93,148.87,148.26,138.29,137.85,137.38,136.08,135.22,134.66,129.44,123.59,122.75,109.16,40.79,31.59,26.72,23.59,20.74,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
16h19
n3o[m+h
+
]270.16009,found 270.15961。
[0054]
实施例4
[0055]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-吡啶甲酰肼，得到化合物10-(4-吡啶甲酰肼基)紫苏醛(4a)，淡黄色固体粉末，产率为88％；mp为141.6～143.1℃。
[0056]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.74(s,1h),8.78-8.77
(m,2h),8.07(s,1h),7.80-7.79(m,2h),6.25-6.23(m,1h),4.76-4.75(d,j＝6hz,2h),2.37-2.31(m,1h),2.23-2.17(m,2h),2.15-2.08(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.49-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ161.80,152.70,150.70,149.17,141.11,137.44,135.28,121.91,109.65,40.77,31.40,26.85,23.82,20.03,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
16h19
n3o[m+h
+
]270.16009,found 270.15955。
[0057]
实施例5
[0058]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的2-呋喃甲酰肼，得到化合物10-(2-呋喃甲酰肼基)紫苏醛(5a)，白色固体，产率为37％，mp为120.9～122.3℃。
[0059]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.48(s,1h),8.05(s,1h),7.90(s,1h),7.24(d,j＝6hz,1h),6.68-6.67(m,1h),6.18-6.16(m,1h),4.75-4.74(m,2h),2.50-2.47(m,1h),2.35-2.29(m,1h),2.22-2.16(m,2h),2.14-2.07(m,1h),1.87-1.84(m,1h),1.73(s,3h),1.47-1.39(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ154.52,151.65,149.22,147.26,146.02,136.63,135.38,114.95,112.42,109.64,40.79,31.34,26.87,23.86,21.05,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
15h18
n2o2[m+h
+
]259.14410,found 259.14349。
[0060]
实施例6
[0061]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的2-噻吩甲酰肼，得到化合物10-(2-噻吩甲酰肼基)紫苏醛(6a)，黄色丝状固体，产率为98％，mp为140.8～141.5℃。
[0062]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.16(s,1h),8.24-8.19(d,j＝6hz,1h),7.65(d,j＝6hz,1h),7.59(s,1h),7.14(t,j＝12hz,1h),6.21-6.20(m,1h),4.78-4.74(m,2h),2.75-2.70(m,1h),2.42-2.34(m,2h),2.24-2.22(m,1h),2.19-2.13(m,1h),2.00-2.16(m,1h),1.78(s,3h),1.59-1.51(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ163.14,149.11,148.23,137.09,135.22,135.00,134.47,133.01,126.41,109.12,40.89,31.52,26.95,24.34,20.83,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
15h18
n2os[m+h
+
]275.12126,found 275.12061。
[0063]
实施例7
[0064]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的2-羟基苯甲酰肼，得到化合物10-(2-羟基苯甲酰肼基)紫苏醛(7a)，白色固体，产率为24％，mp为209.8～210.9℃。
[0065]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),11.55(s,1h),8.06(s,1h),7.85(dd,j＝6,1hz,1h),7.44-7.41(m,1h),6.96-6.92(m,2h),6.26-6.24(m,1h),4.75(s,2h),2.51-2.49(m,1h),2.37-2.32(m,1h),2.23-2.17(m,2h),2.16-2.09(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.49-1.41(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ165.25,159.75,152.55,149.20,137.42,135.28,134.18,128.70,119.27,117.74,116.08,109.67,40.76,31.40,26.86,23.84,21.05,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h20
n2o2[m-h-]283.14410,found 283.14520。
[0066]
实施例8
[0067]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的3-羟基苯甲酰肼，得到化合物10-(3-羟基苯甲酰肼基)紫苏醛(8a)，白色片状固体，产率为73％；mp为227.1～
228.3℃。
[0068]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.75(s,1h),8.03(s,1h),7.29(s,1h),7.28(s,1h),7.24(s,1h),6.97-6.94(m,1h),6.18-6.17(m,1h),4.75(s,2h),2.48(s,1h),2.36-2.30(m,1h),2.22-2.15(m,2h),2.14-2.07(m,1h),1.88-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ163.49,157.81,151.51,149.22,136.47,135.48,135.43,118.95,118.45,114.90,109.63,40.81,31.35,26.89,23.86,21.05,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h20
n2o2[m-h-]283.14410,found283.14542。
[0069]
实施例9
[0070]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-羟基苯甲酰肼，得到化合物10-(3-羟基苯甲酰肼基)紫苏醛(9a)，白色片状固体，产率为16％，mp为232.5～233.6℃。
[0071]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),10.09(s,1h),8.02(s,1h),7.81-7.73(d,j＝12hz,2h),6.84-6.82(d,j＝12hz,2h),6.16-6.15(m,1h),4.75(s,2h),2.48(s,1h),2.34-2.30(m,1h),2.20-2.17(m,2h),2.14-2.07(m,1h),1.87-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ163.06,160.95,150.73,149.27,135.90,135.50,129.97,124.55,115.40,109.64,40.84,31.32,26.91,23.91,21.06,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h20
n2o2[m-h-]283.14410,found 283.14523。
[0072]
实施例10
[0073]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-叔丁基苯甲酰肼，得到化合物10-(4-叔丁基苯甲酰肼基)紫苏醛(10a)，白色固体，产率为84％，mp为126.0～127.5℃。
[0074]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),7.92(s,1h),7.84(d,j＝6hz,2h),7.50-7.46(m,1h),7.40(d,j＝12hz,2h),6.11-6.09(m,1h),4.75-4.71(m,2h),2.64(d,j＝18hz,1h),2.31(d,j＝24hz,2h),2.22-2.16(m,1h),2.14-2.08(m,1h),1.90-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ164.28,152.20,149.06,137.46,135.34,133.43,131.78,128.60,127.36,109.09,40.89,31.59,26.80,23.77,20.77,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
21h28
n2o[m+h
+
]325.22744,found 325.22656。
[0075]
实施例11
[0076]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-氯苯甲酰肼，得到化合物10-(4-氯苯甲酰肼基)紫苏醛(11a)，白色固体，产率为76％，mp为232.5～233.6℃。
[0077]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h),8.04(s,1h),7.90-7.89(d,j＝12hz,2h),7.59-7.58(d,j＝12hz,2h),6.21-6.20(m,1h),4.75(s,2h),2.49-2.48(m,1h),2.36-2.30(m,1h),2.23-2.17(m,2h),2.14-2.08(m,1h),1.88-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ162.28,151.87,149.23,136.82,135.37,132.81,129.91,128.95,109.66,40.80,31.37,26.88,23.87,21.06,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h19
cln2o[m+h
+
]303.12587,found 303.12512。
[0078]
实施例12
[0079]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-硝基苯甲酰肼，得到化合物10-(4-硝基苯甲酰肼基)紫苏醛(12a)，黄色絮状固体，产率为23％，mp为189.5～190.6℃。
[0080]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ9.49-9.38(m,1h),8.29-8.27(d,j＝6hz,2h),8.11-8.09(d,j＝12hz,1h),8.01-8.00(d,j＝6hz,1h),7.90(s,0.5h),7.52(s,0.5h),6.20-6.19(m,1h),4.77-4.72(d,j＝30hz,2h),2.67-2.63(m,1h),2.38-2.34(m,2h),2.23-2.18(m,1h),2.18-2.14(m,1h),1.93-1.90(m,1h),1.75(s,3h),1.50-1.46(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.83,153.34,148.81,148.71,138.96,137.85,134.45,131.18,128.48,123.93,122.77,109.25,40.78,31.45,26.69,23.70,20.79,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h19
n3o3[m+h
+
]314.14992,found 314.14917。
[0081]
实施例13
[0082]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-溴苯甲酰肼，得到化合物10-(4-溴苯甲酰肼基)紫苏醛(13a)，白色固体，产率为79％，mp为189.5～190.6℃。
[0083]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h),8.04(s,1h),7.82(d,j＝6hz,2h),7.72(d,j＝6hz,2h),6.21(m,1h),4.75(s,2h),2.49-2.48(m,1h),2.36-2.30(m,1h),2.22-2.17(m,2h),2.14-2.08(m,1h),1.88-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ162.39,151.89,149.22,136.82,135.38,133.16,131.89,130.08,125.75,40.80,31.37,26.88,23.87,21.06,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h19
brn2o[m+h
+
]349.07331,found 349.07242。
[0084]
实施例14
[0085]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的2-甲基苯甲酰肼，得到化合物10-(2-甲基苯甲酰肼基)紫苏醛(14a)，白色固体，白色固体，产率为87％，mp为124.4～125.9℃。
[0086]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.38(s,1h),7.89(s,1h),7.38-7.35(td,j＝12hz,2h),7.28-7.24(m,2h),6.15-6.13(m,1h),4.75-4.74(m,2h),2.53-2.50(m,1h),2.34(s,3h),2.32-2.28(m,1h),2.19-2.16(m,2h),2.12-1.98(m,1h),1.88-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.45-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ167.86,152.52,148.98,137.69,136.19,135.38,134.52,130.50,130.04,127.01,125.45,108.25,40.97,31.31,26.76,23.23,19.58,18.32,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
18h22
n2o[m+h
+
]283.18049,found 283.17981。
[0087]
实施例15
[0088]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的3-甲基苯甲酰肼，得到化合物10-(3-甲基苯甲酰肼基)紫苏醛(15a)，黄色固体，产率为98％，mp为83.7～84.8℃。
[0089]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.13(s,1h),7.97(s,1h),7.82(d,j＝6hz,2h),7.67-7.64(m,2h),7.30-7.22(m,2h),6.07-6.06(m,1h),4.74-4.70(m,2h),2.62-2.57(m,1h),2.31(s,4h),2.27-2.20(m,1h),2.19-2.14(m,1h),2.11-2.03(m,1h),1.86-1.82(m,1h),1.73(s,3h),1.48-1.37(m,1h),
13
c nmr(151mhz,
cdcl3)δ164.59,152.22,149.08,138.36,137.18,135.43,133.35,132.46,128.36,128.22,124.42,109.06,40.91,31.59,26.83,23.72,21.28,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
18h22
n2o[m+h
+
]283.18049,found 283.17984。
[0090]
实施例16
[0091]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的吡嗪-2-甲酰肼，得到化合物10-(吡嗪-2-甲酰肼基)紫苏醛(16a)，白色固体，产率为99％，mp为184.7～185.8℃。
[0092]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.43(s,1h),9.49(s,1h),8.80-8.79(d,j＝6hz,1h),8.54-8.53(dd,j＝6,1hz,1h),7.90(s,1h),6.24-6.22(m,1h),4.79-4.73(m,2h),2.77-2.72(m,1h),2.41-2.34(m,2h),2.28-2.23(m,1h),2.21-2.14(m,1h),1.97-1.92(m,1h),1.77(s,3h),1.56-1.47(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ158.59,153.06,148.99,147.67,144.85,144.01,142.38,138.37,135.27,109.17,40.87,31.68,26.74,23.85,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h19
n2o[m+h
+
]:269.16484,found 269.16425。
[0093]
实施例17
[0094]
同实施例1，区别在于，将26mmol的苯甲酰肼替换成26mmol的4-甲氧基苯甲酰肼，得到化合物10-(4-甲氧基苯甲酰肼基)紫苏醛(17a)，白色固体，产率为96％，mp为119.7～121.5℃。
[0095]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.37(s,1h),8.05(s,1h),7.88-7.86(m,2h),7.05-7.02(d,j＝12hz,2h),6.17-6.15(m,1h),4.75-4.74(m,2h),3.34(s,3h),2.50-2.49(m,1h),2.35-2.29(m,1h),2.22-2.15(m,2h),2.14-2.07(m,1h),1.87-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.48-1.39(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ162.79,162.31,150.99,149.26,136.06,135.49,129.85,126.14,114.09,109.63,55.86,40.84,31.34,26.91,23.91,21.06,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
18h22
n2o2[m+h
+
]299.17540,found 299.17471。
[0096]
实施例18
[0097]
一种紫苏醛衍生物(腙类紫苏醛衍生物)的制备方法：
[0098]
在100ml圆底烧瓶中分别加入3.0g(20mmol)紫苏醛，40ml无水乙醇，搅拌均匀，加入21.84g(26mmol)碳酸氢钠，加入3.96g(26mmol)4-肼基苯甲酸，常温搅拌1h至反应完全(tlc监测)，将乙醇除去后加入20ml水，缓慢滴加naoh(1m)至固体全部溶解，再滴加hcl(1m)调节ph＝7，过滤，滤渣用大量水冲洗，干燥后得到10-(4-羧基苯肼基)紫苏醛(1b)，黄色固体，产率为78％，mp为178.8～179.9℃。
[0099]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),10.44(s,1h),7.78-7.77(m,2h),7.60(s,1h),6.97-6.96(m,2h),6.03-6.01(m,1h),4.74(s,2h),2.58-2.53(m,1h),2.33-2.27(m,1h),2.24-2.16(m,2h),2.12-2.05(m,1h),1.87-1.83(m,1h),1.73(s,3h),1.49-1.40(m,1h),
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ167.79,149.59,149.40,143.27,135.42,132.08,132.05,131.59,120.12,111.26,109.56,41.05,31.23,27.01,24.05,21.07,hrms(esi
+
)m/z:calcd for c
17h20
n2o2[m-h-]283.14410,found 283.14542。
[0100]
实施例19
[0101]
一种紫苏醛衍生物(肟醚类紫苏醛衍生物)的制备方法：
[0102]
(1)在紫苏醛中加入无水乙醇，混合均匀后加入碳酸氢钠和盐酸羟胺反应，得到紫苏葶。
[0103]
(2)取一个100ml洁净干燥三口瓶，加入0.96g(40mmol)nah，氮气保护，然后加入20ml无水四氢呋喃，搅拌均匀后，缓慢加入3.30g(20mmol)紫苏葶和5ml无水四氢呋喃混合液，常温搅拌0.5h后，称取3.42g(20mmol)苄溴并加入三口瓶中，搅拌3h直至反应完全(tlc监测)，反应结束后缓慢滴加20ml水猝灭，乙酸乙酯萃取3次，每次用40ml的乙酸乙酯，合并有机相，无水na2so4干燥，减压浓缩后，滤液经硅胶柱层析(v正己烷：v乙酸乙酯＝100：1)分离，纯化，浓缩干燥得到10-(苄溴基)紫苏葶(1c)，无色透明液体，产率为98％。
[0104]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.39-7.36(m,2h),7.35-7.32(m,2h),7.31-7.27(m,2h),5.98-5.96(m,1h),5.09(s,2h),4.77-4.71(m,2h),2.50-2.45(m,1h),2.31-2.25(m,1h),2.25-2.16(m,1h),2.11-2.04(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.50-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.03,149.22,137.72,134.94,132.76,128.39,127.85,109.06,76.01,40.94,31.39,26.89,23.95,20.79,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]256.16959,found 256.16870。
[0105]
实施例20
[0106]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的3-甲基苄溴，得到化合物10-(3-甲基苄溴基)紫苏葶(2c)，无色透明液体，产率为63％。
[0107]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.25-7.22(m,1h),7.19-7.16(m,2h),7.11-7.10(d,j＝6hz,1h),5.98-5.96(m,1h),5.05(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.51-2.46(m,1h),2.35(s,3h),2.32-2.25(m,1h),2.24-2.17(m,2h),2.10-2.06(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.45(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ151.97,149.23,138.00,137.51,134.88,132.77,129.16,128.64,128.31,125.51,109.05,76.11,40.94,31.39,26.90,23.95,21.43,20.79,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]270.18524,found 270.18454。
[0108]
实施例21
[0109]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的4-甲基苄溴，得到化合物10-(4-甲基苄溴基)紫苏葶(3c)，无色透明液体，产率为99％。
[0110]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),7.27(d,j＝12hz,2h),7.15(d,j＝12hz,2h),5.98-5.95(m,1h),5.04(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.51-2.45(m,1h),2.34(s,3h),2.32-2.25(m,1h),2.23-2.16(m,2h),2.11-2.04(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.50-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ151.93,149.25,137.59,134.82,134.61,132.78,129.07,128.55,109.03,75.92,40.94,31.37,26.89,23.94,21.24,20.78；hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]270.18524,found 270.18457。
[0111]
实施例22
[0112]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的4-氟苄溴，得到化合物10-(4-氟苄溴基)紫苏葶(4c)，无色透明液体，产率为88％。
[0113]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(s,1h),7.35-7.32(m,2h),7.04-7.00(m,2h),5.99-5.97(m,1h),5.04(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.48-2.43(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.22-2.16(m,2h),2.11-2.04(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,
3h),1.51-1.43(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ163.47,161.51,152.13,149.17,135.13,133.55,133.52,132.67,130.25,130.19,115.30,115.13,109.06,75.19,40.90,31.37,26.85,23.91,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]274.16017,found 274.15936。
[0114]
实施例23
[0115]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的4-氯苄溴，得到化合物10-(4-氯苄溴基)紫苏葶(5c)，旋转蒸发后获得白色固体，产率为96％。mp:38.8～39.9℃。
[0116]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),7.33-7.31(m,2h),7.30-7.29(m,2h),6.00-5.98(m,1h),5.04(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.48-2.42(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.23-2.15(m,2h),2.12-2.05(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.43(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.25,149.18,136.33,135.25,133.60.132.63,129.68,128.51,109.05,75.05,40.88,31.36,26.83,23.88,20.75,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]290.13062,found 290.12997.
[0117]
实施例24
[0118]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的2-溴苄溴，得到化合物10-(2-溴苄溴基)紫苏葶(6c)，无色透明液体，产率为72％。
[0119]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.55-7.53(dd,j＝12,6hz,1h),7.43-7.41(dd,j＝6,1hz,1h),7.30-7.27(td,j＝12,6hz,1h),7.15-7.12(td,j＝6hz,1h),6.01-5.99(m,1h),5.18(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.48-2.43(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.23-2.16(m,2h),2.12-2.05(m,1h),1.88-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.50-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.33,149.18,137.34,135.23,132.70,132.58,129.81,129.06,127.27,122.99,109.07,75.13,40.90,31.40,26.85,23.91,20.78,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]334.08010,found 334.07962。
[0120]
实施例25
[0121]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的3-溴苄溴，得到化合物10-(3-溴苄溴基)紫苏葶(7c)，无色透明液体，产率为76％。
[0122]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.52(t,1h),7.43-7.41(dt,j＝12,6hz,1h),7.29-7.27(dt,j＝6hz,1h),722-7.19(t,j＝6hz,1h),6.01-5.99(m,1h),5.04(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.48-2.42(m,1h),2.33-2.27(m,1h),2.23-2.15(m,2h),2.12-2.05(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.43(m,1h),
13
cnmr(151mhz,cdcl3)δ152.34,149.18,140.21,135.35,132.61,131.17,130.81,129.92,126.70,122.44,109.06,74.97,40.88,31.38,26.83,23.88,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]334.08010,found 334.07959。
[0123]
实施例26
[0124]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的4-溴苄溴，得到化合物10-(4-溴苄溴基)紫苏葶(8c)，旋转蒸发后获得白色固体，产率为68％。mp:59.1～60.3℃。
[0125]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),7.48-7.45(m,2h),7.25-7.23(m,2h),6.00-5.98(m,1h),5.02(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.47-2.42(m,
1h),2.32-2.26(m,1h),2.22-2.14(m,2h),2.12-2.04(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.27,149.18,136.86,135.27,132.62,131.46,129.98,121.75,109.05,75.07,40.88,31.36,26.83,23.88,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]334.08010,found 334.07950.
[0126]
实施例27
[0127]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的3-硝基苄溴，得到化合物10-(3-硝基苄溴基)紫苏葶(9c)，无色透明液体，产率为99％。
[0128]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.26-8.23(m,0.5h),8.22-8.19(m,1h),8.16-8.14(m,0.5h),7.77-7.75(m,1h),7.70-7.67(m,0.5h),7.55-7.50(m,1.5h),6.04-6.02(m,1h),5.19-5.17(d,j＝12hz,2h),4.75-4.72(m,2h),2.45-2.39(m,1h),2.34-2.28(m,1h),2.23-2.15(m,2h),2.14-2.06(m,1h),1.89-1.84(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.76,149.10,149.06,145.72,135.87,135.82,133.98,132.48,132.45,129.26,128.35,123.58,122.94,122.68,109.10,109.08,74.38,74.35,40.82,31.38,26.78,26.76,23.83,20.74,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]301.15467,found 301.15387。
[0129]
实施例28
[0130]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的4-硝基苄溴，得到化合物10-(4-硝基苄溴基)紫苏葶(10c)，旋转蒸发后获得黄色固体，产率为75％。mp:62.8～64.3℃。
[0131]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.21-8.19(m,2h),7.76(s,1h),7.52-7.50(m,2h),6.04-6.02(m,1h),5.17(s,2h),4.75-4.71(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.33-2.28(m,1h),2.22-2.14(m,2h),2.13-2.06(m,1h),1.89-1.83(m,1h),1.74(s,3h),1.50-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.75,149.05,147.41,145.72,135.86,132.45,128.34,123.57,109.10,74.35,40.82,31.38,26.76,23.83,20.74,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]301.15467,found 301.15378.
[0132]
实施例29
[0133]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的3-甲氧基苄溴，得到化合物10-(3-甲氧基苄溴基)紫苏葶(11c)，无色透明液体，产率为76％。
[0134]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.27-7.24(m,1h),6.96-6.93(m,2h),6.85-6.82(m,1h),5.99-5.97(m,1h),5.06(s,2h),4.75-4.71(m,2h),3.80(s,3h),2.50-2.45(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.24-2.16(m,2h),2.11-2.04(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.42(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ159.65,152.07,149.21,139.30,134.99,132.73,129.40,120.57,113.66,113.48,109.05,75.87,55.21,40.92,31.37,26.87,23.93,20.77,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]286.18016,found 286.17929。
[0135]
实施例30
[0136]
同实施例19，区别在于，将步骤(2)中的20mmol苄溴替换成20mmol的3,5-二甲氧基苄溴，得到化合物10-(3,5-二甲氧基苄溴基)紫苏葶(12c)，无色透明液体，产率为76％。
[0137]
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),6.53(d,2h),
6.40(t,j＝6hz,1h),6.00-6.98(m,1h),5.03(s,2h),4.75-4.71(m,2h),3.79(s,6h),2.50-2.45(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.24-2.16(m,2h),2.12-2.05(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.74(s,3h),1.51-1.43(m,1h),
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ160.79,152.13,149.22,140.06,135.05,132.69,109.03,106.02,99.93,75.92,55.34,40.90,31.36,26.85,23.92,20.76,hrms(esi
+
)m/z:calcd for[m+h
+
]316.19072,found 316.18982。
[0138]
实施例1～30制备得到的紫苏醛衍生物的结构式见表1。
[0139]
表1目标化合物的结构式
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144][0145]
效果例1
[0146]
测定实施例1～30制备得到的紫苏醛衍生物的的抑菌活性。
[0147]
实验方法：
[0148]
1.培养基的配制
[0149]
lb培养基的配制：取一个洁净250ml广口锥形瓶，分别加入1g蛋白胨、0.5g酵母浸粉和1g氯化钠，再量取100ml去离子水，倒入并搅拌均匀，瓶口用干净的纱布和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将锥形瓶放入灭菌锅121℃，20min。
[0150]
ym培养基的配制：取一个洁净250ml广口锥形瓶，分别加入0.5g蛋白胨、1g葡萄糖、0.3g酵母浸粉和0.3g麦芽糖，再量取100ml去离子水，倒入并搅拌均匀，瓶口用干净的纱布
和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将锥形瓶放入灭菌锅115℃，20min。
[0151]
1053培养基的配制：取一个洁净250ml广口锥形瓶，分别加入1g蛋白胨、0.5g葡萄糖、0.3g酵母浸粉、0.1g可溶性淀粉、1g牛肉膏、0.5g氯化钠、0.3g乙酸钠和0.05gl-半胱氨酸盐酸盐，再量取100ml去离子水，倒入并搅拌均匀，瓶口用干净的纱布和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将锥形瓶放入灭菌锅115℃，20min。
[0152]
2.供试菌的制备
[0153]
培养铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，量取50μl菌种接种于15ml lb肉汤中，置于37℃摇床中，培养12h，测定菌种od600值为0.5～1。
[0154]
培养白色念珠菌，取50μl菌种接种于15ml ym肉汤中，置于30℃摇床中，培养24h，测定菌种od600值为0.5～1。
[0155]
培养痤疮丙酸杆菌，量取50μl菌种接种于35ml 1053肉汤中，置于37℃培养箱中，培养48h，测定菌种od600值为0.5～1。
[0156]
3.待测化合物溶液的配制
[0157]
称取32mg药物，用微量移液枪量取10μl dmso溶解药物，再加入990μl肉汤稀释。
[0158]
4.最小抑菌浓度(mic)的测试
[0159]
采用二倍稀释法测试目标化合物抑菌活性。每孔加入100μl肉汤，用微量移液枪吸取100μl已配制药液加入酶标板孔1中，吹打三次后吸取孔1中100μl药液加入孔2中。重复操作至孔8后，从孔8中吸取100μl弃去，最终药液浓度为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/ml，设置三个平行组。每孔中加入5μl培养好的菌液，将96酶标板置于培养箱中培养至对数期，测定其在600nm处od值，再设计合适的浓度梯度筛选mic。头孢他啶、青霉素、硫酸卡那霉素、氟康唑、多西环素分别作为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色假丝酵母和痤疮丙酸杆菌阳性对照药，肉汤作为阴性对照，实验结果见2。
[0160]
表2目标化合物的最小抑菌浓度mic(mg/ml)
[0161]
[0162][0163]
表中a为紫苏醛，b为4-肼苯甲酸，c为紫苏葶，p.ae为铜绿假单胞菌，s.au为金黄色葡萄球菌，e.co为大肠杆菌，c.al为白色念珠菌，p.ac为痤疮丙酸杆菌；铜绿假单胞菌的阳性对照药为头孢他啶；金黄色葡萄球菌的阳性对照药为青霉素钠；大肠杆菌的阳性对照药为硫酸卡那霉素；白色念珠菌的阳性对照药为氟康唑；痤疮丙酸杆菌的阳性对照药为盐酸多西环素；阳性对照药的浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/ml。
[0164]
从表2中可以看出，化合物1b对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的抑菌效果强于紫苏醛，mic分别为24μg/ml、320μg/ml和120μg/ml，其中1b对铜绿假单胞菌、白色念珠菌和痤疮丙酸杆菌的抑菌作用强于4-肼苯甲酸，且1b对铜绿假单胞菌抑菌作用优于阳性对照药头孢他啶。化合物3c对白色念珠菌和痤疮丙酸杆菌抑菌效果优于紫苏醛，mic分别为800μg/ml、250μg/ml，且化合物5a、7a、8a、1b、1c和6c对白色念珠菌抑菌作用强于阳性对照药氟康唑，化合物1c对痤疮丙酸杆菌抑菌作用接近药物对照药盐酸多西环素。该研究结果为进一步开发抑制白色念珠菌和痤疮丙酸杆菌新药提供有益的参考。
[0165]
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。