一种全反式
β-胡萝卜素的制备方法
技术领域
1.本发明涉及全反式β-胡萝卜素合成领域，具体的涉及一种通过异构反应制备全反式β-胡萝卜素的方法。
背景技术：
2.β-胡萝卜素(β-carotene，分子式c
40h56
，结构如下式所示)是维生素a的前体，俗称维生素a原，是最早引起人们关注的类胡萝卜素。β-胡萝卜素是一种抗氧化剂，具有解毒作用，是维护人体健康不可缺少的营养素。此外，β-胡萝卜素在抗癌、预防心血管疾病、白内障上具有显著功能，还能防止由老化和衰老引起的多种退化性疾病。因此，广泛应用于医药、食品、化妆品、饲料添加剂、染料等行业，具有良好的市场前景。
[0003][0004]
β-胡萝卜素由于具有长链共轭双键结构，因此存在大量顺反异构体，不同异构体在物理及化学性质上存在不同。其中，全反式异构体热稳定性及化学稳定性优于其他顺式异构体。营养价值上，13-顺及9-顺异构体va活性分别为全反式的53％及38％。且全反式生物利用率也要高于顺式异构体。因此，在生产β-胡萝卜素过程中，将β-胡萝卜素尽可能制备成全反式异构体是一种维持其生物效价的有效途径。
[0005]
us2849507报道100g 15-顺-β-胡萝卜素在500ml沸程为80-100℃石油醚中80℃异构10小时，可得95-97g全反式β-胡萝卜素。以乙酸乙酯代替石油醚进行异构，可得90g全反式β-胡萝卜素。该方法收率较低，且该方法主要以15-顺及其衍生物作为底物，是否具有普适性有待考证。
[0006]
us3441623介绍了一种将13-顺β-胡萝卜素转化为全反式β-胡萝卜素的方法，该方法是将13-顺β-胡萝卜素混于烃类溶剂中，在50-100℃下加热1-10h甚至更长时间。该方法收率较低，及全反式含量低，且对于其他顺式异构体及原料纯度普适性较差。
[0007]
us3979757报道将500g固含量44.2％的反应粗品置于2.5l水中，100℃下异构20h，后处理后得到全反式β-胡萝卜素133.9g。该方法异构时间长，且收率较低。同时反应后处理较为繁琐，不利于大规模生产。
[0008]
cn1935789报道将β-胡萝卜素异构体混合物置于高沸点低毒性溶剂中反应10-30h，得到全反式β-胡萝卜素。该方法反应温度高，反应时间长。且并未提及方法适用的起始物中顺式异构体含量。
[0009]
cn113292468公开一种以铂或钌配合物为催化剂催化β-胡萝卜素异构的方法。该方法收率及全反式纯度较高，但对于原料中β-胡萝卜素纯度要求较高，且经过试验，对于高13-顺异构体含量原料适用性较差。同时，可能带来产物中金属残留问题。
[0010]
综上可以看出，目前在异构反应制备全反式β-胡萝卜素方法中，存反应收率或纯度较低，起始反应物中胡萝卜素纯度及顺式异构体含量或种类具有局限性等缺点。
技术实现要素：
[0011]
针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种全反式β-胡萝卜素的制备方法。该方法具有产品全反式含量高，且对于较宽范围原料纯度及顺反异构体比例，尤其是13-顺式异构体比例较高的混合物具有较好的异构效果。
[0012]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0013]
一种全反式β-胡萝卜素的制备方法，步骤包括：
[0014]
β-胡萝卜素顺反异构体混合物在有机溶剂中，于氮气、避光条件进行异构反应，得到全反式β-胡萝卜素；
[0015]
所述有机溶剂，其中羰基化合物及其对应的缩醛、缩酮的总含量低于100ppm，优选0-50ppm；
[0016]
所述异构反应分段进行，优选分二段进行。
[0017]
本发明中，所述β-胡萝卜素顺反异构体混合物为已有原料，可以通过购买得到，也可以参照现有文献公开的方法制备得到，具体制备过程没有特别要求，能够制得适用于本发明方法组成的原料即可。在一些具体实施方案中，本发明所述β-胡萝卜素顺反异构体混合物，以顺式异构体和反式异构体的总质量为100％计，其中顺式异构体占比为0-85％，优选10-75％，具体地，其中13-顺式异构体占比为0-50％，优选5-35％(仍旧是基于顺式异构体和反式异构体的总质量为100％计)；
[0018]
优选地，所述β-胡萝卜素顺反异构体混合物，以其中的顺式异构体和反式异构体的总质量计，纯度为20-100％，优选30-90％。
[0019]
本发明中，所述有机溶剂为c1-c6的醇类中的任意一种或至少两种的组合，优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合；
[0020]
优选地，所述有机溶剂用量为β-胡萝卜素顺反异构体混合物总质量的2-8倍，优选3-5倍，此处β-胡萝卜素顺反异构体混合物仅以其中的顺式异构体和反式异构体的总质量计，不包括杂质。
[0021]
所述有机溶剂其中含有羰基化合物及其对应的缩醛、缩酮，所述羰基化合物为醇类对应羰基化合物，具体包括甲醛(对应甲醇)、乙醛(对应乙醇)或丙酮(对应异丙醇)等物质，所述羰基化合物对应的缩醛、缩酮为羰基化合物与醇类形成的缩醛、半缩醛、缩酮或半缩酮。醇类等有机溶剂在制备及存储过程中，由于氧化等原因，因而会生成上述含羰基类杂质，含量一般在0-200ppm范围内。本发明在实验过程中发现，异构反应时羰基化合物及其衍生物杂质的存在，会对热异构过程中胡萝卜素形成的激发态中间体产生一定淬灭作用，使顺式异构体向全反式异构体异构过程效率降低，进一步研究发现这些杂质是由有机溶剂引入的，只有当溶剂中羰基化合物及其对应的缩醛、缩酮控制在低于100ppm，尤其是0-50ppm范围内时，才能够抑制该杂质带来的不利影响。
[0022]
本发明中，所述异构反应分二段进行，二段反应的温度控制分别为第一段温度60-80℃，优选70-80℃，第二段温度100-120℃，优选110-120℃；本发明采用二段温度控制，尤其是第一段较低反应温度过程，对于异构反应中较难转化13-顺式异构体具有较好的转化效果，由于13-顺式异构体及其激发态能垒较低，因此热异构至全反式所需能量较低，在较低温度下即可进行。若初始温度较高，则会使13-顺异构体吸收能量至能垒更高的激发态，此时会产生向其他顺式异构体转化的副反应，并且由于高温下该转化平衡系数较低，产品
顺式异构体占比50％)，400g乙醇(羰基化合物乙醛及其半缩醛缩醛含量50ppm)。氮气保护、避光条件下于80℃反应20h，随后升温至120℃反应15h。降至室温，抽滤，烘干。得产品89.10g，产品纯度99.5％，hplc测试全反式含量占比98.2％，13-顺式异构体占比1.0％，异构反应收率98.5％。
[0041]
实施例2
[0042]
反应釜加入100gβ-胡萝卜素顺反异构体(纯度80％，顺式异构体占比50％，13-顺式异构体占比25％)，640g异丙醇(羰基化合物丙酮及其缩酮含量95ppm)。氮气保护、避光条件下70℃反应10h，随后升温至110℃反应8h。降至室温，抽滤，烘干。得产品79.11g，产品纯度99.3％，hplc全反式含量占比98.5％，13-顺式异构体占比0.7％，异构反应收率98.2％。
[0043]
实施例3
[0044]
反应釜中加入100gβ-胡萝卜素顺反异构体(纯度85％，顺式异构体占比25％，13-顺式异构体占比10％)，170g异丁醇(羰基化合物异丁醛及其缩醛半缩醛含量30ppm)。氮气保护、避光条件下60℃反应5h，随后升温至100℃反应6h。降至室温，抽滤，烘干。得产品84.66g，产品纯度99.1％，hplc全反式含量占比98.6％，13-顺式式异构体占比0.7％，异构反应收率98.7％。
[0045]
实施例4
[0046]
参照cn113651743a实施例2制备β-胡萝卜素，将过滤所得固体200g(纯度20％，顺式异构体占比50％，13-顺式异构体占比30％)加入反应釜中，加入32g甲醇(羰基化合物甲醛及其缩醛半缩醛含量40ppm)及128g叔丁醇，氮气保护、避光条件下80℃反应12h，随后升温至110℃反应12h。降至室温，抽滤，烘干。得产品40.12g，产品纯度98.3％，hplc全反式含量占比98.0％，13-顺式异构体占比1.4％，异构反应收率98.6％。
[0047]
对比例1
[0048]
参照实施例1，不同之处仅在于：反应不分段，只采用低温80℃反应40h，得产品88.99g，产品纯度98.5％，hplc全反式含量占比93.8％，13-顺式式异构体占比3.5％，异构反应收率97.4％。
[0049]
对比例2
[0050]
参照实施例1，不同之处仅在于：反应不分段，只采用高温120℃反应40h，得产品88.91g，产品纯度98.8％，hplc全反式含量占比88.8％，13-顺式式异构体占比10.0％，异构反应收率97.6％。
[0051]
对比例3
[0052]
参照实施例1，不同之处仅在于：所用乙醇中羰基化合物含量为120ppm，得产品85.55g，产品纯度97.1％，hplc全反式含量占比70.5％，13-顺式式异构体占比12.6％，异构反应收率92.3％。