一种氟磺酸酯化合物及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种氟磺酸酯化合物、该氟磺酸酯化合物的制备方法及其在前列腺表面膜抗原(psma)高表达的疾病诊断及治疗中的应用。

背景技术：

1、前列腺表面膜抗原(psma)是一种跨膜蛋白，它是由19个细胞内部氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成，也被称为ⅰ型叶酸水解酶(folh1)或ⅱ型谷氨酸羧肽酶(gcpⅱ)，其主要功能在于促进谷氨酸的神经传递和叶酸的吸收。该蛋白在多种疾病中均存在着过度表达的情况，如前列腺癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌和肾癌等，但在正常细胞中呈现低表达的状态。除此之外，由于psma是由细胞内和外的基团组成的，外部基团可以连接含有不同功能的配体，内部基团含有内吞反应的功能因子，可以启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，这种独特的作用机制可使靶向psma的放射性示踪剂在细胞内部聚集，从而改善成像。基于以上的特点，psma一直以来都是诊断和治疗肿瘤的重要靶点。2021年，美国食品与药品监督管理局(fda)批准了靶向psma的诊断药物pylarify，用于前列腺癌患者psma阳性病变的正电子发射断层显像(pet)。随着pylarify的批准，某些患有前列腺癌的男性将有更多的机会获得psma靶向pet成像，这可以帮助医生更好地评估患者的病情。但该药品在使用过程中也存在一些诸如标记条件复杂、制备耗时长、放化产率低的缺点。

技术实现思路

1、为解决现有技术的问题，本发明提供了一种氟磺酸酯化合物及其制备方法和在前列腺表面膜抗原(psma)高表达的疾病诊断及治疗中的应用。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、本发明提供的氟磺酸酯化合物，其特征在于，结构如下式ⅰ所示：

4、

5、式ⅰ中：r选自c0～c10的碳链，ar为芳香环，r1～r3选自氢、甲氧基、氰基、硝基、c1～c10的烷基、c1～c10的烷氧基、卤素、羧基、酯基、羟基或氟磺酸酯。

6、本发明提供的氟磺酸酯化合物，还可以具有这样的技术特征，选自结构如下式a～o所示的化合物：

7、

8、本发明提供的氟磺酸酯化合物，还可以具有这样的技术特征，其中，结构式ⅰ中氟磺酸酯的氟原子选自19f或18f。

9、本发明还提供了一种上述氟磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤s1，将结构如下式ⅱ所示的化合物溶于第一类溶剂，加入碱，通so2f2气体1～12h，然后用盐酸调节溶液ph为3，乙酸乙酯进行萃取浓缩后得到结构如下式ⅲ所示的化合物，

10、

11、式ⅱ、ⅲ中：r选自c0～c10的碳链，ar为芳香环，r1～r3选自氢、甲氧基、氰基、硝基、c1～c10的烷基、c1～c10的烷氧基、卤素、羧基、酯基、羟基或氟磺酸酯；步骤s2，将结构式ⅲ所示的化合物和结构如下式ⅳ所示的化合物溶于第二类溶剂，加入缩合剂和碱，反应1～12h后，浓缩并柱层析得到结构如下式ⅴ所示的化合物，

12、

13、式ⅴ中：r选自c0～c10的碳链，ar为芳香环，r1-r3选自氢、甲氧基、氰基、硝基、c1～c10的烷基、c1～c10的烷氧基、卤素、羧基、酯基、羟基或氟磺酸酯；步骤s3，将结构式v所示的化合物溶于第三类溶剂，加入酸，反应1～12h后，浓缩即得氟磺酸酯化合物。

14、本发明提供的氟磺酸酯化合物的制备方法，还可以具有这样的技术特征，其中，步骤s1中第一类溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、水中的任意一种或几种的混合物，碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠或氢氧化钾。

15、本发明提供的氟磺酸酯化合物的制备方法，还可以具有这样的技术特征，其中，步骤s2中第二类溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合物，缩合剂选自n,n-二环己基亚胺、1-[3-二甲氨基]-丙基-3-乙基碳二酰亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯中的任意一种或几种的混合物，碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。

16、本发明提供的氟磺酸酯化合物的制备方法，还可以具有这样的技术特征，其中，步骤s3中第三类溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、三氟乙酸中的任意一种或几种的混合物，酸选自三氟乙酸、氢溴酸或盐酸。

17、本发明还提供了上述氟磺酸酯化合物在制备用于前列腺表面膜抗原高表达的疾病的诊断或治疗药物、药剂或试剂盒中的应用。

18、本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，包括上述氟磺酸酯化合物或上述氟磺酸酯化合物在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。

19、发明的作用与效果

20、由于本发明提供的氟磺酸酯化合物是将化合物ⅱ溶于第一类溶剂，加入碱，通so2f2气体1～12h，用盐酸调节溶液ph为3，乙酸乙酯进行萃取浓缩后得到化合物ⅲ，然后将化合物ⅲ和化合物ⅳ溶于第二类溶剂，加入缩合剂和碱，反应1～12h后，浓缩并柱层析得到化合物ⅴ，最后将化合物v溶于第三类溶剂，加入酸，反应1～12h后，浓缩制得。用医用回旋加速器轰击h218o得到18f-，将制得的氟磺酸酯化合物用18f-进行放射性标记，标记后的氟磺酸酯化合物用来制备用于前列腺表面膜抗原高表达的疾病的诊断或治疗药物、药剂或试剂盒。

21、因此，相较于现有技术，本发明提供的氟磺酸酯化合物的制备方法简单、高效，制备耗时短。且对该氟磺酸酯化合物进行放射性标记的标记条件简单，放化产率高。

技术特征：

1.一种氟磺酸酯化合物，其特征在于，结构如下式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的氟磺酸酯化合物，其特征在于，选自结构如下式a～o所示的化合物：

3.根据权利要求1所述的氟磺酸酯化合物，其特征在于：

4.一种如权利要求1所述的氟磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的氟磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：

6.根据权利要求4所述的氟磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：

7.根据权利要求4所述的氟磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：

8.如权利要求1～3中任一项所述的氟磺酸酯化合物在制备用于前列腺表面膜抗原高表达的疾病的诊断或治疗药物、药剂或试剂盒中的应用。

9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1～3中任一项所述的氟磺酸酯化合物或所述氟磺酸酯化合物在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。

技术总结
本发明提供了一种氟磺酸酯化合物及其制备方法。相较于现有技术，本发明提供的氟磺酸酯化合物的制备方法简单、高效，制备耗时短，且对该氟磺酸酯化合物进行放射性标记的标记条件简单，放化产率高。本发明提供的氟磺酸酯化合物对前列腺表面膜抗原(PSMA)有较高亲和力，因此在前列腺表面膜抗原(PSMA)高表达的疾病诊断及治疗方面有广阔的应用前景。

技术研发人员：张伟,王广法,江凡,苏新辉,丁宁,赵葵
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15