1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法。
背景技术：
2.2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物属于喹啉类化合物，在天然产物和药物中，喹啉及其衍生物普遍存在，具有广泛的生物活性。喹啉及其衍生物是非常重要的含氮杂环化合物, 可广泛应用于药物、杀菌剂、除草剂、缓蚀剂和功能材料等领域。据报道，喹啉及其衍生物具有抗癌、抗菌、抗炎、抗hiv等广泛的生物活性，此外喹啉类杂环常作为医药或农药母体结构引入到药物分子中。因此，合成2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物具有非常重要的药学价值及经济价值。
3.minisci反应是合成喹啉衍生物的有效途径。minisci反应可以在高温条件下进行，但是常伴随有大量副产物生成，还会带来有害物质的残留。为了更绿色、高效的合成出喹啉类衍生物，各种催化剂及新技术被使用。sutherland等人开发了一种使用三乙基氯甲酸酯与tbhp结合作为乙酰自由基源，通过铁催化剂实现的合成的2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法。但是实验温度较高，产率较低（eur. j. org. chem. 2019, 8, 1815-1819）。wenlong li 等人开发了一种合成喹啉类化合物的方法，这种方法可以获得2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物，但是反应路线较为繁杂，需要的反应物比较多（j. med. chem. 2018, 62, 993-1013）。因此开发一种合成方法简单，选择性好的工艺成为了亟待解决的问题。
技术实现要素：
4.针对现有技术存在的问题，本发明公开了一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。
5.为达到上述目的，采用技术方案如下：本发明提供了一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法，包括以下步骤：（1）将2-甲基喹啉类化合物和醛混合，selectfluor作为氧化剂，在硝酸银催化下于溶剂中进行反应；（2）通过柱层析后得到2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物；其中，所述2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物结构式为：；式中，所述r1为卤素、硝基、三氟甲基、甲基或氢，r2为烷基、苯基。
6.进一步的，所述2-甲基喹啉类化合物与醛的摩尔比为1：1.0-5.0；优选的摩尔比为
1：3.0。
7.进一步的，所述2-甲基喹啉类化合物的通式为：；所述r为卤素、硝基、三氟甲基、甲基或氢。
8.所述醛为正丁醛 、异丁醛或苯甲醛。
9.进一步的，所述2-甲基喹啉类化合物和硝酸银摩尔比为1：0.2-1.0；优选的摩尔比为1：0.25。
10.进一步的，所述2-甲基喹啉类化合物和selectfluor摩尔比为1：3-6；优选的摩尔比为1：4。
11.进一步的，所述溶剂为水；所述溶剂和硝酸银料液比为1ml：0.025 mmol。
12.进一步的，所述反应的温度为30-50 ℃；优选的反应温度为30 ℃；反应时间为20-24h。
13.进一步的，所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷按照体积比为1：15。
14.本发明中反应方程式如下：。
15.本发明的有益效果为：（1）本发明提供的方法在selectfluor作为氧化剂，硝酸银催化下，在水溶液中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。
16.（2）本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。
具体实施方式
17.以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
18.实施例12-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮194.1 mg，产率为91%。
[0019]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.17 (dd, j = 8.5, 0.8 hz, 1h), 8.04 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.70 (ddd, j = 8.4, 6.9, 1.3 hz, 1h), 7.52 (ddd, j = 8.2, 7.0, 1.2 hz, 1h), 7.38 (s, 1h), 2.96 (t, j = 7.2 hz, 2h), 2.77 (s, 3h), 1.79 (h, j = 7.4 hz, 2h), 1.01 (t, j = 7.4 hz, 3h).
13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 204.37 , 158.31 , 148.58 , 144.27 , 129.81 , 129.05 , 127.04 , 124.97 , 122.03 , 119.65 , 44.42 , 25.29 , 17.48 , 13.68 .
实施例22-甲基喹啉（1 mmol）、异丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.5mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-甲基-1-（2-甲基喹啉-4-基）丙烷-1-酮181.3 mg，产率为85%。
[0020]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.04 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.95 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.73
–
7.67 (m, 1h), 7.51 (dd, j = 11.3, 3.9 hz, 1h), 7.32 (s, 1h), 3.37 (dt, j = 13.8, 6.9 hz, 1h), 2.77 (s, 3h), 1.21 (d, j = 6.9 hz, 6h).
13
c nmr(151 mhz, cdcl3) δ 208.20 , 158.25 , 148.41 , 145.06 , 129.87 , 129.03 , 126.92 , 124.92 , 122.55 , 118.83 , 40.14 , 25.32 , 18.04 .实施例32-甲基喹啉（1 mmol）、苯甲醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物4-异丙基-2-甲基喹啉162.9 mg，产率为88%。
[0021]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.10 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.86
–
7.81 (m, 2h), 7.76 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.73
–
7.67 (m, 1h), 7.62 (t, j = 7.4 hz, 1h), 7.45 (dd, j = 15.8, 8.2 hz, 3h), 7.28 (s, 1h), 2.78 (s, 3h).
13
c nmr (150 mhz, cdcl3) δ 158.71 , 154.16 , 147.98 , 129.38 , 128.69 , 125.22 , 125.04 , 122.79 , 117.63 , 28.09 , 25.41 , 22.80 .实施例46-氟-2-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-（6-氟-2-甲基喹啉-4-基）丁酮217.4 mg，产率为94%。
[0022]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.03
–
8.00 (m, 1h), 7.99 (dd, j = 7.0, 3.8 hz, 1h), 7.48 (s, 1h), 7.47
–
7.42 (m, 1h), 2.97 (t, j = 7.2 hz, 2h), 2.75 (s, 3h), 1.78 (h, j = 7.4 hz, 2h), 1.00 (t, j = 7.4 hz, 3h).
13
c nmr(101 mhz, cdcl3) δ 203.42 , 161.05 (d, j = 247.7 hz), 157.58 (d, j = 2.8 hz), 145.92 , 142.43 (d, j = 5.8 hz), 131.33 (d, j = 9.3 hz), 122.79 (d, j = 10.7 hz), 121.04 , 119.87 (d, j = 25.8 hz), 109.09 (d, j = 24.3 hz), 43.77 , 25.11 , 17.50 , 13.66 .实施例56-氯-2-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无
δ 203.26 , 160.98 , 149.53 , 143.98 , 130.16 , 128.91 (q, j = 32.5 hz), 126.65 , 125.60 (d, j = 2.9 hz), 123.95 (d, j = 272.5 hz), 123.42 (q, j = 4.5 hz), 121.27 , 44.01 , 25.45 , 17.40 , 13.65 .对比例12-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）未得到目的产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮，产率为0%。
[0027]
对比例22-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.1 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮132.2 mg，产率为62%。
[0028]
对比例32-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（1.5 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10ml）中并在30 ℃反应24h，加20ml水和20ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮177.0 mg，产率为83%。
[0029]
对比例42-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(0.5 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮25.6 mg，产率为12%。
[0030]
对比例52-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(8 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮170.6 mg，产率为80%。
[0031]
对比例62-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在20 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮142.9 mg，产率为67%。
[0032]
对比例72-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硝酸银（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在60 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮119.4 mg，产率为56%。
[0033]
对比例82-甲基喹啉（1 mmol）、正丁醛（3.0 mmol）、硫酸铜（0.25 mmol）、selectfluor(4 mmol)和磁子加入到水溶液（10 ml）中并在30 ℃反应24 h，加20 ml水和20 ml乙酸乙酯，加碳酸氢钠快速搅拌至无气泡产生，乙酸乙酯萃取（3*20 ml），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物1-(2-甲基-4-喹啉基)-1-丁酮172.7 mg，产率为65%。