一种紫杉烷类化合物的杂质化合物及其制备方法、应用与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种紫杉烷类化合物的杂质化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、我国恶性肿瘤患者的5年相对生存率约41％，尽管与10 年前相比总体提高了约10％，但是与发达国家相比仍有很大差距。总体来讲，我国恶性肿瘤防控形势严峻，国家、居民经济负担很大。

2、目前，药物治疗已成为临床肿瘤治疗的重要手段之一，临床使用的抗肿瘤药物约有80多种，大致分为以下6类：细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物、辅助药物以及其他类药物。

3、紫杉烷类药物是一类从红豆杉的树皮或树叶中提取或半合成的高效光谱细胞毒类抗肿瘤药物，为一款微管蛋白抑制剂。研究表明，该类药物通过作用于微管/微管蛋白系统，促进微管双聚体的装配和抑制多聚化过程使得微管更趋稳定，阻滞细胞于g2和m期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。

4、目前临床使用的紫杉烷类药物共有三种，分别是紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)和卡巴他赛，具体结构如下所示：

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6、紫杉烷类抗肿瘤药物在使用过程中会出现多药耐药性，造成抗肿瘤效果下降。因此，开发新型的紫杉烷类药物具有很大的临床价值。在多西他赛的结构基础上，申请人进行了结构优化，经初步药效筛选得到一种新型紫杉烷类化合物，代号为jjh201601，该化合物已在申请号为cn201810185012.4的专利中公开并获得授权，其具体结构如下所示：

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8、根据初步药效研究结果显示，裸鼠模型药效显著提高，且毒副作用明显下降，能够消除肿瘤(抑瘤率达到99％以上)，停药后观察期内未发现肿瘤复发，该结果在肺癌a549、肝癌hepg2和胰腺癌panc-1 模型上得以验证，目前该化合物已进入行政审批阶段，预计将广泛应用于相关疾病的临床治疗中。

9、而杂质的研究在药品的研发、仿制、申报过程中是必需且重要的环节，人用药品注册技术要求国际协会(ich)将杂质定义为：药物中存在的、化学结构与药物不一样的任何成分。杂质含量是药品质量的关键质量属性，药物所含的杂质多数具有潜在生物活性，以及可能的成分之间的相互作用，影响药物的安全性及效能，甚至产生毒副作用。为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ich)要求，原料药或其制剂组合物中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。在药物研发过程中，需弄清杂质的结构、来源以及去向，需对工艺杂质、降解杂质等做到全面了解和控制，为药品质量的控制提供有效的理论依据。申请人在jjh201601原料药的开发过程中，通过强制降解试验、稳定性试验发现，jjh201601分子会发生降解或构型转化，部分杂质随着存储时间增加有增加趋势，而杂质具有生物活性、毒性均不可预料的特性以及会对原料药品质产生极大影响。

10、杂质与药品安全性的关系是很复杂的，手性化合物的光学异构体对药物安全性的影响尤为复杂，有的对映体药理作用相同但有程度差异，有的作用具有互补性，但不少光学异构体药物的不同光学异构体的存在可影响药效，甚至可能引起严重的不良反应。例如治疗感染的氧氟沙星的外消旋体的作用仅为左旋体的一半，再例如扎考必利的r-对映体和s-对映体作用相反，以及沙利度胺的s-异构体具有很强的胚胎毒性和致畸作用、而其r-异构体安全有效。

技术实现思路

1、针对如上所述的紫杉烷类化合物(jjh201601)进行大量的研究后，申请人终于发现了紫杉烷类化合物产生毒性的关键并完成了本发明。

2、本发明为实现上述目的采用的技术方案是：一种紫杉烷类化合物的杂质化合物，其结构式如式(i)所示：

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4、进一步地，该化合物分子式为c52h60n2o16。

5、进一步地，所述紫杉烷类化合物具有如式(ii)所示结构：

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7、本发明还公开了如上所述的紫杉烷类化合物的杂质化合物的制备方法，具体步骤为用有极性有机溶剂溶解紫杉烷类化合物后加入水，加热或不加热条件下搅拌或不搅拌后经后处理制得所述的紫杉烷类化合物的杂质化合物。

8、进一步地，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或 n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。

9、进一步地，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种或几种的混合物。

10、再进一步地，所述极性有机溶剂为甲醇。

11、进一步地，所述极性有机溶剂与水的体积比为0.1～2:1。

12、进一步地，所述极性有机溶剂与水的体积比为0.5～1:1。

13、再进一步地，所述极性有机溶剂与水的体积比为1:1。

14、进一步地，反应温度为20～100℃，反应时间为5-120小时。

15、进一步地，所述反应温度为50～70℃，所述反应时间为24-48小时。

16、进一步地，所述后处理为经过柱层析分离或经过制备色谱分离。

17、进一步地，所述后处理为经过柱层析分离。

18、再进一步地，所述柱层析分离使用100-400目硅胶。

19、进一步地，所述后处理为经过柱层析分离时，洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物、二氯甲烷和甲醇的混合物或乙酸乙酯与石油醚的混合物。

20、优选地，所述洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。

21、再优选地，所述乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:1～6。

22、再优选地，所述乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:3。

23、本发明还提供了如上所述的紫杉烷类化合物的杂质化合物在控制紫杉烷类化合物或含有紫杉烷类化合物的药物组合物质量中的用途。

24、进一步地，如式(i)所示的紫杉烷类化合物的杂质化合物在紫杉烷类化合物中的含量低于0.5％或含有紫杉烷类化合物的药物组合物中的含量低于0.6％。

25、进一步地，如式(i)所示的紫杉烷类化合物的杂质化合物在紫杉烷类化合物中的含量低于0.3％

26、进一步地，所述控制紫杉烷类化合物或含有紫杉烷类化合物的药物组合物质量具体为控制其药理活性、毒性或代谢速率。

27、申请人在jjh201601的上市进程中发现其在酸、碱、高温等条件下发生逆羟醛缩合生成如式i所示的杂质化合物，具体为jjh201601所含7-oh发生异构化：

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29、多西他赛为制备jjh201601的起始物料之一，其中，杂质c为多西他赛药典规定已知杂质，其含量限度为0.3％。杂质c也可经jjh201601相同的制备工艺(cn111196790a)得到式i所示杂质。合成路线如下所示：

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31、而控制如式(i)所示的化合物在jjh201601原料药或其药物组合物中的含量对于改善jjh201601 的药理活性、毒性等均具有十分重大的意义。

32、有益效果

33、由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

34、本发明提供的化合物可用于紫杉烷类化合物的杂质的检测，能够为紫杉烷类化合物的质量控制提供对照品；控制本发明提供的化合物含量能够明显改善降低紫杉烷类化合物作为药物应用时的毒性或副作用，并对提高紫杉烷类化合物作为药物应用时的药理活性有明显益处。