谷氨酰胺转运抑制剂、药物组合物和应用

本发明涉及一种谷氨酰胺转运抑制剂、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为治疗与na+依赖性谷氨酰胺载体2相关疾病药物的谷氨酰胺转运抑制剂、药物组合物和应用。

背景技术：

1、肿瘤细胞往往程序性依赖谷氨酰胺进行代谢。谷氨酰胺通过谷氨酰胺转运体进入细胞中，经谷氨酰胺酶水解生成谷氨酸，谷氨酸进一步转化为α酮戊二酸进入三羧酸循环为癌细胞提供能量以及大分子生物合成材料。

2、na+依赖性谷氨酰胺载体2(alanine-serine-cysteine transporter 2，asct2)属于slc1a膜蛋白家族，是细胞膜上特异性转运谷氨酰胺的载体之一。asct2往往在肿瘤中高表达，并且与肿瘤的谷氨酰胺能量代谢途径密切相关。

3、目前尚无针对asct2的抑制剂药物上市，pna是第一个asct2抑制剂，其抑制活性较低(ic50＝～1mm)；后续的v9302在动物异种肿瘤模型中展现出良好的抗肿瘤活性，然而其较差的选择性限制了其临床的进展。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有化合物疗效有效、靶点选择性不佳等不足，本发明旨在提供一种具有优异的抑制肿瘤细胞增殖作用的谷氨酰胺转运抑制剂、药物组合物和应用。

2、技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的谷氨酰胺转运抑制剂具有式i的结构，所述化合物还包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

3、

4、其中：

5、x、q为

6、ra为氢或甲基，或者多个ra与所连接的碳原子成环；

7、r1为氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基；

8、r2为1-4个氢被r2a取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；

9、r2a为氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基；

10、r3为卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、1-4个氢被r3b取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基，或者r3a-l1-；

11、r3a-l1-为r3a-[c(rbrc)]0-5-、r3a-[c(rbrc)]0-2-o-[c(rbrc)]0-2-、r3a-c≡c-[c(rbrc)]1-2-o-、r3a-c＝c-[c(rbrc)]1-2-o-、r3a-[c(rbrc)]0-2-c(o)-[c(rbrc)]0-2-、r3a-[c(rbrc)]0-2-c(o)nh-[c(rbrc)]0-2-、r3a-[c(rbrc)]0-2-nhc(o)-[c(rbrc)]0-2-、r3a-[c(rbrc)]0-2-s(o)2-[c(rbrc)]0-2-、r3a-[c(rbrc)]0-2-nhs(o)2-[c(rbrc)]0-2-或r3a-[c(rbrc)]0-2-s(o)2nh-[c(rbrc)]0-2-；

12、r3a为1-4个氢被r3c取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；

13、r3b、r3c为氢、卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基；

14、rb、rc为氢、卤素、c1-c3烷基或c3-c6环烷基，或者rb、rc与所连接的碳原子形成环丙基；

15、m为0、1、2、3或4；

16、n为0、1、2、3或4；

17、z为0、1或2；

18、所述5-10元杂芳基中的杂原子为n、o或s，杂原子的个数为1、2、3或4个。

19、优选，上述结构中：

20、x、q为

21、ra为氢或甲基，或者两个ra与所连接的碳原子形成

22、r1为氢、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或甲氧基；

23、r2为1-4个氢被r2a取代的苯基、萘基或吡啶基；

24、r2a为氢、氟、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

25、r3为氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、r3a-ch2o-、r3a-c≡c-ch2o-、r3a-c(o)nh-或r3a-s(o)2nh-，或者1-4个氢被氢、氟、氯、溴、c1-c4氟代烷基、甲氧基取代的萘基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；

26、r3a为1-4个氢被r3c取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；

27、r3c为氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

28、z为0、1或2。

29、优选，上述结构中：

30、x为-c(o)-；

31、q为ra为氢或甲基；

32、r1为溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基或甲氧基；

33、r2为1-4个氢被r2a取代的苯基或萘基；

34、r2a为氢、氟、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

35、r3为溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、r3a-ch2o-或r3a-c≡c-och2-，或者1-4个氢被氢、氟、溴、c1-c4氟代烷基、甲氧基取代的苯基或萘基；

36、r3a为1-4个氢被r3c取代的苯基或萘基；

37、r3c为氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

38、z为0、1或2。

39、优选，上述结构中：

40、x、q为

41、ra为氢或甲基；

42、r1为溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基、甲氧基；

43、r2为1-4个氢被r2a取代的苯基或萘基；

44、r2a为氢、氟、甲基、异丙基、叔丁基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

45、r3为溴、碘、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或r3a-c≡c-ch2o-，或者1-4个氢被氢、氟、溴、c1-c4氟代烷基、甲氧基取代的萘基；

46、r3a为1-4个氢被r3c取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；

47、r3c为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、c1-c4氟代烷基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

48、z为0或1。

49、优选，上述抑制剂具有以下任一通式结构：

50、

51、其中，k、y为0、1、2、3或4；r1、r2a、r3、r3a、m、n的定义如前所述。

52、更优选地，上述抑制剂选自以下任一化合物：

53、

54、

55、

56、

57、

58、上述抑制剂的药学上可接受的盐为上述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。

59、上述抑制剂以及药学上可接受的载体形成药物组合物，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。

60、上述抑制剂及其药物组合物可制备为治疗与na+依赖性谷氨酰胺载体2相关疾病的药物，具体用于治疗癌症或病毒性感染。

61、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

62、(1)该类谷氨酰胺转运抑制剂及其药物组合物具有asct2抑制活性，可有效肿瘤细胞谷氨酰胺摄取，实现对肿瘤细胞的抑制作用，抑制ic50值最优小于10μm；

63、(2)该类抑制剂及其药物组合物应用广泛，可制备为治疗与asct2相关的疾病药物；所述药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，达到为摩尔浓度水平；

64、(3)化合物制备方法简便、易操作。