本发明属于医药合成领域，具体涉及到一种阿帕他胺杂质的制备方法。
背景技术：
1、阿帕他胺是由美国加利福尼亚大学研制的新一代口服非甾体类雄激素受体拮抗剂。2018年和2019年，阿帕他胺分别获美国fda和中国cfda批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。
2、目前，关于阿帕他胺的合成路线有一些报道，如文献wo2007126765a2、wo2016100645、cn104211683a、cn107501237a等。这些合成路线，均需要以环丁酮作为起始物料。工业上，环丁酮的制备方法通常有两种：一种是以环丁醇为原料，用三氧化铬，草酸，在水中氧化其环丁醇；另一种是以环丙甲醇为原料，将环丙甲醇溶于水中，加入浓盐酸，回流，使环丙甲醇重排成环丁醇，再用次氯酸钠氧化，得到环丁酮。但这两种方法得到的环丁酮都或多或少含有杂质化合物环丙甲醛，且环丙甲醛的沸点与环丁酮的沸点十分相近，难于分离。工业购买的环丁酮原料中，含有的环丙甲醛会参与阿帕他胺后续一系列反应，生成若干未知杂质，影响阿帕他胺原料的纯度。
技术实现思路
1、发明目的：本发明的目的是提供一种阿帕他胺杂质化合物v的制备方法。
2、技术方案：一种阿帕他胺杂质化合物v，结构式如下：
3、。
4、经发明人大量研究发现，杂质v作为阿帕他胺合成过程中产生的未知杂质之一，正是由环丁酮原料中含有的环丙甲醛带来的传导性工艺杂质，它在阿帕他胺合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物v及其合成方法的报道，人们难以获得大量的、高纯度的化合物v，缺少相应的对照品，在合成阿帕他胺的过程中难以对该杂质进行定性定量检测。
5、本发明提供的上述阿帕他胺杂质化合物v的制备方法，反应路线如下：
6、。
7、具体包括以下步骤：
8、第一步，化合物i和化合物ii溶于溶剂中，加入催化剂，保持反应温度在25-30℃，滴加三甲基氰硅烷，反应得到化合物iii。
9、第二步，将得到的化合物iii溶于溶剂中，加入催化剂，升温至40~50℃，再加入化合物iv，待化合物iii反应完全，再加入酸，继续反应得到化合物v。
10、作为优选，第一步所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述的催化剂优选为路易斯酸，进一步优选为氯化锌、氯化铁或三氯化铝。化合物i与化合物ii的摩尔比为1:1.3-1.5，催化剂与化合物i的摩尔比为0.1-0.15:1，化合物i与三甲基氰硅烷的摩尔比为1:1.3-1.5。
11、第二步所述的溶剂为n-甲基吡喏烷酮、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述的催化剂为三甲基氯硅烷，所述的酸为盐酸、硫酸或醋酸。化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:1.3-1.5，化合物iii与酸的摩尔比为1:1-2，催化剂与化合物iii的摩尔比为1-1.5:1。
12、有益效果：本发明提供了一种阿帕他胺杂质v的制备方法，该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物收率高，纯度高（hplc纯度高于99%）。
1.一种阿帕他胺杂质化合物v的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，化合物i和化合物ii溶于溶剂中，加入催化剂，保持反应温度在25-30℃，滴加三甲基氰硅烷，反应得到化合物iii；第二步，将得到的化合物iii溶于溶剂中，加入催化剂，升温至40~50℃，再加入化合物iv，待化合物iii反应完全，再加入酸，继续反应得到化合物v；用反应式表如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述的催化剂为路易斯酸。
3.根据权利要求1和2任一所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的催化剂为氯化锌、氯化铁或三氯化铝。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，第一步中化合物i与化合物ii的摩尔比为1:1.3-1.5，催化剂与化合物i的摩尔比为0.1-0.15:1，化合物i与三甲基氰硅烷的摩尔比为1:1.3-1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步所述的溶剂为n-甲基吡喏烷酮、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述的催化剂为三甲基氯硅烷；所述的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步中化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:1.3-1.5，化合物iii与酸的摩尔比为1:1-2，催化剂与化合物iii的摩尔比为1-1.5:1。