一种抗BCMA的单克隆抗体及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，涉及一种抗bcma的单克隆抗体，具体而言，涉及一种抗bcma的单克隆抗体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、b细胞成熟抗原(b cell maturation antigen，bcma)又称为cd269、tnfrsf17，属于tnf受体超家族，是一种由185个氨基酸残基组成的ⅲ型跨膜蛋白，能够结合b淋巴细胞刺激因子(baff)和增殖诱导配体(april)。bcma最早发现于成熟的b淋巴细胞表面，在其他组织细胞中几乎不表达，在恶性增殖的b淋巴细胞(例如骨髓瘤细胞、白血病细胞)中高度表达。此外，bcma通过介导下游信号通路，在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，这些特性使得bcma成为免疫治疗的一个靶点，特别是对于多发性骨髓瘤的治疗。由于bcma仅限于表达在浆细胞中，在天然的和记忆性b细胞中不表达的特性，bcma已作为一个新的药物靶点用于诊断和治疗多发性骨髓瘤。目前，针对bcma的新型肿瘤免疫治疗方法主要包括car-t(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy)疗法、双特异性抗体(bispecific antibody，bsab)和抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)。最近研究也表明了靶向bcma的car-t能够在体内有效清除骨髓瘤细胞。

2、bcma在成熟b细胞分化到浆细胞阶段表达，由于其具有mrna限制性的特点，bcma并不会表达于人体主要的器官中，这与目前所应用的大多数单抗类作用于所有b系细胞的特点相比，特异性更强，副作用更小。在对bcma的生物学功能的体内外研究中发现，bcma的过表达可激活下游akt、mapk、nfκb信号通路，诱导关键抗凋亡蛋白mcl1、bcl2、bcl-xl、促微血管新生蛋白cd31和血管内皮生长因子vegf的表达。是抗体衍生免疫治疗的理想靶点。然而目前关于bcma抗体的研究还存在很多不足，本领域需要开发新的抗bcma的单克隆抗体以及相关的应用。

技术实现思路

1、为了弥补现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种抗bcma的单克隆抗体及其制备方法和应用。

2、本发明的上述目的采用如下技术方案得以实现：

3、本发明的第一方面提供了一种结合bcma的抗体或其抗原结合片段。

4、进一步，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区的互补决定区hcdr1、hcdr2、hcdr3和轻链可变区的互补性决定区lcdr1、lcdr2、lcdr3；

5、优选地，所述重链可变区的互补决定区hcdr1、hcdr2、hcdr3分别具有如seq idno:1、seq id no:2、seq id no:3所示的氨基酸序列，或具有在如seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3所示的氨基酸序列的基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；

6、优选地，所述轻链可变区的互补性决定区lcdr1、lcdr2、lcdr3分别具有如seq idno:4、seq id no:5、seq id no:6所示的氨基酸序列，或具有在如seq id no:4、seq id no:5、seq id no:6所示的氨基酸序列的基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；

7、更优选地，所述重链可变区具有如seq id no:7所示的氨基酸序列，或具有在如seq id no:7所示的氨基酸序列的基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；

8、更优选地，所述轻链可变区具有如seq id no:8所示的氨基酸序列，或具有在如seq id no:8所示的氨基酸序列的基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列；

9、最优选地，所述抗体或其抗原结合片段具有如seq id no:11所示的氨基酸序列，或具有在如seq id no:11所示的氨基酸序列的基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸形成的氨基酸序列。

10、在某些实施方案中，本发明所述的抗体或其抗原结合片段不仅包括本发明上述的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合片段，而且还包括特异性结合bcma的抗体或其抗原结合片段的功能变体。如果变体能与亲代抗体或其抗原结合片段竞争特异性结合bcma，则认为该变体分子是本发明所述的抗体或其抗原结合片段的功能变体。换句话说，所述功能变体仍能结合bcma或其片段。功能变体包括但不限于一级结构序列基本相似、但是含有例如在亲代抗体或其抗原结合片段中未发现的体外或体内化学和/或生物化学修饰的衍生物。这种修饰包括乙酞化、酞化、核苷酸或者核苷酸衍生物的共价附着、脂质或者脂质衍生物的共价附着、交联、二硫键形成、糖基化、羟基化、甲基化、氧化、聚乙二醇化、蛋白酶解加工、磷酸化等。换句话说，亲代抗体或其抗原结合片段的氨基酸和/或核苷酸序列中的修饰不显著影响或改变由所述核苷酸序列编码的或者含有所述氨基酸序列的所述抗体或其抗原结合片段的结合特性，即所述抗体或其抗原结合片段仍能识别并结合其靶位。

11、所述功能变体可以具有保守序列修饰，包括核苷酸和氨基酸取代、添加和缺失。这些修饰可以通过本领域已知的标准技术导入，例如定向诱变和随机pcr介导的诱变，并且可包含天然以及非天然核苷酸和氨基酸。

12、在某些实施方案中，本发明所述的抗体或其抗原结合片段还包括与seq id no:11具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性或同源性的氨基酸序列。本领域技术人员已知的计算机算法如gap或者bestfit可用于最佳地排列氨基酸序列以进行对比以及明确相似或相同的氨基酸残基。

13、进一步，所述同一性或同源性是指在比对的序列的任何特定位置上，序列之间的氨基酸残基是相同的。如本文所使用的，“同一性或同源性”指示在比对的序列的任何特定位置上，序列之间的氨基酸残基为相似类型。例如，亮氨酸可被置换成异亮氨酸或缬氨酸。可通常彼此置换的其它氨基酸包括(但不限于)：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸(具有芳族侧链的氨基酸)，赖氨酸、精氨酸和组氨酸(具有碱性侧链的氨基酸)，天冬氨酸和谷氨酸(具有酸性侧链的氨基酸)，天冬酰胺和谷氨酰胺(具有酰胺侧链的氨基酸)，以及半胱氨酸和甲硫氨酸(具有含硫侧链的氨基酸)。

14、通常，一个蛋白质中一个或多个氨基酸的修饰不会影响蛋白质的功能。本领域技术人员会认可改变单个氨基酸或小百分比的氨基酸或对氨基酸序列的个别添加、缺失、插入、替换是保守修饰，其中蛋白质的改变产生具有相似功能的蛋白质。提供功能相似的氨基酸的保守替换表是本领域公知的。可利用取代、缺失、插入或其任意组合来实现最终的衍生物或变体。通常，这些变化在几个氨基酸上进行以使分子的改变最小化，特别是抗原结合蛋白的免疫原性和特异性。然而，在某些情况下可以容忍更大的变化。氨基酸取代通常是单个碱基的；插入通常将为大约一个至大约二十个氨基酸残基的数量级，虽然可能容忍显著更大的插入。缺失的范围为大约一个至大约二十个氨基酸残基，虽然在一些情况下，缺失可以大得多。

15、抗体的抗原结合特性可由位于重链可变区和轻链可变区的3个特定的区域来描述，称为互补决定区(cdr)，所述cdr区将可变区间隔成4个框架区域(fr)，4个fr的氨基酸序列相对比较保守，不直接参与结合反应。这些cdr形成环状结构，通过其间的fr形成的β折叠在空间结构上相互靠近，重链上的cdr和相应轻链上的cdr构成了抗体的抗原结合位点。本发明提供的特异性靶向bcma的抗体的cdr区是全新的，不同于现有的靶向bcma的抗体。

16、本发明的第二方面提供了编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的核酸分子。

17、进一步，所述核酸分子包括编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区的核酸分子、编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的核酸分子、编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的核酸分子；

18、优选地，编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区的核酸分子的核苷酸序列如seq id no:9所示；

19、优选地，编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的核酸分子的核苷酸序列如seq id no:10所示；

20、优选地，编码本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的核酸分子的核苷酸序列如seq id no:15所示。

21、本发明的第三方面提供了一种含有本发明第二方面所述核酸分子的表达载体。

22、进一步，所述表达载体中的核酸分子与启动子可操作性地连接；

23、优选地，所述启动子包括cmv启动子、amp启动子、reca启动子、sp6启动子、trp启动子、tac启动子、lac启动子、lacuv5启动子、lpp启动子、plλ启动子、prλ启动子、rac5启动子、t7启动子、sv40启动子、mmtv启动子；

24、优选地，所述载体包括质粒载体、粘粒载体、病毒载体；

25、更优选地，所述病毒载体包括腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、噬菌体载体。

26、本发明对表达载体没有特别的限制，其选择取决于所期望的功能。载体的非限制性实例包括质粒、黏粒、病毒、噬菌体和其他常规用于例如遗传工程的载体。本领域技术人员众所周知的方法可以用于构建各种质粒和载体。

27、在一个实施方案中，载体是表达载体。根据本发明的表达载体能够指导本发明的核酸分子在宿主中的复制和表达，并因此保证由此编码的本发明的抗bcma抗体的可变链结构域在选择的宿主中的表达。在进一步的实施方案中，一种或多种载体包含进一步的序列以确保不仅表达本发明所述可变链结构域，而且也表达包含本发明所述可变链结构域的全长igg抗体。

28、进一步，表达载体可以例如是克隆载体、双元载体或整合型载体。表达包括核酸分子的转录，例如转录成可翻译的mrna。

29、在某些实施方案中，载体的非限制性实例包括pqe-12、puc-系列、pbluescript(stratagene)、pet-系列表达载体(novagen)或pcrtopo(invitrogen)、λgt11、pjoe、pbbr1-mcs系列、pjb861、pbsmul、pbc2、pucpks、ptact1、ptre、pcal-n-ek、pesp-1、pop13cat、e-027pcag kosak-cherry(l45a)载体系统、prep(invitrogen)、pcep4(invitrogen)、pmc1neo(stratagene)、pxt1(stratagene)、psg5(stratagene)、ebo-psv2neo、pbpv-1、pdbpvmmtneo、prsvgpt、prsvneo、psv2-dhfr、pizd35、okayama-berg cdna表达载体pcdv1(pharmacia)、prc/cmv、pcdna1、pcdna3(invitrogen)、pcdna3.1、psport1(gibco brl)、pgemhe(promega)、plxin、psir(clontech)、pires-egfp(clontech)、peak-10(edgebiosystems)ptriex-hygro(novagen)和pcineo(promega)。适合于巴斯德毕赤氏酵母(pichia pastoris)的质粒载体的非限制性实例包括例如质粒pao815、ppic9k和ppic3.5k(全部为invitrogen)。适合于在爪蟾属(xenopus)胚胎、斑马鱼胚胎以及各种各样的哺乳动物和禽类细胞中表达蛋白质的另一种载体是多用途表达载体pcs2+。

30、通常，载体可含有一种或多种用于克隆或表达的复制起点(ori)和遗传系统、一种或多种用于在宿主中选择的标记(例如，抗生素抗性)和一种或多种表达盒。另外，可以使用已确立的方法将载体中包含的编码序列与转录调控元件和/或与其他氨基酸编码序列连接。这种调控序列是本领域技术人员众所周知的，并且包括但不限于确保转录起始的调控序列、内部核糖体进入位点(ires)和任选的确保转录终止和转录物稳定的调控元件。确保转录起始的这种调控元件的非限制性实例包括启动子、翻译起始密码子、增强子、绝缘子和/或确保转录终止的调控元件，其包括在本发明的核酸分子的下游。进一步的例子包括kozak序列和侧翼为用于rna剪接的供体和受体位点的间插序列，编码分泌信号的核苷酸序列，或取决于所用的表达系统的信号序列，其能够将表达的蛋白质引导至细胞区室或培养基。载体也可含有编码一种或多种蛋白伴侣的另外的可表达多核苷酸，以促进正确的蛋白质折叠。

31、合适的复制起点的额外的例子包括，例如，全长cole1、截短的colei、sv40病毒和m13复制起点，而合适的启动子的额外的例子包括但不限于巨细胞病毒(cmv)启动子、sv40-启动子、rsv-启动子(劳斯肉瘤病毒)、lacz启动子、四环素启动子/操纵基因(tetp/o)、鸡β-肌动蛋白启动子、cag-启动子(鸡β-肌动蛋白启动子和巨细胞病毒立即早期增强子的组合)、gai10启动子、人延伸因子1α-启动子、aox1启动子、gal1启动子cam-激酶启动子，lac，trp或tac启动子，t7或t5启动子，lacuv5启动子，苜蓿银纹夜蛾(autographa californica)多核型多角体病毒(acmnpv)多角体启动子或哺乳动物和其他动物细胞中的珠蛋白内含子。增强子的一个例子是例如sv40-增强子。确保转录终止的调控元件的非限制性的额外例子包括sv40-聚腺苷酸化位点、tk-聚腺苷酸化位点、不依赖ρ因子的lpp终止子或acmnpv多角体聚腺苷酸化信号。选择标记的进一步的非限制性实例包括dhfr，其赋予了对氨甲蝶呤的抗性，npt，其赋予对氨基糖苷类新霉素、卡那霉素和巴龙霉素(paromycin)的抗性和hygro，其赋予对潮霉素的抗性。已经描述了额外的选择基因，即trpb，其允许细胞利用吲哚代替色氨酸；hisd，其允许细胞利用组氨醇(histinol)代替组氨酸；甘露糖6-磷酸异构酶，其允许细胞利用甘露糖和odc(鸟氨酸脱羧酶)，其赋予对鸟氨酸脱羧酶抑制剂2-(二氟甲基)-dl-鸟氨酸dfmo的抗性或赋予对杀稻瘟素s抗性的来自土曲霉(aspergillus terreus)的脱氨酶。

32、可以设计本发明的核酸分子和/或载体以通过例如基于化学的方法(聚乙烯亚胺、磷酸钙、脂质体，deae-葡聚糖、核转染、非化学方法(电穿孔、声孔效应、光转染、基因电转移、流体递或细胞与本发明的核酸分子接触时自然发生的转化)、基于粒子的方法(基因枪、磁转染、穿刺转染)、基于噬菌体载体的方法和病毒方法引入细胞。例如，衍生自诸如反转录病毒、牛痘病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、semliki病毒或牛乳头瘤病毒的表达载体可用于将核酸分子递送至靶向的细胞群体中。另外，杆状病毒系统也可以用作本发明核酸分子的真核表达系统中的载体。

33、为了促进本发明的核酸分子的纯化，可将标签(tag)序列插入表达载体中。标签的实例包括(但不限于)六个组氨酸标签、myc标签或flag标签。可在本发明中使用本领域的技术人员已知的促进纯化的任何标签。

34、本发明的第四方面提供了一种含有本发明第三方面所述表达载体的宿主细胞。

35、进一步，所述宿主细胞包括原核细胞、真核细胞；

36、优选地，所述原核细胞包括细菌细胞、大肠杆菌、链霉菌；

37、优选地，所述真核细胞包括低等真核细胞、高等真核细胞；

38、更优选地，所述低等真核细胞包括酵母细胞；

39、更优选地，所述高等真核细胞包括哺乳动物细胞、植物细胞、昆虫细胞；

40、最优选地，所述高等真核细胞包括cho细胞、ns0细胞、cos7细胞、293细胞、果蝇s2或sf9的昆虫细胞。

41、在某些实施方案中，任何适当的宿主细胞/载体系统可用于编码本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段的dna序列的表达。可使用细菌(例如大肠杆菌)及其它微生物系统，或还可使用真核生物(例如哺乳动物)宿主细胞表达系统。上述细胞包含(但并不限于)哺乳动物细胞、植物细胞、昆虫细胞、真菌细胞或细菌来源的细胞。作为哺乳动物细胞，可优选使用选自(但并不限于)由cho细胞、f2n细胞、cso细胞、bhk细胞、bowes黑色素瘤细胞、hela细胞、911细胞、at1080细胞、a549细胞、hek293细胞和hek293t细胞组成的组中的一种作为宿主细胞。在本领域中可使用本领域的技术人员已知的可用作哺乳动物宿主细胞的任何细胞。

42、本发明的重组细胞接着可以用于表达以及培养目的，用于大量药物生产的抗体表达。还可以用作药物组合物的活性成分。可以使用任何适当的培养技术，包括但是不局限于静置培养、转瓶培养、腹水流体、中空纤维型生物反应盒、模块化小型发酵罐、搅拌槽、微载体培养、陶瓷芯灌注等等。

43、本发明的第五方面提供了一种抗体-药物偶联物。

44、进一步，所述抗体-药物偶联物包含本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、与所述抗体或其抗原结合片段偶联的治疗剂和/或细胞毒素；

45、优选地，所述治疗剂包括抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、染色质功能抑制剂、抗血管生成剂、烷化剂、抗代谢物、抗雌激素、抗雄激素、免疫调节剂；

46、优选地，所述细胞毒素包括mmae、dm1、pe24、mmaf、pbd、dm2、amanitin、dm4、pnu-159682、ir700、pe-38、maytansine、tubulysin、sg3199、dgn-549pe4e、pe40、pe38、pe25、pe38qqr、pe35、pe38kdel、pe38dkel、pe38rdel、pe38knel、pseudomonas exotoxin a。

47、在某些实施方案中，所述治疗剂包括目前本领域技术人员公知的能够用于治疗和/或预防bcma相关疾病的试剂，并不局限于本发明中列举出的试剂。

48、本发明的第六方面提供了一种缀合物。

49、进一步，所述缀合物包含本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、与所述抗体或其抗原结合片段缀合的诊断剂；

50、优选地，所述诊断剂包括酶、放射性核素、化学发光剂、顺磁性离子、光敏诊断剂、生物发光剂。

51、在某些实施方案中，所述放射性核素的实例包括(但并不限于)18f、52fe、62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、86y、90y、89zr、94mtc、94tc、99mtc、120i、123i、124i、125i、131i、154-158gd、32f、11c、13n、15o、186re、188re、51mn、52mmn、55co、72as。

52、在某些实施方案中，所述化学发光剂的实例包括(但并不限于)鲁米诺、异鲁米诺、芳族吖啶酯、咪唑、吖啶盐、草酸酯；所述生物发光剂包括荧光素、荧光素酶、水母发光蛋白。

53、在某些实施方案中，所述顺磁性离子的实例包括(但并不限于)铬(iii)、锰(ii)、铁(iii)、铁(ii)、钴(ii)、镍(ii)、铜(ii)、钕(iii)、钐(iii)、镱(iii)、钆(iii)、钒(ii)、铽(iii)、镝(iii)、钬(iii)、铒(iii)。

54、在某些实施方案中，所述酶的实例包括(但并不限于)辣根过氧化物酶、碱性磷酸酯酶、葡萄糖氧化酶、β-d-半乳糖苷酶、脲酶、过氧化氢酶、或葡萄糖淀粉酶。

55、在某些实施方案中，所述光敏诊断剂的实例包括(但并不限于)二羟基硅酞菁、亚甲基蓝、原卟啉、血卟啉、光卟啉。

56、本发明的第七方面提供了一种双特异性抗体或试剂盒。

57、进一步，所述双特异性抗体是通过将本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段与另一抗原的抗体结合形成的；

58、优选地，所述试剂盒包含本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第二方面所述的核酸分子、本发明第三方面所述的表达载体、本发明第四方面所述的宿主细胞和/或本发明第六方面所述的缀合物。

59、本发明的第八方面提供了一种药物组合物。

60、进一步，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第五方面所述的抗体-药物偶联物和/或本发明第七方面所述的双特异性抗体。

61、本发明的第九方面提供了如下任一种方法：

62、(1)一种生产本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括如下步骤：培养本发明第四方面所述的宿主细胞，从所述培养的体系中纯化抗体或其抗原结合片段，即为本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段；

63、(2)一种体外非诊断和非治疗目的地检测待测样品中bcma的方法，所述方法包括如下步骤：将本发明第一方面所述抗体或其抗原结合片段与待测样品接触，确定所述待测样本中bcma的存在或水平。

64、此外，本发明还提供了一种诊断受试者是否患有bcma相关疾病的方法，所述方法包括如下步骤：

65、(1)提供受试者来源的待检测样品；

66、(2)将样品与本发明所述的单克隆抗体或抗原结合部分接触；

67、(3)检测包含所述单克隆抗体或抗原结合部分与抗原的复合物的形成，以判断bcma的存在或其表达水平。

68、此外，本发明还提供了一种治疗和/或预防bcma相关疾病的方法，所述方法包括如下步骤：向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第五方面所述的抗体-药物偶联物、本发明第七方面所述的双特异性抗体和/或本发明第八方面所述的药物组合物。

69、本发明的第十方面提供了如下任一方面的应用：

70、(1)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第二方面所述的核酸分子、本发明第三方面所述的表达载体、本发明第四方面所述的宿主细胞、本发明第六方面所述的缀合物、本发明第七方面中所述的双特异性抗体在制备检测bcma的试剂中的应用；

71、(2)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第二方面所述的核酸分子、本发明第三方面所述的表达载体、本发明第四方面所述的宿主细胞、本发明第六方面所述的缀合物、本发明第七方面中所述的双特异性抗体、本发明第七方面中所述的试剂盒在制备诊断bcma相关疾病的试剂中的应用；

72、(3)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第二方面所述的核酸分子、本发明第三方面所述的表达载体、本发明第四方面所述的宿主细胞、本发明第五方面所述的抗体-药物偶联物、本发明第六方面所述的缀合物、本发明第七方面所述的双特异性抗体或试剂盒、本发明第八方面所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防bcma相关疾病的药物中的应用；

73、优选地，所述bcma相关疾病包括多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤。

74、在本发明中，所述bcma相关疾病是存在表达bcma的细胞的疾病或病症。非限制性地，例如由表达bcma的b细胞、浆细胞、单核细胞等参与的免疫性疾病，疾病的特征之一为存在表达bcma的肿瘤细胞的肿瘤疾病，例如表达bcma的白血病、b细胞淋巴瘤、浆细胞恶性瘤、t/nk细胞淋巴瘤和骨髓瘤。本发明在一些实施方案中，所述白血病选自：急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性和慢性骨髓型白血病。在一些实施方案中，所述骨髓瘤选自：多发性骨髓瘤、前髓细胞肿瘤和轻链淀粉样变性。在一些实施方案中，所述淋巴瘤为非何杰金淋巴瘤或何杰金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤可选自b细胞淋巴瘤/白血病，包括但不限于：前体b细胞成淋巴细胞白血病/淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤或b细胞霍奇金淋巴瘤、成熟b细胞肿瘤。

75、相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果如下：

76、本发明提供了一种靶向人bcma蛋白的特异性单克隆抗体及其应用，所述靶向人bcma蛋白的特异性单克隆抗体具有三个重链互补决定区(hcdr1-3)和三个轻链互补决定区(lcdr1-3)，具有良好的特异性，可用于弥补市场上靶向bcma蛋白的单克隆抗体的诊断和治疗相关的应用，此外，所述靶向人bcma蛋白的特异性单克隆抗体可用于构建car-t、双特异性抗体或抗体药物偶联物，进而用于后续肿瘤疾病的治疗中。