一种注射用氨苄西林钠的制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种注射用氨苄西林钠的制备方法。


背景技术：

2.氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素广谱青霉素，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。由于其具有毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，理化性质较好，有效期长等优点，因此在临床方面得到了广泛的应用。
3.目前，工业化生产氨苄西林钠盐的方法主要有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法。聚合物二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一，而现有氨苄西林钠在生产的控制及存放过程中的异常均有可能引起高分子聚合物等有关物质的超标，造成药品不合格或在合格边缘，用到病人身上将会引起严重的后果。同时在制备注射用氨苄西林钠的冻干试剂时，氨苄西林钠溶于水后水溶液极不稳定容易形成聚合物二聚物，因此需要快速进行低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长便会造成制品杂质急剧增长，但是氨苄西林钠水溶液共晶点温度在-30～-32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃～-40℃，降温冻结时间较长。
4.有鉴于此，特提出本技术。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是现有氨苄西林钠在生产过程存在聚合物等有关物质的超标、且水溶液冻结时间长，导致氨苄西林钠水溶液中杂质增多，目的在于提供一种注射用氨苄西林钠的制备方法，通过对氨苄西林钠进行重结晶精制，能够大大的降低产品二聚物含量，提高产品的纯度，同时在冻干过程额外加入混合试剂，不仅提高了冻结温度，缩短了溶液达到共晶点的冻结时间，同时还能够对氨苄西林钠进行良好包覆，减少杂质产生，降低吸湿性，保证产品质量。
6.本发明通过下述技术方案实现：
7.一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
8.1)将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5-乙基-2-甲基吡啶、甘露醇，在0～5℃下搅拌，过滤，得溶液a；
9.2)向溶液a中加入吸附剂搅拌，过滤后向滤液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体，降温析晶，洗涤干燥后得到精制氨苄西林钠；
10.3)取精制氨苄西林钠溶于纯化水中，微孔滤膜过滤灭菌后，加入叔丁醇、l-半胱氨酸和木聚糖，真空冷冻干燥，得到注射用氨苄西林钠。
11.进一步的，所述氨苄西林钠粗品与二氯甲烷的质量体积比为1:5～6.5。
12.进一步的，壳聚糖的质量为氨苄西林钠粗品质量的3～4％，5-乙基-2-甲基吡啶的质量为氨苄西林钠粗品质量的2～3％，叔丁醇质量为氨苄西林钠粗品质量的1～2％。
13.进一步的，吸附剂采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料，吸附剂的加入量为氨苄西林钠质量的0.8～1.2％。
14.进一步的，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的加入总量为氨苄西林钠的1.0～1.2％，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的质量比为1:0.4～0.6。
15.进一步的，叔丁醇质量为精制氨苄西林钠质量的8～10％，l-半胱氨酸质量为精制氨苄西林钠质量的2～3％，木聚糖质量为精制氨苄西林钠质量的5～6％。
16.进一步的，叔丁醇质量为精制氨苄西林钠质量的10％，l-半胱氨酸质量为精制氨苄西林钠质量的2％，木聚糖质量为精制氨苄西林钠质量的6％。
17.进一步的，所述真空冷冻干燥包括冻结和升华，所述冻结过程具体如下：1)降温至-30～-25℃冻结40～50min；2)降温至-45℃冻结15min；3)然后升温至-25℃进行退火处理20min；4)最后再降温至～-50℃冻结25～30min。
18.进一步的，所述升华干燥过程具体如下：1)冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；2)然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；3)二次干燥后的氨苄西林钠磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥。
19.本发明将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5-乙基-2-甲基吡啶、甘露醇，其中，5-乙基-2-甲基吡啶的加入能够促使氨苄西林钠充分溶解至溶剂中从而有助于杂质与氨苄西林钠的分离，加入壳聚糖则是能够与杂质产生弱吸附，更有利于杂质的去除；同时壳聚糖和甘露醇协同加入能够起到调节氨苄西林钠水溶液吸湿性的作用，进一步降低在氨苄西林钠生产结晶过程中杂质的产生。
20.本发明采用异相成核盐析结晶法，通过加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体作为晶种，起到引晶盐析的作用，能够定向生成理想晶型，增强产品的稳定性，避免二次成核和过多细粉产生；同时乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的特殊配比，能够起到进一步提高降温析晶的效果，更好的减少产品总杂含量、降低吸湿性。
21.本发明采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料作为吸附剂，能将氨苄西林钠溶液中的多种杂质及聚合物有效去除，二氧化硅纳米管纳米的特殊结构能够保护吸附的杂质不会在溶液中解吸附，从而能够降低氨苄西林钠产品中的杂质含量。
22.本发明精制后的氨苄西林钠加入叔丁醇、l-半胱氨酸和木聚糖后冷冻干燥，从而制备注射用氨苄西林钠。
23.其中，叔丁醇的加入共晶点在-2～-3℃左右，能够提高氨苄西林钠溶液的共晶点温度，在先氨苄西林钠溶液中加入叔丁醇溶液后共晶点温度由原来的-30～-32℃，提高到-23～-20℃，溶液冻结的温度大幅度得到了提高，一方便缩短了溶液冻结的时间，能够在短短几分钟达到共晶点温度，实现溶液快速冻结，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，另一方面，冻结时间减短也能够降低生产的能耗和成本；同时叔丁醇溶液自身在冻结过程中形成的结晶具有较大的表面积，使得冰晶升华后，能够在内部留下大量管状通道，能够使冰晶内的水蒸气流动阻力大大减小，提高产品内水分的升华速率，进一步减少杂质生成，降低产品的吸湿性。
24.而l-半胱氨酸和木聚糖的加入能够在冻干过程中对氨苄西林钠进行更好的保护，
减少杂质生成，同时l-半胱氨酸和木聚糖能够对氨苄西林钠进行有效包覆，显著降低吸湿性。
25.本发明采用的冻结处理方法，先在-35～-30℃保持40～50min，该温度稍低于初始冻结温度，在该温度下保持，能够使产品内部温度自动平衡，消除其内的温度梯度，然后再降温至～45℃，这样产品在冻结过程中内部温度梯度会相对较小，冰晶生长速度相对较快，从而形成细小晶体，有利于升华；在产品完全冻结之后升温至-25℃退火，能够改变冰晶的形态，消除冰晶大小分布不均匀的情况，提高干燥速度，最后再降温至～-50℃冻结25～30min。采用本发明的冻结处理方法整个冻结过程总共只需要2个小时左右既能够使溶液完全冻结，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，同时降低生产的能耗和成本。
26.本发明的升华干燥过程首先一次干燥去除冰晶形式的水，二次干燥则是进一步去除吸附于固体晶格间隙中的结合水，当二次干燥后，将产品磨粉后再进行一次干燥，能够进一步克服制备的产品质量不稳定的缺点，得到吸湿性小、质量稳定性好的注射用氨苄西林钠。
27.本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
28.1、本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，5-乙基-2-甲基吡啶的加入能够促使氨苄西林钠充分溶解至溶剂中从而有助于杂质与氨苄西林钠的分离，加入壳聚糖则是能够与杂质产生弱吸附，更有利于杂质的去除；同时壳聚糖和甘露醇协同加入能够起到调节氨苄西林钠水溶液吸湿性的作用，进一步降低在氨苄西林钠生产结晶过程中杂质的产生；
29.2、本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，采用异相成核盐析结晶法，通过加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体作为晶种，起到引晶盐析的作用，能够定向生成理想晶型，增强产品的稳定性，避免二次成核和过多细粉产生；同时乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的特殊配比，能够起到进一步提高降温析晶的效果，更好的减少产品总杂含量、降低吸湿性；
30.3、本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料作为吸附剂，能将氨苄西林钠溶液中的多种杂质及聚合物有效去除，二氧化硅纳米管纳米的特殊结构能够保护吸附的杂质不会在溶液中解吸附，从而能够降低氨苄西林钠产品中的杂质含量；
31.4、本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，叔丁醇的加入能够提高氨苄西林钠溶液的共晶点温度，缩短了溶液冻结的时间，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，同时降低生产的能耗和成本；
32.5、本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，l-半胱氨酸和木聚糖的加入能够在冻干过程中对氨苄西林钠进行更好的保护，减少杂质生成，同时l-半胱氨酸和木聚糖能够对氨苄西林钠进行有效包覆，显著降低吸湿性。
具体实施方式
33.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
5-乙基-2-甲基吡啶、9g甘露醇，在0～5℃下搅拌，过滤，得溶液a；
48.2)向溶液a中加入6g二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料吸附剂搅拌，过滤后向滤液中加入4.4g乙二胺四乙酸二钠和2.2g氯化钠固体，降温析晶，洗涤干燥后得到精制氨苄西林钠；
49.3)取100g精制氨苄西林钠溶于纯化水中，微孔滤膜过滤灭菌后，加入9g叔丁醇、2.5gl-半胱氨酸和5g木聚糖；
50.4)溶液冻结：先降温至-30～-25℃冻结40～50min；然后降温至-45℃冻结15min；然后再升温至-25℃进行退火处理20min；最后再降温至～-50℃冻结25～30min；
51.5)升华干燥：冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；二次干燥后的氨苄西林钠磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥，得到注射用氨苄西林钠。对制得的注射用氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表2。
52.表2
[0053][0054]
实施例3
[0055]
本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0056]
1)将氨苄西林钠600g粗品加入到3900ml二氯甲烷中，再依次加入24g壳聚糖、18g 5-乙基-2-甲基吡啶、12g甘露醇，在0～5℃下搅拌，过滤，得溶液a；
[0057]
2)向溶液a中加入7.2g二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料吸附剂搅拌，过滤后向滤液中加入4.8g乙二胺四乙酸二钠和2.4g氯化钠固体，降温析晶，洗涤干燥后得到精制氨苄西林钠；
[0058]
3)取100g精制氨苄西林钠溶于纯化水中，微孔滤膜过滤灭菌后，加入10g叔丁醇、3g l-半胱氨酸和6g木聚糖；
[0059]
4)溶液冻结：先降温至-30～-25℃冻结40～50min；然后降温至-45℃冻结15min；然后再升温至-25℃进行退火处理20min；最后再降温至～-50℃冻结25～30min；
[0060]
5)升华干燥：冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完
成二次干燥；二次干燥后的氨苄西林钠磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥，得到注射用氨苄西林钠。对制得的注射用氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表1。
[0061]
表3
[0062][0063]
对比例1
[0064]
本对比例与实施例1的区别在于：步骤1)中没有加入壳聚糖、5-乙基-2-甲基吡啶、甘露醇。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表4。
[0065]
表4
[0066][0067]
对比例2
[0068]
本对比例与实施例1的区别在于：步骤2)中没有加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表5。
[0069]
表5
[0070][0071]
对比例3
[0072]
本对比例与实施例1的区别在于：步骤3)中没有加入叔丁醇、l-半胱氨酸和木聚糖。
[0073]
对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表6。
[0074]
表6
[0075][0076]
对比例4
[0077]
本对比例与实施例1的区别在于：步骤1)中没有加入壳聚糖、5-乙基-2-甲基吡啶、甘露醇；步骤2)中没有加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体；步骤3)中没有加入叔丁醇、l-半胱氨酸和木聚糖。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表7。
[0078]
表7
[0079][0080]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。