一种EGFR抑制剂的衍生物及其应用的制作方法

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种式(i)化合物egfr抑制剂的衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、肺癌是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，egfr(epidermal growth factorreceptor，表皮生长因子受体)是nsclc(non-small cell lung cancer，非小细胞肺癌)中最常见的驱动基因，30％～50％的亚裔nsclc患者存在egfr基因突变。

2、cn105601573a公开了式(i)化合物，其为一种第三代egfr tki(tyrosine kinaseinhibitors，酪氨酸激酶抑制剂)；cn110372607a中公开了一种式(i)化合物药学上可接受的盐；cn110446701a中公开了一种式(i)化合物的制剂。

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4、式(i)化合物的制剂，开展了治疗经既往egfr-tki治疗后进展的t790m+或原发性t790m+局部晚期或转移性nsclc的相关临床研究，其中一项关键临床研究共计入组301例受试者，患者临床获益明显。经第三方独立影像评估(irc)的客观缓解率(orr)为68.8％；irc评估的中位无进展生存期(pfs)为11.0个月；脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者irc评估的orr为64.6％。临床研究相关总结公开于期刊journal of thoraciconcology(efficacy and safety of limertinib(ask120067)in patients with locallyadvanced or metastatic egfr thr790met-mutated nsclc:a multicenter,single-arm,phase 2b study)。

技术实现思路

1、本发明公开了式(i)化合物egfr抑制剂的衍生物，例如式(ii)化合物、氧化杂质、双键自加成相关的杂质、代谢产物等。

2、本发明的第一方面，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐；

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4、其中，r1选自h、或c1-4烷基。优选的，所述r1选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。优选的，所述r1为h。优选的，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。

5、本发明的一个实施方案，所述式(ii)化合物为式(iia)化合物；即r1＝甲基。式(i)化合物合成过程中，产物式(i)化合物与r1-oh(甲醇)发生加成反应，可能生成式(iia)化合物。

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7、本发明的一个实施方案，所述式(ii)化合物为式(iib)化合物；即r1＝h。式(i)化合物合成过程中的中间态在碱性下水解，或者式(i)化合物在水中降解(尤其在碱性溶液中)，都有可能生成式(iib)化合物。

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9、本发明的第二方面，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(ii)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

10、本发明的一个实施方案，提供了式(iia)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(iia)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

11、本发明的一个实施方案，提供了式(iib)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(iib)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

12、本发明的第三方面，提供一种含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

13、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；

14、优选地含有质量百分数不低于98％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；

15、更优选地含有质量百分数不低于99％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐。

16、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；

17、优选地含有质量百分数不低于98％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；

18、更优选地含有质量百分数不低于99％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；

19、其中，式(ii)化合物中r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。

20、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(iia)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。

21、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1；其中，式(ii)化合物中r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。

22、本发明的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(iib)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。

23、本发明中，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。

24、本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

25、本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。

26、本发明公开的式(i)化合物的衍生物，例如式(ii)化合物、氧化杂质、双键自加成相关的杂质、代谢产物等，可以应用于式(i)化合物的质量控制、体内外药理药效研究；从而保障式(i)化合物及其药物制剂在医疗应用中的安全性、有效性与质量可控。